close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Оригинальные препараты и дженерики в кардиологии. Можно ли решить проблему взаимозаменяемости

код для вставкиСкачать
С.Ю.МАРЦЕВИЧ, Н.П.КУТИШЕНКО, А.Д.ДЕЕВ
Оригинальные препараты
и дженерики в кардиологии. Можно ли
решить проблему взаимозаменяемости?
анные доказательной медицины в кардиологии
предоставляют врачу огромные возможности в
отношении лечения и профилактики сердечнососудистых заболеваний. В многочисленных контролируемых исследованиях продемонстрирована
способность целого ряда лекарственных препаратов
предупреждать возникновение осложнений сердечнососудистых заболеваний и в конечном счете продлевать жизнь больных.
Следует помнить, однако, что все эти результаты были получены с использованием так называемых оригинальных препаратов. Под ними понимают «впервые
синтезированные и прошедшие полный цикл доклинических и клинических испытаний лекарственные средства» [1]. Практически единственным недостатком
оригинальных препаратов является их высокая стоимость, но именно этот недостаток существенно ограничивает возможность их широкого применения. Для нашей страны с невысокой покупательной способностью
населения этот недостаток существенно сдерживает
широкое использование вторичной медикаментозной
профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.
Значительно облегчает проблему создание препаратов-дженериков. Под последним понимают воспроизведенный лекарственный препарат (т.е. его копию),
содержащий то же самое действующее вещество, что и
оригинальный лекарственный препарат [1, 2, 3]. Американская FDA (US Food and Drug Administration) под
дженериком понимает «лекарственный препарат,
сравнимый с оригинальным лекарственным препаратом по лекарственной форме, силе действия, способу
назначения, качеству, фармакологическим свойствам
и показаниям к назначению» [2]. Иногда мы видим несколько иное определение дженерика: под ним понимают препарат, обладающий доказанной терапевтиче-
Д
С.Ю.МАРЦЕВИЧ, руководитель отдела профилактической
фармакотерапии ФГУ Государственный научно-исследовательский
центр профилактической медицины, д.м.н., проф.,
smartsevich@gnicpm.ru
Н.П.КУТИШЕНКО, руководитель лаборатории
клинических испытаний лекарственных препаратов ФГУ
Государственный научно-исследовательский центр
профилактической медицины, к.м.н.
А.Д.ДЕЕВ, руководитель лаборатории биостатистики ФГУ
Государственный научно-исследовательский центр
профилактической медицины, к.ф.-м.н.
48
ВЕСТНИК РОСЗДРАВНАДЗОРА № 4-2009
SUMMARY
S.Yu.Martsevitc, N.P.Kutischenko, A. D. Deev. Original
products and generic preparations in cardiology. Is it possible to solve the problem of compatibility?
The article defines a generic medicinal product and briefly
outlines the criteria which prove the equivalence of a generic
drug to the original product, primarily bioequivalence. It is
considered why pharmacokinetic equivalence (bioequivalence) does not always guarantee therapeutic equivalence of
a generic product. The data of published randomized comparative trials of clinical equivalence among a number of
generic medicinal products used in cardiology are provided. It
is shown that efficacy and safety of various generic medicinal
products do not correspond to those of original preparations
to the same extent. Authors believe that only objective data
about the specified generic product (both preclinical and clinical trial data) enable to choose a highly effective and safe
therapy producing a true long-term treatment effect.
ской взаимозаменяемостью с оригинальным препаратом [4]. Однако такое определение, скорее, выдает желаемое за действительное: на практике терапевтическая взаимозаменяемость дженерика и оригинального
препарата изучается не очень часто. Для доказательства эквивалентности дженерика оригинальному препарату используют данные фармацевтической эквивалентности (как правило, изучают лишь некоторые ее
показатели, в частности, обязательно проводят пробы
на растворимость in vitro), а также данные биоэквивалентности, под которой понимают фармакокинетическую эквивалентность оригинального препарата и препарата-дженерика. Исследования биоэквивалентности
проводят на ограниченном контингенте здоровых добровольцев (на Западе, как правило, на 24, в России —
на 18) с помощью рандомизированного перекрестного
метода. В качестве показателей фармакокинетики оценивают максимальную концентрацию препарата
(Cmax) и время ее достижения, а также площадь под
кривой «концентрация-время», так называемую AUC
(area under curve). Считается, что 90% значений AUC
препарата-дженерика не должны выходить за пределы
80—125% от таких же показателей для оригинального
препарата, если это условие соблюдается, то делается
Оригинальные препараты и дженерики в кардиологии
вывод о биоэквивалентности дженерика и оригинального препарата [2, 3].
Возникает вопрос, может ли терапия препаратамидженериками реально обеспечить тот результат в отношении улучшения прогноза жизни больных, который был доказан в крупных контролируемых исследованиях, использовавших оригинальные препараты?
Формальная точка зрения гласит, что если препаратдженерик зарегистрирован (т.е. предполагается, что
имеются данные о его фармацевтической и фармакокинетической эквивалентности оригинальному препарату), то он терапевтически эквивалентен оригинальному препарату. Однако очень многие исследователи высказывают сомнения по поводу того, всегда
ли этих данных достаточно, чтобы гарантировать реальную терапевтическую эквивалентность дженерика
оригинальному препарату. Существует, по крайней
мере, несколько причин, вследствие которых теоретически даже при доказанной биоэквивалентности оригинального препарата и препарата-дженерика в их
терапевтической эквивалентности могут быть существенные различия. Во-первых, исследование биоэквивалентности выполняется у здоровых добровольцев,
фармакокинетика препарата у которых может существенно отличаться от таковой у больных. Во-вторых,
при изучении биоэквивалентности, за редким исключением, изучается действие разовых доз препаратов,
при регулярном применении параметры фармакокинетики, по крайней мере, некоторых препаратов могут
существенно меняться. В-третьих, при изучении биоэквивалентности далеко не всегда есть возможность
детектировать метаболиты лекарственных препаратов, многие из которых могут обладать собственной
фармакологической активностью. В-четвертых, при
исследовании биоэквивалентности, как правило, не
определяют наличие наполнителей и примесей, содержание которых может быть различным в оригинальном препарате и дженерике и которые могут (хотя и не должны) обладать собственной фармакологической активностью. Известно, что примеси могут определять некоторые побочные эффекты лекарственных препаратов. И, конечно же, нельзя не признать,
что само понятие биоэквивалентости является условным, договорным, как и условны его критерии (которые периодически изменяются).
Крайне важно знать, обеспечивают ли существующие правила регистрации препаратов-дженериков их
реальную клиническую эквивалентность оригинальным препаратам. Очевидно, что ответить на этот вопрос можно только с помощью адекватно проведенных клинических исследований. Необходимо отметить, что вопрос о клиническом соответствии оригинальных препаратов и препаратов-дженериков актуален во всем мире. Отражением этого является недавно
проведенный и напечатанный в журнале JAMA метаанализ опубликованных клинических исследований
по сравнению оригинальных препаратов и препаратов-дженериков, использующихся в кардиологии [5].
В целом результаты этого метаанализа показали неплохое соответствие эффективности оригинальных
препаратов и дженериков, хотя отдельные исследования, включенные в этот метаанализ, выявляли наличие
существенных различий. Необходимо отметить, однако, что выводы этого метаанализа надо принимать с
определенными оговорками, в первую очередь потому, что, поскольку не существует практики проведения
обязательных клинических испытаний всех зарегистрированных дженериков, можно предположить, что
для таких исследований выбирают не самые худшие
препараты. Упомянутый метаанализ, по-видимому,
свидетельствует лишь о том, что в принципе существуют дженерики с доказанной клинической эквивалентностью оригинальным препаратам, однако он вовсе не
говорит о том, что все дженерики являются таковыми.
Если обратиться к исследованиям, опубликованным
в России, то очевидно, что эта проблема периодически
также привлекает внимание исследователей. Причем
мнения о том, всегда ли зарегистрированный препаратдженерик соответствует по эффективности и безопасности оригинальному препарату, нередко прямо противоположны. Так, например, сравнение эффективности оригинального препарата бисопролола и одного из
его дженериков (бисогаммы), по данным одного исследования, не выявило никаких отличий [6], в другом же
исследовании было показано, что оригинальный препарат бисопролола достоверно более эффективен, чем
тот же самый дженерик [7].
Результаты некоторых сравнительных исследований оригинальных препаратов и дженериков приводят в замешательство. Так, например, авторы одной из
работ при сравнении эффективности 5 различных
дженериков эналаприла (этот препарат чаще всего
был предметом сравнительных клинических исследований оригинального препарата и дженериков) у
больных мягкой и умеренной артериальной гипертонией пришли к выводу, что для нормализации артериального давления необходимая доза оригинального препарата (ренитека) составляла 12 мг/сут., а дженерика энама — в 3 (!) раза больше (36,6 мг/сут.)
[8]. Полученный результат представляется малореальным хотя бы потому, что знакомство с данными о
биоэквивалентности ренитека и энама (хотя такие
данные, как уже отмечалось, недоступны в официальных справочниках) свидетельствует о почти полной фармакокинетической эквивалентности этих
двух препаратов эналаприла. Кроме того, тесты на
растворимость этих двух препаратов также оказались
практически идентичными. Все эти данные послужиВЕСТНИК РОСЗДРАВНАДЗОРА № 4-2009
49
Оригинальные препараты и дженерики в кардиологии
Таблица 1. Результаты сравнительных клинических исследований оригинальных
препаратов, используемых в кардиологии, и их дженериков
Авторы исследования
Изучавшийся дженерик
Соответствие
по эффективности
оригинальному препарату
Соответствие
по переносимости
оригинальному препарату
Марцевич С.Ю. и др. [9]
Эналаприл (энам)
Неполное (1:1,5)
Полное
Марцевич С.Ю. и др. [10]
Амлодипин (кардилопин)
Полное
Неполное (качественные
Аронов Д.А. и др. [11]
Симвастатин (симло)
препарата)
Полное
Толпыгина С.Н. и др. [7]
Бисопролол (бисогамма)
Неполное
Полное
Кутишенко Н.П. и др. [12]
Индапамид (индап)
Полное
Неполное
ли основанием для регистрации энама в США. Вполне допуская, что даже при полной биоэквивалентности оригинального препарата и дженерика между
ними могут существовать определенные количественные и качественные различия (см. выше), трудно
представить, что эти различия могут достигать трехкратного размера.
Список противоречивых исследований, изучающих
клиническую эффективность оригинальных препаратов и дженериков в кардиологии, можно было бы продолжить. Более важным представляется, однако, выявить основные причины существующих противоречий.
Главным фактором, определяющим неоднозначность
суждений, с нашей точки зрения, является отсутствие
унификации таких исследований. Если изучение фармакокинетической эквивалентности оригинального
препарата и дженерика к настоящему времени максимально стандартизовано, то в проведении клинических
испытаний разные исследователи используют совершенно разные подходы. Это касается как дизайна самих исследований, так и характеристик включаемых в
них больных. Например, в упоминавшееся выше сравнение оригинального бисопролола и его дженерика
включали больных с тяжелой артериальной гипертонией, выраженными метаболическими нарушениями [6],
которые вряд ли являются типичными для всей популяции больных с артериальной гипертонией. Знакомство с многими исследованиями показывает, что в них
не оценивалось качество проведенной рандомизации,
группы бывали несопоставимыми между собой, не оценивалась приверженность терапии и пр.
В таблице 1 представлены обобщенные результаты
сравнительных клинических исследований оригинальных препаратов, используемых в кардиологии, и их
дженериков, опубликованных в отечественных рецензируемых журналах. Все эти исследования удовлетворяли следующим критериям: наличие рандомизации с
обязательной проверкой ее качества, оценка привер-
50
отличия от оригинального
ВЕСТНИК РОСЗДРАВНАДЗОРА № 4-2009
женности больных терапии, фиксация побочных явлений, адекватный метод статистического анализа. Для
всех изученных дженериков имелись данные их фармакокинетической эквивалентности оригинальному
препарату.
Анализ результатов этих исследований показывает,
что для некоторых препаратов-дженериков были выявлены статистически значимые отличия в эффективности, которые, как правило, носили количественный
характер. Так, например, эффективность изученного
дженерика эналаприла (энама) была в 1,5 раза меньше, чем эффективность оригинального препарата (а не
в 3 раза, как в цитировавшейся выше работе), при этом
дженерик обладал такой же безопасностью, как и оригинальный препарат [9]. Лишь в одном исследовании
при изучении дженерика симвастатина были выявлены
не только количественные, но и качественные различия в действии: дженерик, в отличие от оригинального
препарата, в меньшей степени влиял на уровень холестерина липопротеидов высокой плотности и за счет
этого в меньшей степени, чем оригинальный препарат,
снижал индекс атерогенности.
Проведенный анализ, по нашему мнению, еще раз
подтверждает точку зрения о необходимости проведения ограниченных, но четко спланированных клинических испытаний оригинального препарата и дженерика
(во всяком случае, это касается наиболее часто используемых дженериков). Такие исследования должны
быть максимально стандартизованы, что позволило бы
сравнивать результаты разных исследований и, соответственно, сравнивать эффективность и безопасность
разных дженериков.
Таким образом, объективные данные свидетельствуют о том, что препарат-дженерик в принципе может отличаться по действию от оригинального препарата и что замена оригинального препарата на дженерик (или одного дженерика на другой дженерик)
может отразиться на эффективности лечения. Лишь
Оригинальные препараты и дженерики в кардиологии
знание объективных данных о конкретном препарате-дженерике (как данные доклинических испытаний, так и данные клинического применения) поможет выбрать терапию, максимально соответствующую
той, которую получали больные в рандомизированных клинических испытаниях, доказавших возможность реального снижения сердечно-сосудистых осложнений и смертности.
НОВОСТИ
РОСЗДРАВНАДЗОР РАЗРЕШИЛ
КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
ВАКЦИНЫ ПРОТИВ ГРИППА А/H1N1
В ряде стран уже проводятся доклинические и клинические испытания пандемических вакцин. Комитет по этике
ИСТОЧНИКИ
1. Белоусов Ю.Б. Дженерики — мифы и реалии. Ремедиум:
июль-август 2003, с. 4—9.
2. Senn S. In the blood: proposed new requirements for registering generic drugs. Lancet 1998;352: 85—86.
3. Meyer G.F. History and regulatory issues of generic drugs.
Transplantation Proceedings 1999;31 (Suppl. 3A): 10—12.
4. Мешковский А.П. Место дженериков в лекарственном обеспечениии. — Фарматека: №3, 2003, с. 103—104.
5. Kesselheim A., Misono A., Lee J., et al. Clinical equivalence of
generic and brand-made drugs used in cardiovascular disease: a systemic review and meta-analysis. JAMA 2008; 300:
2514—2526.
6. Шостак Н.А., Рашид М.А., Аринина Е.Е. и др. Эффективность
и безопасность применения бисогаммы и конкора для лечения артериальной гипертонии у больных среднего возраста. — Фарматека №12(166), 2008, с. 81—89.
7. Толпыгина С.Н., Марцевич С.Ю., Шилова Е.В. и др. Препараты бисопролола в сравнительном исследовании эффективности и переносимости оригинального препарата и его
дженерика у больных мягкой и умеренной артериальной
гипертонией. –Кардиоваскулярная терапия и профилактика, №6, 2007, с. 15—21.
8. Недогода С.В., Марченко И.В., Чаляби Т.А. Сравнительная
антигипертензивная эффективность генериков ингибитора
ангиотензинпревращающего фермента эналаприла-ренитека (энапа, эднита, инворила, энваса и энама) и стоимость
лечения у больных гипертонической болезнью. — Артериальная гипертензия, №1, 2000, с. 52—54.
9. Марцевич С.Ю., Шальнова С.А., Якусевич В.В. и др. Сравнительное изучение эффективности двух препаратов эналаприла малеата у больных мягкой и умеренной артериальной гипертонией. — Кардиоваскулярная терапия и профилактика, №2, 2003, с. 33—37.
10. Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Деев А.Д. и др. Изучение
терапевтической эквивалентности двух препаратов амлодипина (оригинального и воспроизведенного) у больных артериальной гипертонией. Результаты двойного-слепого
рандомизированного перекрестного исследования. — Российский кардиологический журнал, №4, 2004, с. 53—57.
11. Аронов Д.М., Бубнова М.Г., Никитин Ю.П. и др. Эффективность и безопасность применения симло (симвастатина) у
больных коронарной болезнью сердца с гиперхолестеринемией (результаты многоцентрового клинического исследования). — Русский медицинский журнал, №11 (19), 2003, с.
1088—1092.
12. Кутишенко Н.П., Якусевич В.В., Деев А.Д. и др. Оценка терапевтической эквивалентности оригинального индапамида и индапамида — дженерика у больных артериальной гипертонией с помощью рандомизированого, перекрестного
исследования. — Рациональная фармакотерапия в кардиологии №2 (3), 2007, с. 26—30.
при Росздравнадзоре также разрешил проведение клинических исследований разработанных ФГУП «НПО «Микроген» пандемических вакцин против гриппа A/H1N1:
живой интраназальной моновакцины («Иркутское предприятие по производству бакпрепаратов») и инактивированной субъединичной моновакцины («Иммунопрепарат», г. Уфа).
Решено, что будет применена ускоренная процедура регистрации пандемических гриппозных вакцин. В Росздравнадзор уже представлены досье с проектами нормативной документации новых вакцин для проведения экспертизы в подведомственных экспертных организациях.
В рамках процедуры запланировано проведение доклинических исследований живой и инактивированной пандемических гриппозных вакцин, изучение «острой» токсичности на лабораторных животных двух видов. После
оценки результатов проведенных исследований экспертно-координационным советом будет принято решение о
переходе к проведению клинических исследований вакцин на взрослых добровольцах.
Появление нового вируса гриппа типа А/Н1N1, вызвавшего массовые заболевания людей на многих континентах,
привело к объявлению Всемирной организацией здравоохранения высокого риска начала глобальной пандемии
гриппа. Одной из причин столь быстрого распространения вируса гриппа серотипа А/Н1N1 в различных регионах мира является то, что большинство населения планеты не имеет антител к данному варианту вируса, в состав
которого входят структурные компоненты различного видового происхождения: HA и NA от свиного гриппа, PA и
PB2 от птичьего, PB1 от человеческого.
Кроме вакцин в арсенале эффективных противогриппозных средств есть ряд зарегистрированных отечественных
препаратов, применяемых как для профилактики, так и
для лечения гриппа A/H1N1, в том числе препараты на основе интерферона и другие лекарства, рекомендуемые
Минздравсоцразвития России, ведущими российскими
учеными и международными экспертами.
www.rznrf.ru
ВЕСТНИК РОСЗДРАВНАДЗОРА № 4-2009
51
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
28
Размер файла
127 Кб
Теги
кардиология, препарата, взаимозаменяемость, решить, можно, проблемы, оригинальные, дженерики
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа