close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Муковисцидоз

код для вставки
Муковисцидоз
Москва, 2017
Муковисцидоз - наследственное заболевание желез внутренней секреции, а также
поджелудочной железы и печени, характеризующееся, в первую очередь, поражением ЖКТ
и органов дыхания.
•
•
•
•
•
Муковисцидоз встречается в среднем у 1 из 2000-3000 новорожденных, наследуется
аутосомно-рецессивно. Вероятность аутосомно-рецессивной болезни у ребенка
составляет:
- 100%, если оба родителя гомозиготны по рецессивному гену;
- 50%, если один родитель гомозиготен, а второй гетерозиготен по рецессивному гену;
- 25%, если оба родителя гетерозиготны по рецессивному гену;
- повторный риск рождения больного ребенка у гетерозиготных родителей также
составляет 25%.
Показания к назначению генетического исследования мутаций в гене CFTR
•
•
•
- рецидивирующие хронические заболевания органов дыхания (хронический гайморит,
хронический бронхит, полипы носа, частые пневмонии);
- рецидивирующий панкреатит;
- нарушения работы кишечника (кишечные колики, поносы, запоры, кишечная
непроходимость)
Генетические основы муковисцидоза
CFTR - Регулятор трансмембранной проводимости при муковисцидозе
Ген CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductase regulator, регулятор трансмембранной проводимости при
муковисцидозе, МВТР) локализован в 7-й хромосоме (7q31-32), его размер составляет 250 000 пар нуклеотидов, ген
включает 27 экзонов. Состоит из 2 трансмембранных и 2 АТФ-связывающих доменов, разделенных регуляторным
доменом. Зрелая матричная РНК состоит из 6500 оснований, кодируя полипептидную цепь длиной 1480
аминокислотных остатков. Физиологическая роль и строение первичного белка (трансмембранного регулятора
проводимости) хорошо изучены, что и позволило расшифровать многие стороны патогенеза муковисцидоза.
Экспрессия гена ограничена главным образом эпителиальными клетками. В наибольшей степени экспрессия
проявляется в экзокринных железах (слюнных, поджелудочной и потовых), семенниках и кишечнике.
МВТР осуществляет следующие функции:
- Секреция жидкости железами подслизистой
оболочки, располагающейся под поверхностным
эпителием дыхательных путей.
- Баланс между этими двумя транспортными
функциями (абсорбцию ионов хлора (Cl- ) вслед за
абсорбцией натрия (Na+ )), необходим для
поддержания оптимального объема поверхностной
жидкости дыхательных путей для обеспечения
цилиарного клиренса от слизи и бактерий.
- Регуляция транспорта ионов калия (K + ) и кальция
(Ca2+) как в тканях легких, так и тканях органов
желудочно-кишечного тракта.
- Секреция иона HCO3 - в поджелудочной железе
- Участие в процессе воспаления за счет повышения
уровня синтеза малонил-CoA, что и нарушает
метаболизм жирных кислот
- Выведение глутатиона (внутри- и внеклеточный
антиоксидант - GSH) из клеток дыхательного
эпителия для защиты легочной ткани при
воздействии высоко реактивных оксигенных
микроорганизмов
Относительные частоты мутаций в гене МВТР у больных муковисцидозом в России
(Н.В.Петрова, 2004).
Типы мутаций гена CFTR
Класс I
Класс II
Нарушение синтеза Нарушение
протеина (Белок не процессинга или
синтезируется)
транспорта
(Нарушение
созревания белка)
Gly542TerTrp128Ter F508del
(W1282X)
Asn1303Lys
Arg553Ter
(N1303K)
621+1C>T
Del_Ile507
2143delT
Arg560Thr
1677delTA
Класс III
Нарушение
регуляции
Gly551Asp (G551D)
Gly551Ser
G1244E
S1255P
Gly178Arg
Ser549Asn
Класс IV
Класс V
Класс VI
Снижение
проводимости
канала вследствие
нарушения
транспорта ионов
Arg334Trp
Arg347Pro
Arg117His
Arg117Cys
Снижение уровня
нормальных
молекул белка или
РНК
Снижение
времени жизни
белка
3849+10kbC>T
2789+5G>A
3120+1G>A
1811+1,6kbA>G
A455E
IVS8(5T)
4326delTC
Gln1412Ter
4279insA
Классификация мутаций CFTR по тяжести фенотипического проявления (Kerem, 1996)
«Тяжелые»
F508del
1677delTA
G542X
N1303K
W1282Ter
CFTRdele2,3(21kb)
621+1G>T
1717-1G>A
«Мягкие»
R117H
G551S
R347P
T338I
Варьирующие
3849+10kbC>T
R334W
IVS8(5T)
G85E
По клиническим последствиям (3)
A. Мутации, приводящие
к развитию МВ
B. Мутации, приводящие к C. Мутации, не имеющие
развитию связанных с МВ клинических проявлений
нарушений
D. Мутации с
неизвестной
клинической
значимостью
F508del, R553Ter, R1162Ter,
2184DelA, 2184InsA,
3120+1G>A, I507Del, 1677DelTA,
G542Ter, G551D, W1282Ter,
N1303K, 621+1G>T, 1717-1G>A,
A455E, R560T, G85E, R334W,
R347P, 711+1G>T, 711+3A>G(*),
1898+1G>A, S549N,
3849+10kbC>T, E822Ter,
1078DelT, 2789+5G>A,
3659DelC, R117H-T5(*), R117HT7(*), D1152H(*), L206W(*),
TG13-T5(*)
R117H-T7(*),TG12-T5(*),R117HT5(*), D1152H(*),TG13-T5(*),
S997F, R297Q(*), L997F, M952I,
D565G(*), G576A(*),TG11-T5(*),
R668C-G576A-D443Y,
R74W-D1270N
В основном, это миссенсмутации (***)
I148T, R57Q, 875+40A>G,
M470V, E528E, T854T, P1290P,
2752-15G>C, I807M, I521F,
F508C, I506V, TG11-T5(**)
Мутации в гене CFTR в избранных популяциях на территории Европы (по 3)
Мутация
Регион
2184InsA
Жители стран Центральной Европы
I336K
Жители стран Центральной Европы
574DelA
Жители стран Центральной Европы, французы
4374+1G>T
Жители стран Восточной Европы
S1196Ter
Эстонцы, финны, русские
3732DelA
Эстонцы, финны, русские
W846Ter
Жители провинции Бретань (Франция)
Q20Ter
Французы, болгары
S945L
Жители стран Центральной Европы, французы
L1065P
Французы, итальянцы
L1077P
Французы, итальянцы
4016InsT
Французы, итальянцы, швейцарцы
Y122Ter
Французы, жители острова Реюньон
2711DelT
Французы, испанцы
S1235R
Французы, испанцы
1525-G>A
Немцы (Тюрингия)
L346P
Греки-киприоты
E822Ter
Греки, турки
R352Q
Ирландцы, ительянцы
852Del22
Итальянцы (Апулия)
T338I
Итальянцы (Сардиния)
A561E
Португальцы
45TAT>G
Жители Северных Балкан
P67L
Шотландцы
Гены – модификаторы (4)
Легк ие , дыхательные
пути:
синуситы, полипы носа,
ОРВИ, бронхиты,
обструкция
П отовые ж елезы:
повышение концентрации
хлоридов в поте (более 60
мэкв/л)
П ечень:
цирроз
П одж елудочная ж елеза:
экзокринная
недостаточность,
панкреатит, диабет
К иш ечник :
мекониальный илеус у
новорожденных,
непроходимость кишечника
Вк лад генов- модифик аторов в степень выраж енности
к линическ их проявлений М В
Обструк ция дыхательный
путей:
TGFB1, MBL2, EHF, SLC9A3,
SLC6A14
И нфек ция P.aeruginosa:
MBL2, DCTN4, SLC6A14
Экзокринная недостаточность
поджелудочной железы
Риск и возраст начала
заболевания
диабетом:
TCF7L2, CDKAL1, CDKN2A/B,
IGF2BP2, CLC26A9
Риск непроходимости
к иш ечник а:
MSRA, SLC6A14,
SLC26A9, SLC9A3
Сниж ение И ндек са
массы тела:
Chr1p36.1, Chr5q14
М уж ск ая репродук тивная
система:
мужское бесплодие, вследствие
обструктивной азооспермии
четверг, 3 ноября 16 г.
Генотип CFTR
Статус генов-модификаторов
Факторы внешней среды и случайные факторы
Терапия муковисцидоза и ее перспективы
•
•
•
•
•
•
•
•
Комплексное лечение МВ
Лечебная физкультура (физиотерапия, кинезитерапия)
Муколитики (тиолы, стимуляторы выработки легочного сурфактанта, Дорназа
альфа) и бронхолитики (ß2–агонисты, антихолинергические препараты,
теофиллины); ингаляционная терапия (
Антимикробная терапия (в классическом варианте в раннем возрасте
развивается стафилококковая , а в последующем инфекция, обусловленная H.
influenzae и P. aeruginosa. В последнее время возросла роль B. cepacia и
обсуждается роль Stenotrophomonas maltophilia)
Ферментотерапия препаратами поджелудочной железы; диетотерапия
Гепатотропные средства (Урсодезоксихолевая кислота)
Витаминотерапия
Лечение осложнений МВ
Новые методы лечения МВ
•
•
•
•
Противовоспалительная терапия (примение средств, снижающих процессы воспаления и активность протеаз) - макролидные антибиотики
(азитромицин или кларитромицин), нестероидные противовоспалительные препараты (ибупрофен или нимесулид) и реже системные
кортикостероиды
Фармакологическое моделирование ионного транспорта
Восстановление функции белка МВТР (см. Таблицу)
Генная терапия
Восстановление функции белка МВТР (6)
Мутации I класса
Мутации II класса
Мутации III класса
Мутации IV класса
Мутации V класса
Аминогликозидные
антибиотики (при мутациях 1
типа), фенилбутират натрия,
циклопентилксантин, гинестин
(при мутациях 2 типа), генная
терапия
Увеличение уровня
функционального протеина в
клеточной мембране через
повышение эффективности
сворачивания протеина или
супрессии процесса
деградации протеина:
фенилбутират, милринон,
циклопентилксантин, генестин
Активаторами CFTR являются,
например, алкилксантины,
флафоноид генистеин,
которые, напрямую связываясь
с нуклеотид-связывающей
складкой молекулы CFTR,
способны скорректировать
дефект связывания АТФ
Увеличение числа молекул
мутантного белка с частично
сохраненной функцией на
поверхности клеточной
мембраны, либо
фармакологическое
восстановление нативных
характеристик поры хлорного
канала. Активаторы CFTR на
плазменной мембране могут
действовать в разных
направлениях: способствуя
фосфорилированию CFTR,
блокируя
дефосфорилирование CFTR,
взаимодействуя
непосредственно с CFTR и/или
модулируя протеинпротеиновые взаимодействия
молекулы CFTR
факторы сплайсинга, которые,
способствуя включению или,
напротив, проскальзыванию
экзона в зависимости от
молекулярного дефекта,
приводят к повышению уровня
нормальных транскриптов.
Повышение экспрессии
фактора сплайсинга человека
hnRNP A1 и аденовирусного
фактора сплайсинга E4-ORF6
использовали для увеличения
проскальзывания экзонов
мРНК, транскрибируемой с
CFTR минигена, содержащего
мутацию 3849+10kbC>T, что
привело к возрастанию уровня
правильно сплайсированных
транскриптов. Повышение
экспрессии другого
аденовирусного фактора
сплайсинга E4-ORF3 увеличило
уровень правильно
сплайсированных
транскриптов CFTR 5T
минигенов
Полезные ресурсы
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Список литературы:
VII Национальный конгресс «Муковисцидоз – 2005», 5-6 апреля 2005, г.Воронеж. Сборник статей и тезисов, М.:
МЕДПРАКТИКА-М, 2005, 135с.
Стандарты терапии больных муковисцидозом: Европейский консенсус (Standards of care for patients with cystic
fibrosis: a European consensus); E.Kerem et al., Journal of сystic fibrosis, 4 (2005), 7–26
Консенсус по использованию и интерпретации анализа мутаций при муковисцидозе в клинической практике. C.
Castellani et al., 2007
Тимковская Е.Е. Анализ ряда генов как возможных генов-модификаторов клинической картины муковисцидоза у
больных из России. Москва, 2007
В.А.Самойленко и др. Роль гена-модификатора TCF7L2 в возникновении диабета у взрослых больных
муковисцидозом7 Пульмонология. 2014;(2):33-39.
Муковисцидоз (Современные достижения и актуальные проблемы). Методические рекомендации. Под редакцией
Капранова Н.И. и Каширской Н.Ю. Москва, 2011.
Сайты по муковисцидозу:
http://cfmo.ru/
http://mukoviscidoz.org/
https://www.nhlbi.nih.gov/health/health-topics/topics/cf
https://www.cff.org/What-is-CF/About-Cystic-Fibrosis/
http://www.cysticfibrosis.org.au/all/learn/
http://www.cysticfibrosis.ca/about-cf/what-is-cystic-fibrosis
Автор
nt
nt0   документов Отправить письмо
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
9
Размер файла
4 350 Кб
Теги
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа