close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Гастроэнтерология

код для вставки
Огюстен Николя Жильбер (1858-1927) – представитель
французской терапевтической школы, занимавшийся изучением
патологии крови и печени. Огюстен Жильбер досконально описал
способ пальпации печени методом прощупывания ее края двумя
руками.
Негемолитическая наследственная неконъюгированная
гипербилирубинемия
(синдром
Жильбера),
имеющая
доброкачественное течение, описана ученым в 1901 году.
Первое описание синдрома Жильбера появилось вследствие продолжительных
наблюдений ученого за членами семьи с интермиттирующей желтухой. Желтушное
окрашивание слизистых оболочек, кожи, склер было разной степени выраженности,
появлялось периодически.
Жильбер обратил внимание на наличие у пациентов жалоб нейровегетативного
характера:
•
общая слабость,
•
потливость,
•
головные боли,
•
лабильность настроения.
Так же были зарегистрированы жалобы гастроэнтерологического характера:
•
боли в животе,
•
ощущение тяжести в правом подреберье
•
тошнота,
•
изжога.
Факторы, провоцирующие синдром Жильбера
• изменение в диете, к проявлению заболевания приводит
голодание или употребление жирной пищи;
• существенные физические нагрузки;
• злоупотребление спиртными напитками;
• наличие вирусных, инфекционных заболеваний;
• прием лекарственных препаратов.
Морфологические изменения в печени характеризуются жировой
дистрофией гепатоцитов и накоплением желтовато-коричневого пигмента
липофусцина в печёночных клетках, чаще в центре долек по ходу желчных
капилляров.
Пылевидное накопление золотисто-коричневого пигмента
гепатоцитов. Гематоксилин-эозин, ув. х 1000
в желчном полюсе
Синдром Жильбера чаще всего диагностируется в подростковом
возрасте: дети начинают жаловаться на ноющие боли и беспричинный
дискомфорт, который возникает в области правого подреберья. Ребенок начинает
быстро утомляться, становиться вялым, усталость буквально валит его с ног.
Главным симптомом, указывающим на интермиттирующую желтуху у детей,
считается ярко-желтый окрас склеры органов зрения, он может то проявляться, то
пропадать, и все это будет происходить до тех пор, пока не устранят
раздражающий фактор.
Синдром Жильбера – идиопатическая неконъюгированная
гипербилирубинемия, вызванная мутациями в гене UGT1A1.
• Ген UGT1A1 кодирует фермент уридиндифосфатглюкуронилтрансферазу. Этот
фермент переводит небольшие липофильные молекулы (стероиды, билирубин,
лекарственные препараты) в водорастворимую форму, пригодную для
экскреции, за счет конъюгации с глюкуроновой и другими кислотами. Данный
фермент является основным в метаболизме билирубина. Мутации в гене
UGT1A1 обуславливают развитие наcледственных неконъюгированных
гипербилирубинемий, которые включают в себя синдром Жильбера, синдром
Криглера-Найара I и II типов.
ДНК-диагностика синдрома Жильбера
Ген
Название
Полиморфизм
Клиническое значение
UGT1A1
Уридиндифосфатглюкуронилт UGT1A1*28; 7-TA insertion;
рансфераза
A[(TA)5-7]TAA; short
tandem repeat
(UDPGT)
(microsatellite) (TA)7
Наличие
варианта
UGT1A1*28
в
гомозиготном состоянии (генотип *28/*28)
резко снижает экспрессию гена UGT1A1, что
приводит к дефициту UDPGT, и является
подтверждающим для диагноза "Синдром
Жильбера"
UGT1A1
Уридиндифосфатглюкуронилт UGT1A1*6; 211G>A;
рансфераза
Gly71Arg
(UDPGT)
Наличие варианта UGT1A1*6 в гомозиготном
состоянии (генотип *6/*6) резко снижает
экспрессию гена UGT1A1, что приводит к
дефициту
UDPGT,
и
является
подтверждающим для диагноза "Синдром
Жильбера"
в
азиатской
популяции,
поскольку
данная
мутация
является
основной причиной синдрома Жильбера в
Корее, Японии и Китае
UGT1A1
Уридиндифосфатглюкуронилт UGT1A1, G>T;
рансфераза
rs6742078
(UDPGT)
Вариант rs6742078 в гене UGT1A1 вызывает
до 18% случаев повышения уровня общего
билирубина в сыворотке крови.
Болезнь Крона
Болезнь Крона— хроническое иммуноопосредованное
гранулематозное
воспалительное
заболевание
желудочно-кишечного тракта, которое может поражать
все его отделы, начиная от полости рта и заканчивая
прямой кишкой, с преимущественным поражением
терминального отрезка подвздошной кишки и
илеоколитом.
Характеризуется
трансмуральным
лимфаденитом, образованием язв и рубцов стенки
кишки. Болезнь Крона бывает как у взрослых, так и у
детей .
Специфическая
гранулёма в
стенке
толстой кишки.
Хорошо видны
гигантские
многоядерные
клетки типа
ПироговаЛангханса
Мурамил дипептид
попадает в цитоплазму, где
активирует NOD2. В
результате происходит
сборка особой платформы,
которая активирует
транскрипционный фактор
NFkB и стимулирует
формирование
аутофагосомы.
Активированный NFkB
запускает экспрессию генов
иммунного ответа. В
аутофагосоме происходит
деградация антигенных
структур.
Мутации гена NOD2 (CARD15) ассоциированы с высоким риском развития болезни
Крона.
Структура гена NOD2
Для гомозиготных и компаунд гетерозиготных носителей этих
трех мутаций риск развития болезни Крона превышает среднепопуляционный в 17,1 раза. Для простых гетерозиготных носителей –
риск возрастает в 2,4 раза.
Тирозиновая фосфатаза, нерецепторный тип 2
Тирозиновая
фосфатаза,
нерецепторного типа 2 (PTPN2 или TC-PTP)
тормозит активацию сигнальных путей,
сопряженных с Т-клеточным рецептором (TCR)
и рецептором IL-2.
Снижение супрессорной активности
тирозиновой фосфатазы, нерецепторного типа
2, приводит к нарушению активности как
регуляторных Т клеток (супрессоров), так и
эффекторных
Т-клеток, участвующих в
реакциях
адаптивного
иммунитета.
Следствием нарушения активности Т-клеток
может
быть
развитие
аберрантной
воспалительной реакции, характерной для
пациентов с болезнью Крона.
Гетерозиготное
носительство
мутации rs2542151 повышает риск развития
Болезни Крона в 1,3 раза, а гомозиготное – в 2
раза
по
сравнению
со
среднепопуляционным; данная мутация также
повышает риск развития сахарного диабета 1
Транскрипционный фактор NK2 хоумбокс 3
У мышей, нокаутированные по гену NK2
хоумбокс 3, нарушается архитектоника крипт и
структура селезенки, что сопровождается
мальабсорпцией и нарушением В и Тклеточного иммунного ответа.
Препараты селезенки
wp (white pulp) – белая пульпа;
rp (red pulp) – красная пульпа
Препараты тощей кишки
vi (villi) – ворсинки; s (submucosa) – подслизистая ;
sm (smooth muscle) – гладкие мышцы
Транскрипционный фактор NK2 хоумбокс 3
Chr 10q24.2
Наиболее распространенными как среди
выходцев из Азии, так и среди европейцев являются
полиморфизмы rs10883365 и rs11190140.
Гетерозиготное носительство этих мутаций
повышает риск развития Болезни Крона в 1,2 раза, а
гомозиготное – в 1,62 раза по сравнению со среднепопуляционным.
rs10883365 и rs11190140 ассоциированы
также и с риском развития язвенного колита.
Ген
NOD2
Название
Полиморфизм
NOD-подобный рецептор 2
2104C>T; Arg702Trp;
(белок, содержащий нуклеотид- rs2066844
связывающий домен 2)
Клиническое значение
Гетерозиготное носительство мутации
Arg702Trp повышает риск развития
Болезни Крона в 3 раза, а
гомозиготное – в 35 раз по
сравнению со среднепопуляционным
NOD2
NOD-подобный рецептор 2
2722G>C;
(белок, содержащий нуклеотид- Gly908Arg;
связывающий домен 2)
rs2066845
Гетерозиготное носительство мутации
Gly908Arg повышает риск развития
Болезни Крона в 3 раза, а
гомозиготное – в 35 раз по
сравнению со среднепопуляционным
NKX2-3
NK2 хоумбокс 3
271G>A; rs10883365
Гетерозиготное носительство мутации
271G>A повышает риск развития
Болезни Крона в 1,2 раза, а
гомозиготное – в 1,62 раза по
сравнению со среднепопуляционным
PTPN2
Тирозиновая фосфатаза,
нерецепторный тип 2
rs2542151
Гетерозиготное носительство мутации
rs2542151 повышает риск развития
Болезни Крона в 1,3 раза, а
гомозиготное – в 2 раза по
сравнению со
среднепопуляционным; данная
мутация также повышает риск
развития сахарного диабета 1 типа
Наследственный диффузный рак желудка
Рак желудка занимает 3 место в
мире по количеству смертей от
онкологических заболеваний. Как
правило, рак желудка возникает
спорадически, однако в 10 %
случаев можно выявить признаки
наследственной
предрасположенности к данному
заболеванию.
Отличительной
чертой
наследственного
диффузного рака желудка является
ранний дебют, а также сочетание с
лобулярным
раком
молочной
железы.
Двух-ударная модель возникновения раковых синдромов
Материнская
гамета
Отцовская
гамета
Материнская
гамета
Зигота
Зигота
¤
Соматические клетки
Отцовская
гамета c
мутацией
¤
ОПУХОЛЬ
Соматические клетки
Страны с повышенной или высокой
частотой развития диффузного рака
желудка:
Страны с низкой частотой развития
диффузного рака желудка:
• Великобритания;
• Новая Зеландия;
• Италия (Тоскана);
• Германия;
• США;
• Япония;
• Испания;
• Франция;
• Китай ;
• Ирландия;
• Корея;
• Канада;
• Финляндия;
• Колумбия;
• Пакистан;
• Швеция;
• Литва;
• Нидерланды;
• Польша.
• Австрия;
• Иран.
К сожалению, Россия, так же, как и Африка, на карте представлена белым пятном
• Северная Португалия;
Согласно классификации Лаурен (P. Lauren) от 1965 года рак
желудка (РЖ) подразделяется на интестинальный (70%) и
диффузный
типы
(30%).
• Для поиска семей, имеющих наследственные мутации, в 1999 году
Международным Консорциумом по Раку Желудка (IGCLC) были
введены критерии наследственного диффузного рака желудка:
1. Два случая диффузного рака желудка у родственников 1-2 степени
родства (у одного из больных рак должен быть диагностирован в
возрасте до 50 лет).
2. Три (или более) случая диффузного рака желудка у родственников 1-2
степени родства, независимо от возраста.
• Также важный вклад в риск развития рака желудка на фоне
инфицирования H.pylori вносят полиморфизмы гена Интерлейкина 1бета.
Критерии для проведения генетического тестирования у
пациента*:
1.
2.
3.
Два случая рака желудка у родственников 1-2 степени родства (хотя бы в
одном случае должен быть диагностирован диффузный рак желудка).
Один случай диффузного рака желудка у родственника 1-2 степени
родства моложе 40 лет.
Диффузный рак желудка и лобулярный рак молочной железы в личном
или семейном анамнезе (хотя бы в одном случае диагноз должен быть
поставлен в возрасте до 50 лет).
Критерии для семейного генетического тестирования:
1.
2.
3.
Билатеральный лобулярный рак молочной железы или два и более
случая билатерального лобулярного рака молочной железы в семейном
анамнезе у родственников 1-2 степени моложе 50 лет.
Незаращение верхней губы и/или неба в личном или семейном
анамнезе пациента с диффузным раком желудка.
Наличие перстневидных клеток in situ и/или трансмуральное
распространение перстневидных клеток.
* van der Post RS, et al. Hereditary diffuse gastric cancer: updated clinical guidelines with an
emphasis on germline CDH1 mutation carriers. J Med Genet 2015; 52: 361-374.
Более 40 % случаев наследственного диффузного рака желудка может быть
связано с гетерозиготным носительством мутации гена CDH1. Продуктом этого гена
является E-кадгерин, мембранный гликопротеин из надсемейства кадгеринов. Eкадгерин является супрессором клеточной инвазии и, таким образом, участвует в
регуляции межклеточной адгезии, клеточной подвижности и пролиферации
эпителиальных клеток.
Кумулятивный риск развития диффузного рака желудка у мужчин с
мутантным CDH1 к 80 годам достигает 70 %, у женщин – 56 %.
Кумулятивный риск развития лобулярного рака молочной
железы у женщин с мутантным CDH1 к 80 годам равен 42 %. Влияние
мутантного CDH1 на риск развития других видов рака не установлено.
Дольковый рак молочной железы
Характерной
особенностью
лобулярного
рака
молочной
железы, ассоциированного с
дефицитом E-кадгерина, является
диффузное
расположение
опухолевых клеток, т.е. отдельных
участков опухолевого роста не
формируется. Эта особенность
затрудняет
диагностику
заболевания
методом
стандартной маммографии. В
этой
связи
пациенткам
с
мутациями родственных генов
CDH1 и CTNNA1 рекомендовано
проводить
ежегодные
МРТ
исследования молочных желез.
Наследственный
диффузный
рак желудка
Наследственный диффузный
рак желудка
Наследственный
диффузный
рак желудка
Наследственный диффузный
рак желудка
Лицам с выявленной мутацией
гена CDH1 и семейным анамнезом
диффузного рака желудка может быть
проведена превентивная гастрэктомия.
Оптимальным
считается
проведение
операции у молодых пациентов в возрасте
от 20 до 30 лет. При этом учитываются
семейные особенности заболевания, в
частности возраст выявления рака у
пробандов.
Профилактическое
удаление
молочных желез у женщин с выявленной
мутацией гена CDH1 проводится редко. В
рутинной
практике
используются
селективные модуляторы эстрогеновых
рецепторов, а также ингибиторы ароматазы.
Наследственный рак кишечника
Гетерогенное заболевание, является
фенотипическим
проявлением синдромов репарационного дефицита (constitutional
mishmash repair deficiency) и семейного аденоматозного полипоза.
Синдром репарационного дефицита
ассоциирован с мутациями генов
репарации MLH1, MSH2, MSH6, PMS2
(частным случаем данного синдрома
является сидром Линча)
Семейный аденополипоз связан с
мутациями гена APC и характеризуется
наличием аденоматозных полипов в
толстом кишечнике и повышенным
риском развития
колоректального
рака.
Синдром репарационного дефицита
Наследственный рак кишечника
Критерии для проведения генетического тестирования:
•
•
•
возникновение
в
детском
возрасте
злокачественных опухолей, ассоциированных
с синдромом Линча, у пациента или его
родственника I степени;
любой тип рака в детском возрасте
+ один из перечисленных ниже признаков:
 макулы цвета кофе с молоком, веснушки в
складках кожи, узелки Лиша, нейрофиброма,
тибиальный псевдоартроз или
гипопигментированные дефекты на коже;
 семейный анамнез опухолей,
ассоциированных с синдромом Линча;
 развитие второго ракового заболевания;
 братья и сестры с детским раком;
 близкородственный брак.
Синдром Линча (наследственный неполипозный
колоректальный рак; OMIM #120435)
• Синдром Линча (наследственный рак толстой кишки без
полипоза) чаще проявляется раком правых отделов
ободочной кишки, но возрастает риск и других опухолей. В
основе синдрома лежит нарушение репарации несвязанных
нуклеотидов,что ведет к частым ошибкам при репликации
ДНК и накоплению мутаций. Характерным признаком этого
дефекта служат ошибки при копировании коротких
тандемных повторов (микросателлитной ДНК). Синдром
Линча относится к заболеваниям, наследуемым по
аутосомно-доминантному
типу.
Причиной
его
возникновения является мутация (даже и гетерозиготная)
одного из генов, ответственных за ошибки репарации ДНК
(mismatch repair — MMR): MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, MLH3,
EPCAM. Более 90% мутаций сосредоточено в первых трех
генах. Риск развития рака толстой кишки при мутациях этих
генов составляет 60-80%.
История изучения генов микросателлитной нестабильности,
связанных с колоректальным раком (PMC3037515)
А.С. Цуканов с соавторами приводят данные по российской
популяции:
Для российских больных с синдромом Линча характерна
повышенная частота мутаций в гене MLH1 – 80%. Также мутации были
обнаружены
в
генах
MSH2
и
MSH6.
• На основании проведенного исследования впервые были
предложены 2 новых критерия для поиска именно российских
пациентов с синдромом Линча:
1. РТК у пациента в возрасте до 42 лет и наличие в опухоли
микросателлитной нестабильности.
2. Пациент с выявленной микросателлитной нестабильностью в
опухоли толстой кишки, в семье которого встретились еще 2
пораженных родственника. Эффективность этих рекомедаций
превысила показатели амcтердамских и «критериев Bethesda».
Название
Полиморфизм
Ген
MLH1 MutL гомолог 1 (E.coli), рак прямой кишки, неполипозный, тип 2 His329Pro; H329P
MLH1
MLH1
MLH1
MSH2
MSH2
MSH2
MSH2
MSH2
MSH2
MSH2
MSH2
MSH6
MSH6
MSH6
MSH6
MutL гомолог 1 (E.coli), рак прямой кишки, неполипозный, тип 2 Pro648Ser; P648S
MutL гомолог 1 (E.coli), рак прямой кишки, неполипозный, тип 2 Ala681Thr; A681T
MutL гомолог 1 (E.coli), рак прямой кишки, неполипозный, тип 2 G-93A; 93G>A
MutS гомолог 2 (E.coli), рак прямой кишки, неполипозный, тип 1 C1168T; Leu390Phe
MutS гомолог 2 (E.coli), рак прямой кишки, неполипозный, тип 1 rs2059520
MutS гомолог 2 (E.coli), рак прямой кишки, неполипозный, тип 1 T−118C
MutS гомолог 2 (E.coli), рак прямой кишки, неполипозный, тип 1 G9C; IVS1+9G>C
MutS гомолог 2 (E.coli), рак прямой кишки, неполипозный, тип 1
MutS гомолог 2 (E.coli), рак прямой кишки, неполипозный, тип 1
MutS гомолог 2 (E.coli), рак прямой кишки, неполипозный, тип 1
MutS гомолог 2 (E.coli), рак прямой кишки, неполипозный, тип 1
T-6C; IVS12-6T>C
A12G; IVS10+12A>G
G1032A; Gly322Asp
G1906C; A636P
MutS гомолог 6 (E.coli)
MutS гомолог 6 (E.coli)
MutS гомолог 6 (E.coli)
MutS гомолог 6 (E.coli)
Gly39Glu; G39E
rs1800932; P92P
G-101C; IVS4-101G>C
G-556T; MSH6 556G>T
Семейный аденополипоз
Семейный аденополипоз связан с мутациями
гена APC, продуктом которого является
одноименный
белок,
принадлежащий
к
семейству супрессоров опухолевого роста. Белок
АРС контролирует сигнальный каскад Wnt,
который стимулирует клеточный рост и
пролиферацию.
Основным
элементом
сигнального каскада Wnt является β-катенин,
который
в
комплексе
с
Е-кадгерином
обеспечивает межклеточную адгезию. При
разрушении комплекса свободный β-катенин,
который является транскрипционным фактором,
транслоцируется в ядро и запускает белковые
синтезы, необходимые для пролиферации клеток.
В норме белок АРС образует комплекс
βкатенином и прерывет сигнал к пролиферации.
Мутантный АРС теряет способность связывать βкатенин, что приводит к развитию опухоли.
Семейный аденополипоз
Наследственный рак кишечника
В
случае
классического
семейного
аденополипоза у пациентов обнаруживается > 100
аденоматозных полипов в толстом кишечнике (риск
развития рака  100 %).
В
случае
ослабленного
семейного
аденополипоза у пациентов обнаруживается 30-100
аденоматозных полипов в толстом кишечнике (риск
развития рака  70 %).
Критерии для проведения генетического тестирования :
•
•
•
•
10 аденоматозных полипов (в сочетании опухолями, характерными для
семейного аденополипоза, или без них) у пациента или его родственника I
степени;
крибриформный морулярный вариант папиллярного рака щитовидной железы
(a cribriform morular variant of papillary thyroid cancer);
десмоидная опухоль;
гепатобластома, дигностироваггая в возрасте до 5 лет
Семейный аденоматозный полипоз (САП; OMIM # 175100)
• У более чем 70% пациентов обнаруживаются мутации в гене
APC. Родственникам первой линии родства следует
рекомендовать проведение исследования на наличие
мутации. Вялотекущий САП характеризуется наличием
небольшого количества аденом и поздним началом болезни.
Клиническая диагностика в этом случае более сложная со
следующими предложенными критериями:
• должно быть :
(1) по крайней мере, 2 пациента в возрасте >30 с 10-99
аденомами или (2) один пациент в возрасте >30 с 10-99
аденомами и родственник первой линии родства, больной КРР
с незначительным числом аденом. В обоих случаях в семье не
должно быть родственников в возрасте моложе 30 лет с
наличием более 100 аденом. У 25% пациентов из данной
группы мутации могут обнаруживаться в гене АРС.
Структура гена АРС
По данным А.С. Цуканова с соавторами частота мутаций в гене APC у
российских пациентов с количеством полипов, существенно превышающем
100, составила 60%, а доля новых мутаций была 30%. При этом необходимо
отметить, что при классической и тяжелой формах мутации располагались с
213 по 1344 кодоны. Интересным является тот факт, что мутация 1309Del5
встретилась у нескольких неродственных пациентов как при классическом, так
и при тяжелом варианте САТК.
MUTYH - ассоциированный полипоз
• MUTYH-мутация обычно ассоциирована с вялотекущим
полипозным фенотипом. Пациентов с более чем 10 полипами
следует направлять на генетическую консультацию и проведение
анализа на определение мутации MUTYH гена
• Структура гена MUTYH
Наиболее часто мутации расположены в 7 и раз13 экзонах (Y165C и G382D). Эти
мутации встречаются в 85% случаев заболевания. Наряду с повышенным риском
вития колоректального рака при мутациях в гене MUTYH, повышен риск развития
рака двенадцатиперстной кишки.
Ген
Название
Полиморфизм
APC
Аденоматозный полипоз толстой кишки 1309Del5
APC
Аденоматозный полипоз толстой кишки Ile1307Lys; I1307K
APC
Аденоматозный полипоз толстой кишки Glu1317Gln; E1317Q
APC
Аденоматозный полипоз толстой кишки 1061Del5
MUTYH
MutY гомолог 1 (E.coli)
Gly396Asp; Gly382Asp;
G396D; G382D
MUTYH
MutY гомолог 1 (E.coli)
Tyr165Cys; Y165C
Семейный рак поджелудочной железы
Генетическая предрасположенность к раку поджелудочной железы
ассоциирована с несколькими наследственными онкологическими
синдромами:
• синдром Линча (мутации генов
MLH1; MSH2, MSH6, PMS2)
• фамильный аденоматозный
полипоз (мутации гена APC);
• наследственный рак молочной
железы и яичников.(мутации гена
BRCA2);
• семейную меланому .(мутации
гена CDKN2A);
• семейный рак поджелудочной
железы (мутации генов PАLB2 и
ATM) .
Генетическая
предрасположенность
к раку
Семейный рак
поджелудочной железы
поджелудочной железы
Критерии для проведения генетического тестирования:
• принадлежность к этнической группе евреев Ашкенази и рак поджелудочной
железы, диагностированный в любом возрасте;
• рак поджелудочной железы и родственник I-II степени с аналогичным
заболеванием;
• три или более случая рака молочной железы, яичников, поджелудочной железы
и/или агрессивный рак предстательной железы;
• три или более случая рака поджелудочной железы и/или меланомы.
Ген
Название
Полиморфизм
Клиническое значение
CDH1
Кадгерин, тип 1, E-кадгерин
(эпителиальный)
C-160A; A-284C
Показана ассоциация варианта -160А/А в промоторном участке гена
CDH1 с заболеванием раком желудка у больных как семейной
формой рака желудка (OR=12,3), так и спорадической (OR=8,4) у
европейцев
CDH1
Кадгерин, тип 1, E-кадгерин
(эпителиальный)
C2076T
В сочетании с аллелем -160A гена CDH1 носительство аллеля 2076T
повышает риск развития диффузного рака желудка (PMC4230630).
CDH1
rs17690554; C>G
IL1B
Кадгерин, тип 1, E-кадгерин
(эпителиальный)
Интерлейкин 1, бета
T-31C; C-580T
IL-1β является сильным естественным ингибитором кислотной
продукции. Высокий уровень IL-1β после инфицирования может
увеличивать воспаление и приводить к прогрессированию атрофии
с дальнейшим развитием некардиального рака желудка. Мутация T31C в гене приводит к повышению кровня может быть ключевым
генетическим фактором в определении типа развивающегося
гастрита и риска малигнизации.
IL1B
Интерлейкин 1, бета
C-511T; -511C>T;
4490T>C
IL-1β является сильным естественным ингибитором кислотной
продукции. Высокий уровень IL-1β после инфицирования может
увеличивать воспаление и приводить к прогрессированию
атрофии с дальнейшим развитием некардиального рака желудка.
Мутация C-511T в гене приводит к повышению уровня может быть
ключевым генетическим фактором в определении типа
развивающегося гастрита и риска малигнизации.
Генетические полиморфизмы, опосредованно оказывающие
влияние на риск развития рака желудка
Ген
Название
Полиморфизм
Клиническое значение
GSTT1
Глутатион-S-трансфераза
тета 1
Null genotype
MTHFR
Метилентетрагидрофолатр C677T; Ala222Val;
A222V
едуктаза (NAD(P)H)
У носителей Null genotype риск развития рака
желудка пывышен в 3,3 раза по сравнению со
среднепопуляционным.
Снижение функциональной активности фермента,
накопление гомоцистеина в крови. Риск развития
рака желудка у носителей генотипа Т/T повышен в
1,5 раза по сравнению с носителями "дикого"
генотипа С/С (PMID: 24122207)
MTRR
Pедуктаза 5метилтетрагидрофолатгомоцистеин
метилтрансферазы
Ile22Met; A66G
У носителей минорного аллеля 22Met риск развития
аденокарциномы кардиального желудка в 1,59 раз
выше, чем у гомозиготных носителей аллеля Ile22
(генотип Ile/Ile) (PMID: 14652285)
HFE
Гемохроматоз
His63Asp; H63D
Мутантные формы HFE теряют свою
способность связываться с транферриновым
рецептором. В отсутствии этой способности
транспорт железа из эндосом в цитоплазму
протекает без отрицательной регуляции, и HFEдефицитные клетки становятся
перегруженными железом. Мутация His63Asp
встречается наиболее часто и является одним
из факторов риска развития рака желудка.
Генетическая
предрасположенность
к раку
Наследственный
гемохроматоз
поджелудочной железы
Генетическое заболевание, при
котором нарушена регуляция всасывание
железа клетками желудочно-кишечного
тракта.
Вследствие
чего
происходит
чрезмерное отложение железа во всех
органах: печени, поджелудочной железе,
миокарде, селезенке, коже, эндокринных
железах и др. Вызывается мутациями гена
HFE
(кодирует
белок,
регулирующий
метаболизм железа в организме).
Гранулы железа в ткани
Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу (частота носительства
патологического гена - 1:8 - 1:10). Заболевание вызывается мутациями в гене HFE:
HFE His63Asp; H63D
HFE Cys282Tyr; C282Y; G854A
HFE Ser65Cys
Генетическая
предрасположенность
к раку
Наследственный
гемохроматоз
поджелудочной железы
Показания к назначению анализа:




Слабость, быстрая утомляемость
Пониженное артериальное давление.
Быстрая потеря веса.
Гиперпигментация — изменение окраски в сторону потемнения кожи
(грифельно-серый цвет с коричневым оттенком), слизистых оболочек
и склер (наружных оболочек глазного яблока).
 Сахарный диабет (заболевание, характеризующееся длительным
повышением сахара крови).
 Развитие сердечной недостаточности (комплекс расстройств,
обусловленных понижением сократительной способности сердечной
мышцы), цирроза печени (замещение печеночной ткани рубцовой) и
печеночной недостаточности (состояние, обусловленное
повреждением и гибелью печеночной ткани, при котором печень не
справляется со своими функциями: участием в пищеварении,
участием в обезвреживании, участием в обмене веществ).
 Отеки и болезненность суставов, ограничение подвижности и
физической активности.
НЕКОТОРЫЕ ПРИНЦИПЫ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ
ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЖКТ
Заболевание
РАК ТОЛСТОЙ
КИШКИ
Препарат
Фторпиримидины (5
фторурацил (5
ФУ), капецитабин)
Ген
DPYD
Мутация
DPYD*2A; G1A; IVS14+1G>A
Клиническое значение
0.1% популяции, характеризуются выраженной
неперено
симостью фторпиримидинов: первое же введение
стандартной дозы 5
ФУ гомозиготным носителям мутацииможет
привести к летальному исходу
Иринотекан
UGT1A1
UGT1A1*28; 7-TA insertion
Аллель (ТА)7 (UGT1A1*28) ассоциирован с по
ниженной экспрессией соответствующего фермента.
Для пациентов, которые явля
ются гомозиготными носителями аллеля UGT1A1*28,
ре
комендуется рассматривать вопрос о снижении
старто
вой дозировки препарата примерно на 20%
Оксалиплатин
ERCC1
C118T
Низкий уровень ERCC1 ассоциирован с большей
вероятностью ответа на лече
ние
(PMID:25339033)
При отсутствии мутаций в гене KRAS эффективность
лечения метастатического рака толстой и прямой
кишки очень высока — увеличивается средняя
продолжительность жизни больного, уменьшается
количество рецидивов. В то же время, в случае
наличия активирующих мутаций в гене KRAS в
клетках опухоли больного, использование Эрбитукса
или Вектибикса не приводит к позитивным
результатам
АнтиKRAS
EGFR антитела (Эрбитукс
и Вектибикс)
12, 13 кодоны (соматическая)
Це
BRAF
туксимаб и Панитумумаб
Val600Glu; V600E (соматическая) Резистентность
НЕКОТОРЫЕ ПРИНЦИПЫ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ
ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЖКТ
(ПРОДОЛЖЕНИЕ)
Заболевание
Препарат
Ген
РАК ЖЕЛУДКА
Герцептин (тра
стузумаб)
HER Иммуногистохимичес РЖ стал вторым после рака
кое отпределение молочной железы (РМЖ)
зарегистрированным показа
статуса HER2
нием к использованию анти
HER2 терапии. Частота ак
тивация HER2 при РЖ может
приближаться к 20%.
ГАСТРОИНТЕСТИНАЛЬНЫЕ Гливек (иматиниб)
СТРОМАЛЬНЫЕ ОПУХОЛИ
Мутация
KIT Мутациямии в 11-м
экзоне KIT
(соматичекие)
Клиническое значение
Терапия иматинибом
ассоциирована с высокой
безре- цидивной
выживаемостью у пациентов с
различными делециями в 11м экзоне KIT
Список литературы:
•
И. В. Маев, Ю.А. Кучерявый, Т.С. Оганесян. Аллельный полиморфизм интерлейкина-1β при геликобактериозе.
Российский журнал Гастроэнтерологии, Гепатологии, Колопроктологии, 2008, 5, 4-11. (http://www.gastroj.ru/files/s1_1256733336.pdf)
•
J. Balmaña1 , A. Castells, A. Cervantes. Клинические рекомендации ESMO по диагностике, лечению и наблюдению при
семейных
вариантах
колоректального
рака,
2010
(http://www.rosoncoweb.ru/library/treatment/esmo2010/colorectal_families.pdf)
•
•
Практическое руководство Всемирного гастроэнтерологического общества (ВГО) и Международного союза по
профилактике рака пищеварительной системы: Скрининг колоректального рака. © World Gastroenterology
Organisation, 2008
•
•
А.С. Цуканов, В.П. Шубин, Н.И. Поспехова, И.Ю. Сачков, В.Н. Кашников, Ю.А. Шелыгин. Наследственные раки
желудочно-кишечного тракта. Практическая онкология, т.15, №3, 2014, с. 126-133.
•
•
Е.Н. Имянитов. Стандартные и потенциальные предиктивные маркеры при опухолях желудочно-кишечного тракта.
Практическая онкология. т.13, №4, 2012, с.219-228.
•
Jensen N.F., Smith D.H., Nygеrd S.B., Rшmer M.U., Nielsen K.V., Brünner N. Predictive biomarkers with potential of
converting conventional chemotherapy to targeted therapy in patients with metastatic colorectal cancer, Scand. J.
Gastroenterol . 2012. Vol.47. P.340-355.
•
Н.Н. Мазуренко, И.В. Цыганова. Молекулярно-генетические особенности b маркеры
стромальных опухолей. Успехи молекулярной онкологии. 2015. №2. Т.2. С.29–40
•
C. R. Boland, A. Goel. Microsatellite Instability in Colorectal Cancer. Gastroenterology. 2010 Jun; 138(6): 2073–2087.
гастроинтестинальных
Автор
nt
nt0   документов Отправить письмо
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
11
Размер файла
7 154 Кб
Теги
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа