close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Новые лекарственные формы и системы доставки лекарственных средств особенности пероральных лекарственных форм. Часть 1

код для вставкиСкачать
Новые лекарственные формы
Новые лекарственные формы и системы доставки
лекарственных средств: особенности
пероральных лекарственных форм. Часть 1
✑ М.В. Леонова
Кафедра клинической фармакологии Российского государственного
медицинского университета им. Н.И. Пирогова
Рассматриваются особенности новых пероральных лекарственных форм и задачи, выдвига
емые при создании новых систем и средств доставки. Подробно обсуждаются различные си
стемы, используемые при создании современных пероральных препаратов с модифициро
ванным высвобождением, а также механизмы высвобождения лекарств, степени управления
процессами высвобождения. Оцениваются клинические преимущества использования раз
личных лекарственных средств. Отдельно рассматриваются быстрорастворимые/быстрорас
падающиеся препараты, пероральные мукоадгезивные системы доставки, перспективы со
здания лекарственных систем с использованием нанотехнологий.
Ключевые слова: пероральные лекарственные системы, системы с контролируемым высво
бождением, системы с замедленным высвобождением, системы пеллет, желудочнокишеч
ные терапевтические системы.
Помимо традиционных лекарственных
форм (ЛФ), характеризующихся немедлен
ным и неконтролируемым высвобождени
ем лекарственного вещества (ЛВ), сущест
вуют ЛФ с модифицированным высвобож
дением, характеризующиеся изменением
механизма и характера высвобождения ЛВ.
Создание новых систем и средств до
ставки лекарственных средств (ЛС) направ
лено на повышение терапевтической эф
фективности, переносимости и безопасно
сти лекарственной терапии. Это направле
ние существует параллельно с поиском и
синтезом новых субстанций для ЛС, отве
чающих тем же запросам клинической
практики. Контролируя процесс доставки
и высвобождения ЛС, можно управлять те
рапевтическим эффектом, избежать пере
Контактная информация: Леонова Марина Ва
сильевна, belouspharma@mtunet.ru
дозировки или недостаточной эффектив
ности, увеличить продолжительность эф
фекта и одновременно уменьшить крат
ность введения, а также повысить ком
плайнс больных к фармакотерапии.
Основной целью поиска новых техноло
гий доставки ЛС является обеспечение
контроля процесса поступления ЛВ в орга
низм с возможностью влияния и/или уп
равления этим процессом для поддержания
эффективной концентрации ЛВ в плазме
крови или тканях в течение длительного
времени. Непосредственными задачами
при создании новых систем и средств до
ставки ЛС являются:
• повышение биодоступности ЛС;
• обеспечение пролонгированного тера
певтического эффекта ЛС;
• обеспечение целенаправленной доставки
ЛС к фармакологической мишени.
Лечебное дело 2.2009 21
Клиническая фармакология
Для реализации этих задач создаются ЛФ
с модификацией скорости и места высво
бождения ЛВ, разрабатываются новые сис
темы и средства целенаправленной достав
ки ЛС. ЛФ с модифицированным высво
бождением имеют самое широкое примене
ние в кардиологии (антагонисты кальция,
нитровазодилататоры, антиаритмические
препараты, тромболитики), онкологии
(противоопухолевые средства), пульмоно
логии (противоастматические средства),
эндокринологии (инсулины), гинекологии
(контрацептивы), офтальмологии и др.
Они представляют собой пероральные,
парентеральные, имплантационнные, ин
галяционные, трансдермальные ЛФ, а так
же ЛФ для локального применения (на
пример, глазные).
Основными методами модификации вы
свобождения и доставки ЛВ являются:
• физические (использование вспомога
тельных веществ, изменяющих раство
римость, всасывание, распределение или
элиминацию; использование физичес
ких процессов и сил – диффузии, осмо
са, электромагнитного поля и т.п.);
• химические (образование солей, ком
плексов с веществомносителем, добав
ление или замена функциональных хи
мических групп в молекуле ЛВ, создание
предлекарств);
• технологические (создание резервуаров,
микросфер, пеллет, липосом, пленок,
пластырей; микрогранулирование и ми
крокапсулирование; создание лекарст
венных терапевтических систем).
Кроме того, для создания современных
систем доставки ЛС разрабатываются спе
циальные технические средства и устройст
ва (дозирующие насосы и устройства, авто
матические портативные системы введе
ния, микроиглы и т.п.). Так, в 1990е годы
были разработаны ингаляционные средст
ва доставки (небулайзеры), в начале
ХХI в. – автоматические системы для не
прерывного введения инсулина.
22 Лечебное дело 2.2009
Классификация ЛФ
с модифицированным
высвобождением
Существует несколько подходов к клас
сификации ЛФ с модифицированным высво
бождением: по технологии создания, по ме
ханизму высвобождения, по используемым
носителям, по фармакокинетическим и те
рапевтическим характеристикам.
По технологии создания различают три
типа ЛФ с модифицированным высво
бождением:
• монолитные (матриксные) системы;
• резервуарные (мембранные) системы;
• насосные (осмотические) системы.
Основу монолитной системы составляет
матрикс, который может иметь различные
физикохимические свойства. Гидрофиль
ный матрикс (например, гидрогель) спосо
бен впитывать большое количество воды и
используется для высвобождения гидро
фильных ЛС. Гидрофобные матриксы не
растворимы в воде, но способны к набуха
нию в присутствии жидкости или биоде
градации путем гидролиза или химических
превращений, при этом в них появляются
микропоры, эрозии и микроканалы, через
которые высвобождается ЛВ.
ЛВ может быть соединено с матриксом
физическим или химическим способом,
что также определяет механизм и кинетику
высвобождения. ЛВ может высвобождать
ся из матрикса путем диффузии или вымы
ванием из деградируемого матрикса. Диф
фузия ЛВ через растворимый матрикс не
может обеспечить кинетику “нулевого по
рядка”, т.е. постоянную скорость высво
бождения и стабильную концентрацию в
крови. Если же высвобождение контроли
руется не только диффузией ЛВ, но и био
деградацией матрикса, то кинетика “нуле
вого порядка” может быть достигнута. Для
достижения этой цели прибегают также к
использованию смешанных систем, соче
тающих свойства систем матриксного и ре
зервуарного типа.
Новые лекарственные формы
Резервуарная система состоит из оболоч
ки (мембраны), которая образует резерву
ар, и ядра, в котором находится ЛВ. Высво
бождение ЛВ контролируется свойствами
оболочки и осуществляется главным обра
зом диффузией через поры мембраны, об
разующиеся после изменения ее проницае
мости вследствие растворения, набухания
или биодеградации. Если толщина мембра
ны не изменяется в процессе действия, то
процесс высвобождения ЛВ описывается
кинетикой “нулевого порядка”.
Осмотические системы доставки и высво
бождения ЛС предназначены для контро
лируемого высвобождения на протяжении
длительного времени. В резервуар с осмо
тическим веществом через полупроницае
мую оболочку (мембрану) начинает с опре
деленной скоростью из окружающего про
странства поступать вода, приводя к рас
ширению этого вещества и увеличению
давления на резервуар с ЛВ. В результате
выдавливается суспензия ЛВ с постоянной
скоростью, которая контролируется диаме
тром отверстия и не изменяется вплоть до
полного выхода ЛВ. Действие системы
программируется с помощью моделирова
ния площади поверхности резервуара с ос
мотическим веществом. Оно зависит также
от свойств осмотического вещества, тол
щины наружной мембраны, ее проницае
мости для жидкости, осмотического давле
ния в системе, концентрации ЛВ. Изменяя
эти факторы, можно достичь кинетики вы
свобождения “нулевого порядка” практи
чески для любого ЛС. Генерическая осмо
тическая система в зависимости от назна
чения и способа введения может иметь раз
личные размеры: от величины обычной
таблетки до нескольких сантиметров в дли
ну (для имплантации), а также различную
продолжительность действия (от несколь
ких часов до нескольких месяцев).
По механизму высвобождения ЛВ разли
чают системы, контролируемые диффузи
ей, осмотическими, электромагнитными
силами и др. ЛВ может высвобождаться с
помощью диффузии в растворимых систе
мах, а также через полупроницаемую обо
лочку (для резервуарных типов) или нерас
творимый матрикс (для монолитных ти
пов) после их набухания или биодеграда
ции. Осмотическая система обеспечивает
высвобождение ЛВ вследствие образующе
гося осмотического давления в резервуаре,
окруженном полупроницаемой мембраной.
Высвобождение ЛВ возможно под действи
ем электромагнитных сил, создаваемых при
помещении в матрикс соответствующих
материалов.
По степени управления высвобождением
выделяют ЛФ с контролируемым, с про
лонгированным, или замедленным, а также
с пульсирующим высвобождением. ЛФ
различаются также кинетикой высвобож
дения (непрерывное, периодическое, от
сроченное, кинетика “нулевого порядка”)
и модификацией терапевтического эффек
та (времени его наступления, продолжи
тельности и выраженности).
ЛФ с контролируемым высвобождением
характеризуются прогнозируемой скоро
стью высвобождения ЛВ, которая не зави
сит от биологических условий. Они должны
отвечать следующим условиям: процесс вы
свобождения ЛВ должен описываться изве
стным видом математической зависимости;
высвобождение ЛВ должно происходить по
заданной скоростной программе; процесс
высвобождения не должен зависеть от вли
яния различных физиологических или па
тологических факторов (прием пищи, дей
ствие ферментов и т.п.), а должен опреде
ляться только параметрами самой системы.
Таким образом, процесс высвобождения
ЛВ характеризуется предсказуемостью и
точностью по скорости, продолжительнос
ти и месту высвобождения, что позволяет
прогнозировать развитие терапевтического
эффекта. К таким ЛФ относятся перораль
ные желудочнокишечные терапевтические
системы, системы кинетики “нулевого по
рядка” (zeroorder kinetic, ZOK), трансдер
мальные терапевтические системы (плас
Лечебное дело 2.2009 23
Клиническая фармакология
тыри, диски), имплантационные терапев
тические системы (микрочипы), системы
непрерывного подкожного введения инсу
лина (помпы). Если какоелибо из назван
ных условий не выполняется, то ЛФ отно
сится к пролонгированным (ретардным).
ЛФ с пролонгированным, или замедлен
ным, высвобождением также должны отве
чать определенным требованиям: обеспе
чивать оптимальную концентрацию ЛВ без
сильных колебаний в течение длительного
времени; используемые вспомогательные
вещества должны быть безвредными для
организма и полностью выводиться; ис
пользуемые технологии должны быть про
стыми и доступными. К таким ЛФ относит
ся большинство ретардных пероральных
ЛФ и ЛФ для парентерального и импланта
ционного введения (депо, липосомы).
ЛФ с пульсирующим, или прерывистым,
высвобождением отличаются способнос
тью к высвобождению ЛВ в детерминиро
ванное время или через определенный пе
риод времени в необходимом месте и в не
обходимом количестве. Эти ЛФ обеспечи
вают хронотерапевтические подходы в
соответствии с циркадными ритмами
функционирования физиологических и
гуморальных систем организма или с пато
генезом и клиническими особенностями
некоторых заболеваний. В таких системах
ЛВ высвобождается отсроченно через ла
тентный период или прерывисто порция
ми в необходимые периоды времени.
Пульсирующее высвобождение ЛВ обес
печивается с помощью матриксов (гидро
гелей), оболочек (сложных, многослойных
и др.), осмотических систем, микрочастиц
(пеллет), хрономодулирующих импланти
руемых насосов на основе электромехани
ческих, магнитных и других устройств
(микрочипов). По методологии пульсиру
ющего высвобождения различают времяза
висимые, стимулзависимые и внешнере
гулируемые системы. У времязависимых
систем пульсирующее высвобождение ЛВ
регулируется латентными периодами (от 1
24 Лечебное дело 2.2009
до 10 ч), у стимулзависимых систем оно
происходит под действием различных фи
зических или химических факторов (темпе
ратура, рН, гидроксильные радикалы, глю
коза и др.), а у внешнерегулируемых сис
тем – под действием магнитных, ультра
звуковых или электрических стимулов.
Системы с пульсирующим высвобождени
ем ЛВ используются для создания перо
ральных, имплантируемых и других ЛФ.
Пероральные ЛФ
с модифицированным
высвобождением
Пероральный способ введения является
одним из наиболее распространенных в
клинической практике, поэтому создание
пероральных ЛФ с модифицированным вы
свобождением имеет важное клиническое
значение, и эти формы характеризуются са
мым большим многообразием. Перораль
ные ЛФ с модифицированным высвобожде
нием включают не только ЛФ, обеспечива
ющие замедленное, или пролонгированное,
высвобождение, но и более сложные по ки
нетике высвобождения системы доставки.
При создании ЛФ с модифицированным
высвобождением учитывают многие свой
ства ЛС: место, скорость и механизм вса
сывания в желудочнокишечном тракте
(ЖКТ), растворимость в желудочноки
шечной среде, особенности фармакокине
тики (наличие пресистемного метаболиз
ма, связь скорости всасывания с концент
рацией в плазме крови), особенности фар
макодинамики (зависимость эффекта от
концентрации, вероятность развития толе
рантности при постоянном поступлении в
организм).
Всасывание ЛС, назначаемых внутрь,
ограничено рядом барьеров ЖКТ – мор
фологических (слой слизи, микроворсины
и т.д.) и функциональных (рН, ферменты,
специфический транспорт, время транзи
та). Для плохо или медленно растворимых
ЛС требуется более продолжительное время
Новые лекарственные формы
для растворения в желудке, чем время фи
зиологического транзита через желудок.
Для всасывания высоколипофильных ЛС,
которые плохо растворимы в водной среде
ЖКТ, необходимы специальные ЛФ, обес
печивающие их дисперсию в водной среде.
С целью повышения всасывания плохо рас
творимых ЛС используются системы носи
телей (различные микрочастицы, микро
эмульсии, везикулы, мицелий и др.).
ЛФ с модифицированным высвобожде
нием позволяют решать все основные зада
чи по оптимизации фармакотерапии: изме
нять скорость, продолжительность и место
высвобождения ЛВ, а также интенсивность
терапевтического эффекта. Кроме того,
пероральные системы доставки ЛС имеют
дополнительные свойства: они защищают
ЛС от деградации в ЖКТ под влиянием со
ляной кислоты и пищеварительных фер
ментов, увеличивают время транзита по
верхним отделам ЖКТ, улучшают проник
новение через эпителиальные барьеры.
Модулирование интенсивности действия
бывает необходимо для повышения эффек
тивности ЛС, имеющих низкую биодоступ
ность изза неполного или медленного вса
сывания в ЖКТ, а также для устранения пи
ков концентраций ЛС и связанных с ними
нежелательных эффектов (НЭ). Последнее
важно для препаратов с узким терапевтиче
ским коридором, имеющих концентраци
оннозависимые токсические НЭ (цитоста
тики, антиконвульсанты, хинидин, теофил
лин и др.), и для препаратов с концентраци
оннозависимыми НЭ, уменьшающими
переносимость терапии (нитраты, антаго
нисты кальция, αадреноблокаторы).
Быстрорастворимые/быстрораспадающиеся
пероральные ЛФ
Технологии быстрорастворимых/быстро
распадающихся ЛФ (БРЛФ) были созданы
для решения проблем, связанных с глота
нием твердых веществ и жидкостей. Целе
вой популяцией для использования БРЛФ
являются пожилые больные, дети и паци
енты с рядом состояний и заболеваний, ко
торые сопровождаются затруднением или
невозможностью глотания или запивания
ЛС водой (рецидивирующая рвота, особен
но на фоне химиотерапии, психические за
болевания, лежачие больные и др.). БРЛФ
растворяются в полости рта под действием
слюны в течение 2–60 с и не требуют запи
вания жидкостью. БРЛФ соединяют в себе
преимущества обычных таблеток и жидких
форм (позволяя точно дозировать ЛС в от
личие от последних).
БРЛФ не только облегчают пероральный
прием ЛС, но и способствуют повышению
биодоступности ЛС. После дезинтеграции
БРЛФ в полости рта может начаться всасы
вание ЛС до поступления в желудок, или
ЛС может проглатываться и всасываться в
ЖКТ. Орофарингеальное всасывание зави
сит от физикохимических свойств ЛВ
(прежде всего, растворимости) и может
иметь важное значение для тех ЛС, кото
рые чувствительны к рН или имеют высо
кий пресистемный метаболизм. В результа
те орофарингеального всасывания биодос
тупность ЛС может повышаться, а эффек
ты усиливаться и развиваться быстрее.
В мире существует около десятка техно
логий создания БРЛФ: лиофилизация, или
сухое замораживание; сухая компрессия ЛВ
в виде порошка или компрессия гранул,
окруженных оболочкой; использование
носителей и дополнительных веществ,
способствующих быстрому распаду таб
летки или потенцирующих всасывание.
Эти БРЛФ (табл. 1) различаются механиче
ской устойчивостью и стабильностью, вку
совыми качествами, скоростью растворе
ния/распада в полости рта, наличием вса
сывания в полости рта, влиянием на биодо
ступность ЛС.
Традиционные пероральные формы
обычно не требуют маскирования вкуса,
так как они не растворяются в полости рта;
только жидкие ЛФ (суспензии, сиропы
и др.) могут содержать специальные добав
Лечебное дело 2.2009 25
Клиническая фармакология
ки для улучшения вкуса. Для быстрорас
творимых ЛФ очень важно маскирование
вкуса ЛС. Если ЛС имеет нейтральный
вкус, то проблем с приверженностью паци
ентов возникать не будет, но если ЛС имеет
неприятный вкус, то после растворения в
полости рта оно может вызвать негативную
реакцию у пациента. Для таких ЛС необхо
димо использование технологий маскиро
вания вкуса – добавления различных под
сластителей и веществ, придающих аромат
(мятный, фруктовый и т.п.). Более слож
ные технологии используют влажное гра
нулирование или сухое распыление для
уменьшения открытой поверхности ЛВ,
покрытие частиц или гранул с ЛВ оболоч
ками из различных материалов. Могут так
же применяться носители для ЛВ, напри
мер циклодекстрины – циклические оли
госахариды, внутри структуры которых
размещают ЛВ. Циклодекстрины не только
обеспечивают устранение вкуса, но также
могут препятствовать растворению и вса
сыванию ЛВ в полости рта и даже создавать
эффект замедленного высвобождения по
сле проглатывания.
Пациенты, принимающие БРЛФ, долж
ны быть обучены особенностям их хране
ния. Больных необходимо информировать
о способе приема, скорости растворения
Таблица 1. Перечень некоторых БРЛФ
Технологии
Zydis
БРЛФ
Лоратадин
Пироксикам
Ризатриптан
Фамотидин
Оланзапин
Ондансетрон
Flashtab
Ацетаминофен + кофеин
OraSolv, DuraSolv
Миртазепин
Ацетаминофен
Гиосциамин
Золмитриптан
WOWTAB
Дифенгидрамина цитрат
26 Лечебное дело 2.2009
таблеток и более быстром наступлении
клинического эффекта.
К новым технологиям создания БРЛФ
относится быстрорастворимая пленка
QuickDic, которая может иметь толщину
1–10 мм и площадь от 1 см2 и распадается
после аппликации к языку в течение 5–10 с.
ЛФ для полости рта представлены суб
лингвальными и буккальными формами, ко
торые могут использоваться как для ло
кального действия непосредственно в по
лости рта, так и для системного действия.
Полость рта как путь введения ЛС характе
ризуется рядом важных свойств, таких как
относительная проницаемость слизистой
оболочки, богатый кровоток, высокая
устойчивость слизистой оболочки к раз
личным повреждениям и регенераторная
способность, образование слюны.
Преимуществами ЛФ для полости рта яв
ляются:
• устранение эффекта пресистемного ме
таболизма ЛС в печени с увеличением
системной биодоступности;
• предупреждение разрушения ЛС в ЖКТ
под действием кислоты и пищеваритель
ных ферментов;
• быстрое начало действия;
• повышение комплайнса пациентов (ЛФ
более удобны в приеме – не требуют за
пивания и проглатывания).
Недостатки ЛФ для полости рта различ
ны в зависимости от того, какой эффект
необходимо достигнуть – локальный или
системный.
Недостатками ЛФ, применяющихся с це
лью локального действия, являются неоди
наковое распределение ЛС в слюне и рото
вой полости, а также быстрая элиминация
ЛС из полости рта вследствие проглатыва
ния слюны или приема пищи, что может
уменьшать продолжительность локального
действия и требовать увеличения частоты
приема препарата.
Главным недостатком ЛФ для полости
рта, применяющихся для получения сис
Новые лекарственные формы
темного эффекта, является относительно
невысокая проницаемость слизистой обо
лочки полости рта, которая имеет решаю
щее значение для всасывания и биодоступ
ности ЛС. В первую очередь это относится
к гидрофильным ЛС и макромолекулам
(пептидам, олигонуклеотидам, полисаха
ридам). Высокая молекулярная масса ЛВ
служит препятствием для его проникнове
ния через слизистую оболочку, в связи с
этим используются дополнительные техно
логии, потенцирующие проницаемость (по
лимерные, мукоадгезивные вещества и др.).
Общими недостатками всех ЛФ для по
лости рта являются: наличие в слюне про
теаз, приводящих к деградации ЛВ и сни
жению их стабильности (особенно важно
для ЛВ пептидной природы), способность
к местнораздражающему действию, необ
ходимость коррекции вкусовых характери
стик и противопоказания к приему при
повреждениях слизистой оболочки полос
ти рта.
Проникновение ЛВ через слизистую
оболочку ротовой полости может осуще
ствляться двумя механизмами: трансцел
люлярным (через клеточные липофильные
мембраны – свойственно липофильным
ЛВ) и парацеллюлярным (через гидро
фильное межклеточное пространство –
свойственно гидрофильным ЛВ). Считает
ся, что основной механизм при всасывании
в полости рта – пассивная диффузия пре
имущественно парацеллюлярно. На всасы
вание в полости рта влияют такие физико
химические свойства ЛВ, как гидрофиль
ность, молекулярная масса и полярность.
Сублингвальные и буккальные ЛФ разли
чаются анатомическим местом всасывания
и проницаемостью для них разных отделов
слизистой оболочки полости рта. Сублинг
вальная слизистая оболочка локализована
на нижней поверхности языка и дне полос
ти рта, она характеризуется высокой про
ницаемостью, высокой скоростью всасы
вания и удовлетворительной биодоступно
стью для многих ЛС. Сублингвальные ЛФ
существуют в виде быстрораспадающихся
таблеток или мягких желатиновых капсул,
содержащих жидкие формы ЛВ. Сублинг
вальные ЛФ создают высокие концентра
ции ЛВ в сублингвальной области.
Буккальная (защечная) область имеет
меньшую проницаемость для ЛВ и не мо
жет обеспечивать столь же быстрое всасы
вание и хорошую биодоступность ЛВ, по
этому буккальные ЛФ используются для
замедленного высвобождения и всасыва
ния ЛВ. Кроме того, буккальная область
содержит очень выраженный мышечный
слой и менее подвижную слизистую обо
лочку, что создает условия для применения
задерживающихся (адгезивных) ЛФ, на
пример пластырей. При этом для улучше
ния всасывания ЛВ в буккальной области
используются дополнительные вещества.
Строение буккальных ЛФ мало отлича
ется от общих типов пероральных систем
доставки. Они могут быть матриксного ти
па, в которых ЛВ смешано, растворено или
диспергировано в матриксе, и резервуар
ного типа в виде специального пластыря,
имеющего несколько слоев – адгезивный,
промежуточный и слой (или полость) с ЛВ.
Буккальный пластырь может обеспечивать
одностороннее или двустороннее высво
бождение ЛВ. В первом случае ЛВ высво
бождается через одну сторону пластыря: в
сторону слизистой оболочки – для систем
ного действия (при этом снаружи пластырь
покрыт защитным слоем) – или в ротовую
полость – для достижения местного эф
фекта. Во втором случае ЛВ высвобождает
ся одновременно в сторону слизистой обо
лочки и в ротовую полость.
Как и в других пероральных системах
доставки, в буккальных ЛФ могут исполь
зоваться дополнительные технологии: му
коадгезия (например, в пластырях), замед
ленное высвобождение (присутствие в
пластырях дополнительного слоя, контро
лирующего скорость высвобождения ЛВ)
и др. Было изучено буккальное примене
ние многих ЛС – анальгетиков, гормонов,
Лечебное дело 2.2009 27
Клиническая фармакология
антибиотиков, кардиоваскулярных препа
ратов и др.
Пероральные ЛФ, улучшающие
растворимость, всасывание
и биодоступность ЛС
Эти цели достигаются химическими ме
тодами (например, с помощью образова
ния хорошо растворимых солей и комплек
сов ЛВ или предлекарств) или другими тех
нологиями (например, с помощью оболо
чек, позволяющих устранять влияние рН и
предотвращать преждевременное высво
бождение и инактивацию ЛВ в желудке).
Отдельную проблему представляет пер
оральное назначение ЛС, имеющих узкое
“окно всасывания” – это понятие характе
ризует период времени и локализацию
всасывания ЛС в ЖКТ. “Окно всасыва
ния” зависит от физиологии ЖКТ и физи
кохимических свойств ЛВ, наиболее важ
ны стабильность и растворимость ЛВ,
проницаемость кишечного эпителия для
данного ЛВ и время транзита по тем отде
лам ЖКТ, в которых происходит его макси
мальное всасывание. Узкое “окно всасыва
ния” определяется коротким временем
транзита ЛС по верхним отделам ЖКТ, в ко
торых происходит максимальное всасыва
ние большинства ЛС. В результате ЛС в те
чение короткого периода (менее 6 ч) посту
пают в дистальные отделы ЖКТ, в которых
всасывания не происходит. Следствием ста
новится снижение биодоступности препа
рата (даже из ЛФ с замедленным высвобож
дением) и его клинической эффективности.
Увеличение времени нахождения ЛС в
желудке может иметь клиническое значе
ние для препаратов, локально действую
щих в верхних отделах ЖКТ, – это относит
ся к антацидам, препаратам для эрадикаци
онной антихеликобактерной терапии и т.п.
Для повышения всасывания ЛС, имею
щих узкое “окно всасывания”, создаются
специальные задерживающиеся в желудке
ЛФ, которые обеспечивают продление фа
28 Лечебное дело 2.2009
зы всасывания с контролируемым или за
медленным высвобождением ЛВ в желуд
ке. Технологии создания задерживающихся
в желудке ЛФ основаны на использовании
увеличения в объеме in vivo, изменении
удельной плотности или применении био
адгезивных материалов.
Основные требования к задерживающим
ся в желудке ЛФ:
• время задержки в желудке должно соот
ветствовать клинической необходимости;
• ЛС должно обладать способностью рас
творяться и всасываться в желудке;
• ЛФ не должна влиять на моторику и сли
зистую оболочку желудка, а также оказы
вать другие НЭ;
• ЛФ должна быть удобного размера для
перорального приема.
В основе действия увеличивающихся в
объеме ЛФ лежит набухание или раскрыва
ние in vivo. Набухание ЛФ достигается ис
пользованием суперпорообразующих гид
рогелей в качестве матрикса или осмотиче
ских систем. Суперпорообразующие гид
рогели после поступления в них жидкости
в течение нескольких минут образуют це
лую систему каналов с порами диаметром в
несколько сотен микрометров, создавая
капиллярный эффект. Это обеспечивает
быстрое расширение ЛФ в желудке, пре
пятствующее эвакуации через привратник.
Размер таких ЛФ после набухания полно
стью определяет продолжительность за
держки в желудке: принятые после еды ЛФ
с размерами 4–6 мм способны задержи
ваться в желудке на 4–10 ч, ЛФ с размера
ми 20–25 мм – до 16 ч, при бUольших разме
рах – до 24 ч.
Увеличивающаяся осмотическая систе
ма имеет наружную желатиновую оболоч
ку, связывающее вещество и резервуар с
ЛВ. В качестве связывающего вещества ис
пользуется жидкость с температурой кипе
ния, близкой к температуре тела, или высо
коосмолярный раствор. После проглатыва
ния и растворения желатиновой оболочки
Новые лекарственные формы
в систему поступает жидкость, приводя к
набуханию связывающего вещества и обра
зованию давления внутри системы. Это
давление действует в двух направлениях: в
сторону резервуара, из которого с контро
лируемой скоростью выдавливается ЛВ, и в
другую сторону, в которой расположена
расширяющаяся часть формы, что приво
дит к ее увеличению. После высвобожде
ния ЛВ система подвергается биоэрозии,
давление падает и ЛФ, уменьшившись в
размере, эвакуируется через привратник.
Другими способами задержки ЛФ в же
лудке служат технологии изменения ее
плотности: системы низкой плотности
(флотирующие) и высокой плотности
(осаждающиеся).
Флотирующие ЛФ. Механизм действия
флотирующих систем доставки основан на
изменении объемной плотности ЛФ. Плот
ность меньшая, чем плотность жидкости в
желудке, позволяет ЛФ плавать на поверх
ности, избегая приближения к приврат
нику и эвакуации из желудка. Увеличение
времени нахождения в желудке способст
вует повышению абсорбции и биодоступ
ности ЛВ, а при сочетании с технологиями
замедленного высвобождения поддержива
ется стабильная концентрация препарата в
плазме крови.
Используются две различные техноло
гии создания флотирующих систем достав
ки: на основе газообразующих веществ или
других веществ (например, гидроколлои
дов). По строению это могут быть матрикс
ные и резервуарные (оболочечные) систе
мы, представляющие единую ЛФ, или мно
жество микрочастиц (пеллет); особое место
занимают гидродинамически балансирую
щие системы. После завершения высво
бождения ЛВ флотирующая система под
вергается биоэрозии и биодеградации, по
сле чего эвакуируется из желудка.
Преимуществами флотирующих систем
доставки являются:
• увеличение времени всасывания ЛС с уз
ким “окном всасывания”, для которых
даже замедленное высвобождение из ЛФ
не обеспечивает необходимой биодос
тупности изза короткого времени тран
зита по верхним отделам ЖКТ; дополни
тельное использование технологий за
медления высвобождения способствует
не только повышению биодоступности,
но и обеспечению контролируемого вы
свобождения (кинетики “нулевого по
рядка”);
• обеспечение целенаправленного высво
бождения ЛС непосредственно в желуд
ке для локального действия и уменьше
ния НЭ в других отделах ЖКТ;
• флотирующие системы, имеющие дли
тельный период задержки в желудке, мо
гут способствовать уменьшению кратно
сти назначения ЛС.
В литературе имеются данные о созда
нии флотирующих систем для различных
ЛС (табл. 2).
Пероральные мукоадгезивные системы до
ставки. Мукоадгезивные технологии позво
ляют задерживать ЛФ в ЖКТ, увеличивать
“окно всасывания” и биодоступность, а так
же решать задачи целенаправленной достав
ки и всасывания ЛС в разных отделах ЖКТ
благодаря использованию специфических
механизмов. Адгезия таких систем доставки
может осуществляться с помощью специ
альных биоадгезивных материалов (жела
Таблица 2. ЛС, имеющие флотирующие систе
мы доставки
Флотирующая система
ЛС
Флотирующие таблетки
Метформин
Ципрофлоксацин
Флотирующие капсулы
Диазепам
Леводопа и бенсеразид
Урсодезоксихолевая
кислота
Фуросемид
Препараты
для приготовления
флотирующей
жидкости
Антациды
Лечебное дело 2.2009 29
Клиническая фармакология
тин, хитозан, лектин, полимеры) непосред
ственно к слизистой оболочке ЖКТ или к
слою слизи, выстилающему ее поверхность.
Для обеспечения целенаправленной муко
адгезии в определенных отделах ЖКТ ис
пользуются лигандподобные вещества, из
бирательно взаимодействующие с рецепто
рами мембран клеток (лектины).
Пероральные мукоадгезивные ЛФ имеют
разное строение (пленки, пластыри и т.п.),
они могут состоять из микрочастиц или
микросфер для увеличения площади муко
адгезии и всасывания ЛВ. Желудочноки
шечные адгезивные пластыри использу
ются для локального высвобождения ЛВ в
необходимом отделе ЖКТ и представляют
собой сложные системы доставки ЛС.
По строению выделяют несколько их ви
дов: многослойные пластыри, пластыри на
основе гидрогелей, пластыри с включением
множественных микрочастиц.
Перспективные пероральные мукоадге
зивные ЛФ разрабатываются для инсулина,
интерферонов, эритропоэтина и других ЛС.
Фармакокинетика задерживающихся в
желудке ЛФ. Задерживающиеся в желудке
ЛФ могут сочетаться с различными техно
логиями замедленного, контролируемого
или пульсирующего высвобождения. Ос
новное влияние на фармакокинетику за
держивающихся в желудке ЛФ связано с
изменением фазы всасывания ЛВ в срав
нении с обычными ЛФ с немедленным вы
свобождением и ЛФ с замедленным вы
свобождением. У обычных ЛФ короткая
фаза всасывания приводит к пиковому по
вышению сывороточной концентрации
ЛС, что может стать причиной НЭ. За счет
удлинения времени всасывания ЛВ в же
лудке для увеличивающихся ЛФ в боль
шинстве случаев возрастают биодоступ
ность и время достижения максимальной
концентрации в плазме крови, а сама мак
симальная концентрация, как правило,
уменьшается. В результате фармакодина
мические эффекты становятся более пред
сказуемыми и стабильными, а эффектив
ность лечения повышается.
Клинические преимущества задерживаю
щихся в желудке ЛФ (табл. 3):
• уменьшение колебаний терапевтическо
го эффекта для ЛС с концентрационно
Таблица 3. Перечень ЛС, имеющих задерживающиеся в желудке ЛФ
Группа ЛС
Лекарственные препараты
Кардиоваскулярные средства
βблокаторы
Антагонисты кальция
Каптоприл
Фуросемид
Антибактериальные средства
Ципрофлоксацин
Тетрациклин
Миноциклин
Противовирусные химиопрепараты
Ацикловир, ганцикловир
Гормоны, ферменты, простагландины
Алендронат
Мелатонин
Мизопростол
Гипогликемические средства
Метформин, глипизид
Витамины
Рибофлавин, витамин Е
Другие группы
Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор
Кетопрофен
Леводопа
Антациды
30 Лечебное дело 2.2009
Новые лекарственные формы
зависимым действием и предупреждение
развития концентрационнозависимых
НЭ;
• продление периода поддержания тера
певтической концентрации для ЛС, име
ющих времязависимую фармакодинами
ку (например, у βлактамных антибиоти
ков клиническая эффективность ассоци
ируется не с пиковой концентрацией, а с
периодом времени, когда концентрация
превышает терапевтический уровень);
• предупреждение нежелательной актива
ции контррегуляторных механизмов, фе
номена “рикошета” и толерантности
благодаря медленному высвобождению и
всасыванию;
• уменьшение нежелательного действия
ЛС в толстой кишке, так как основное
высвобождение происходит в верхних
отделах ЖКТ (этот эффект важен для
предупреждения развития дисбактериоза
кишечника и резистентности микроор
ганизмов к пероральным формам анти
биотиков).
Главная опасность при использовании
увеличивающихся ЛФ заключается в на
коплении их в желудке. Для обеспечения
безопасности действие таких ЛФ должно
быть полностью предсказуемым с контро
лируемым периодом задержки в желудке;
необходимо строгое соблюдаение режима
приема очередной дозы.
New Medicines and Drug Delivery Systems: the Peculiarities of Oral Forms
M.V. Leonova
The article is dedicated to reviewing of peculiarities of new oral forms of drugs and problems of creating of drug
delivery systems for oral use. The author thoroughly discusses different systems, which are used during creating of
contemporary oral drugs with modified releasing, mechanisms of releasing, extents of controlling of the releasing
processes. Special part is dedicated to fast dissolving/disintegrating tablets, oral mucoadhesive drug delivery sys
tems, perspectives of creating drugs, using nanotechnology.
Key words: drug delivery systems for oral use, controlled drug delivery systems, sustained drug delivery systems, pel
let system, gastrointestinal therapeutic system.
Журнал “АСТМА и АЛЛЕРГИЯ” – это журнал для тех,
кто болеет, и не только для них.
Всё о дыхании и аллергии
В журнале в популярной форме для больных, их родственников и близ
ких рассказывается об особенностях течения бронхиальной астмы и
других аллергических заболеваний, современных методах лечения и ле
карствах.
Журнал выходит 4 раза в год.
Стоимость подписки на полгода – 50 руб., на один номер – 25 руб.
Подписной индекс 45967 в каталоге “Роспечати”
в разделе “Журналы России”.
Лечебное дело 2.2009 31
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
47
Размер файла
121 Кб
Теги
особенности, пероральном, система, часть, средств, лекарственные, новый, доставка, формы
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа