close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Невынашивание беременноти и женское бесплодие

код для вставки
НЕВЫНАШИВАНИЕ БЕРЕМЕННОСТИ И
ЖЕНСКОЕ БЕСПЛОДИЕ –
ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ
«А ллель Ц ентр И нновационных Биотехнологий» Моск ва 2016
Наследственная тромбофилия
-
генетически
детерминированная
тенденция
к
венозному
тромбообразованию, которая, как правило, реализуется уже в
молодом возрасте, при этом тромботические осложнения возникают
без очевидной̆ причины и имеют склонность к рецидивированию.
Генетический̆ фактор в развитии тромбофилий приводит к недостатку
или дефекту тех или иных факторов свертывания крови, рецепторов
тромбоцитов
либо
проявляется
в
виде
наследственной̆
предрасположенности, например к развитию аутоиммунной̆
патологии.
Выделяют три типа тромбофилий:
1) Врожденные или наследственные :
 непосредственный̆ дефект генов коагуляционных факторов (II, V, VIII);
 дефект генов антикоагулянтной системы (АТIII, кофактора гепарина II,
протеинов C и S);
 дефект генов фибринолитической системы (ТАП и PAI1);
 дефект генов GP тромбоцитарных рецепторов;
 вторичные нарушения функционирования системы гемостаза вследствие
иных генетических поломок (в том числе генов ферментов, участвующих
в обмене ГЦ).
2) Приобретенные.
3) Комбинированные.
Первичные (генетически обусловленные) тромбофилии
①
②
③
④
⑤
⑥
⑦
G1691A-мутацию гена фактора V (Лейден);
G20210A-мутацию гена протромбина (II фактор свертывания крови);
Гомозиготную мутацию С677Т гена метилтетрагидрофолатредуктазы (МТГФР);
Дефицит естественных антикоагулянтов (АТIII; протеина С, S);
синдром «липких» тромбоцитов;
ГГЦ;
повышение активности или количества VIII фактора;
редкие причины (дисфибриногенемия, дефицит факторов XII, XI, кофактора
гепарина II, плазминогена).
Таким образом, врожденная тромбофилия обусловлена изолированными
или комбинированными генетическими дефектами, которые проявляются:
①
②
③
④
⑤
первичным дефицитом естественных антикоагулянтов;
снижением активности фибринолиза;
наличием в гемоциркуляции аномальных факторов гемокоагуляции,
нечувствительных к естественным антикоагулянтам или фибринолитикам;
высоким уровнем протромботических факторов;
врождённой̆ гиперфункцией тромбоцитов.
Маркеры тромбофилии и вероятность тромбоза
Маркер
Тип наследования
Риск развития тромбоза
Протромбин 20210А
Гетерозиготный
3–5
Фактор V (Лейден)
Гетерозиготный
5–10
Дефицит: протеина С
протеина S
АТ
Гетерозиготный
5–10
5–10
10–40
Фактор V (Лейден) +
другой генетический
фактор риска
Гомозиготный
10–40
Фактор V (Лейден)
Гомозиготный
50–80
Дефицит протеина С или S
Гетерозиготный
>100
Фактор VІІІ >150%
Гетерозиготный
5–6
ГГЦ >18 мкмоль/л
-
2–3
Частота (в %) различных тромбофилий
Состояние
Частота, %
АФС
28
АПС-Р
25
Повышение уровня фактора VIII
25
Дефицит протеина С
10
Дефицит протеина S
10
Гомоцистеинемия
10
Протромбин G20210А
5–10
Дефицит плазминогена
2–3
Высокий̆ уровень PAI
1–3
Дефицит ТАП
1
Дисфибриногенемия
1,5
Предрасположенность к тромбообразованию
С началом 3 триместра беременности у здоровых женщин
биологическая активность АТ-3 снижается на 70-80% от ее
нормального уровня, таким образом, даже физиологически
протекающий гестационный процесс, может стать причиной
тромботических осложнений у женщин с недостигающим нижней
границы нормы АТ-3, хотя до беременности тромбозов могло не
быть.
Установлено, что дефицит АТ-3 создает более высокий риск
для развития тромбоза чем дефицит протеинов С и S.
У 50% пациентов с дефицитом АТ-3 тромбоз возник при
отсутствии предрасполагающих
факторов, что доказывает
значимость скрининговых обследований для выявления дефицита АТ3.
Снижение АТ-3, а так же кофакторов связано с точечной
мутацией.
Основные физиологические антикоагулянты
Антикоагулянт
АТIII
Характеристика
Прогрессивно действующий ингибитор тромбина, фактора Х
и в меньшей степени других ферментных факторов свертывания;
плазменный кофактор гепарина
Гепарин
Сульфатированный полисахарид, образующий̆ комплекс с АТIII,
трансформирующий̆ последний̆ в быстродействующий̆ антикоагулянт
Кофактор гепарина II
Слабый антикоагулянт, действующий в присутствии гепарина после удаления из
плазмы АТIII
Протеин С
Витамин К-зависимая серинамидаза, инактивирующая факторы VIIIa и Va;
эндогенный активатор плазминогена. Активируется комплексом
ТМ – тромбин
Протеин S
Витамин К-зависимый кофактор протеина С
Антитромбопластины
α2-М
Протеин Z
Ингибиторы комплекса факторов III–VIIa
Слабый ингибитор тромбина, плазмина, калликреина
Ингибитор факторов IXa, Xa, XIa
Механизмы возникновения тромбозов
Триада Вирхова
Факторы повышенного
тромбообразования
Острое повреждение
Гиперкоагуляция
Генетические факторы: мутация гена
протромбина G20210A, дефицит АТIII,
протеина С и S, мутация фак- тора V
(Лейден). Приобретенные фа- кторы:
онкологические заболевания, ГГЦ,
лечение эстрогенами, беремен- ность,
нефротический синдром, АФС
Увеличение содержания коагулянтов:
выброс ТФ, синдром Труссо,
недостаточность кровообращения,
генерализованные инфекции. Экзогенное
введение факторов свертывания крови.
Острое снижение содержания
антикоагулянтов: нефротический̆
синдром, лечение непрямыми
антикоагулянтами
Повреждение сосудистой стенки
Эндогенное повреждение сосудистой
стенки: атеросклероз, химиотерапия,
ГГЦ, васкулиты, АФС, СД
Экзогенное повреждение сосудистой
стенки: внутрисосудистые катетеры,
травмы, хирургические вмешательства
Стаз крови
Чаще – при остром повреждении
вследствие ускорения тромбоза,
а не при усилении фоновой склонно- сти
к нему при ожирении, малопод- вижном
образе жизни, беременности, в пожилом
возрасте
Длительный̆ постельный̆ режим,
длительное передвижение
в транспорте в положении сидя,
беременность, параличи, правожелудочковая недостаточность
Генетические причины тромбофилии
Дефицит антитромбина 3
(C-4x; rs2227589; PstI; DdeI; R47C; g.13362_13363InsA; T280A)
1 тип: Пониженный синтез
нормального ингибитора
протеаз
2 тип: Достаточный синтез АТ-3 и снижена
биологическая активность
Снижение
гепаринсвязывающего домена АТ-3
Снижение
гепаринового
кофактора на 50 %
Снижение тромбинсвязывающего
домена АТ-3
Риск тромбозов
выше на 50 %
Гетерозигота –редко,
гомозигота повышает
риск в несколько раз
Риск тромбозов
выше на 50 %
Увеличивает риск патологического
тромбообразования и фенотипически проявляется
тяжелыми венозными и артериальными
тромбозами в молодом возрасте
Результаты обследования при дефиците АТ-3
• Низкий иммунологический уровень АТ-3;
• Низкий уровень биологической активности;
• Нормальный иммунологический уровень при дисфункциональной
форме дефицита АТ-3;
• Глобальные тесты коагуляции могут быть не изменены;
• Тест- фибринолиз в пределах нормы;
• Время кровотечения и агрегация тромбоцитов в норме;
• Отсутствует адекватное удлинение времени АЧТВ при проведении
гепаринотерапии;
• Генетическое исследование: мутация в гене C-4x; rs2227589; PstI; DdeI;
R47C; g.13362_13363InsA; T280A;
• Наследуется по аутосомно-доминантному типу.
Дефицит протеинов С, S
• Протеины С и S, являются витамин К-зависимыми гликопротеинами
плазмы.
• Недостаточность наследуется по аутосомно-доминантному типу.
• Известно более 100 специфических генетических мутаций, которые
ведут к недостаточности этих протеинов (-1654C/T; -1641 A/G8; -1476 A/T;
-141T/C – протеин C. R355C; S501C – протеин S).
• По данным L. Chrobak (1998) и N. Chopra (2002) 40% семей с
подтвержденным дефицитом протеина S имеют мутации в факторе
Лейдена.
Признаки и проявления гомозиготного и
гетерозиготного дефицита протеинов С и S
• У новорожденных молниеносной пурпурой и синдромом ДВС.
• Тромбоз мелких сосудов.
• В условиях терапии непрямыми антикоагулянтами, может появиться
тромбоз мелких сосудов кожи и некрозом отдельных ее участков.
• Появление болезненных красных участков на коже пациентов
принимающих
антикоагулянты
непрямого
действия,
является
основанием для отмены препаратов.
• Тромбоэмболия глубоких вен нижних конечностей и таза.
• Тромбоэмболия легочной артерии.
• Рецидивирующие поверхностные тромбофлебиты.
• Риск венозных тромбозов у гетерозигот повышается в 7 раз.
• Преждевременная отслойка плаценты.
• Тяжелая эклампсия.
• Внутриутробная гибель плода.
• Замершая беременность.
Схема генной сети свертывания крови и активации
системы комплемента
http://www.kegg.jp/dbget-bin/www_bget?ds:H00223
Частота различных тромбофилий
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Антифосфолипидный синдром – 28%
Резистентность к активированному протеину С – 25:
Повышение уровня фактора VIII – 25%
Дефицит протеина С – 10%
Дефицит протеина S – 10%
Гомоцистеинемия – 10%
Протромбин G20210А – 5-10%
Дефицит плазминогена – 2-3%
Дисфибриногенемия – 1,5%
Высокий уровень PAI – 1-3%
Дефицит тканевого активатора плазминогена – 1%
Основные мутации,
приводящие к наследственной тромбофилии
Ген
Название
Мутация
Значимость
F5
Коагуляционный фактор 5
Лейденская мутация; G1691A;
Arg506Gln
F2
Коагуляционный фактор 2
(протромбин)
G20210A
Замедление деградации фактора 5 активированным
протеином
Усиление синтеза протромбина аллеля А, смещение
равновесия в системе гемостаза в сторону усиления
свертывания крови
F2
Коагуляционный фактор 2
(протромбин)
Thr165Met
FGB
Фибриноген, бета-цепь
C-148T
FGB
Фибриноген, бета-цепь
G-455A; G-467A
MTHFR
Метилентетрагидрофолатредуктаза
C677T; Ala222Val
MTHFR
Метилентетрагидрофолатредуктаза
A1298C; Glu429Ala
ITGA2
Гликопротеин Ia
С807T
ITGB3
Гликопротеин 3a
PIA1/PIA2; Leu33Pro
SERPINE1
Ингибитор активатора
плазминогена 1-го типа
4G/5G; Ins/Del G
Повышенное тромбообразование
Повышение экспрессии гена фибриногена, увеличение
выработки фибрина, повышенное тромбообразование
Снижение интенсивности синтеза фибриногена
Образование термолабильной формы фермента со
сниженной активностью приводит к нарушению
метилирования гомоцистеина и повышению его уровня в
крови. Гипергомоцистеинемия приводит к поврежению
эндотелия сосудов.
Мутация приводит к термолабильности MTHFR ТОЛЬКО
при СОВМEСТНОМ носительстве с мутацией 677T
Усиление плотности рецепторов к коллагену на
поверхности тромбоцитов, усиление адгезии тромбоцитов
к эндотелию
Мутация влияет на агрегационный свойства тромбоцитов
Генотип 4G/4G - гиперкоагуляция
PROC
Протеин С
1201G>A; Asp401Asn
Аутосомно-доминантная тромбофилия вследствие
дефицита протеина С
PROC
Протеин С
1042C>T Arg348Ter
Аутосомно-доминантная тромбофилия вследствие
дефицита протеина С
PROS
Протеин S
773A>G; Asn258Ser
Аутосомно-доминантная тромбофилия вследствие
дефицита протеина S
PROS
Протеин S
586A>G; Lys196Glu
Аутосомно-доминантная тромбофилия вследствие
дефицита протеина S
Тромбофилии в акушерской практике
Связь тромбофилии с патологиями беременности
Ген
Клиническая значимость
F5 Лейденская мутация
(G1691A)
Обнаруживается у 20-40% больных с венозными тромбозами и тромбоэмболиями. Гетерозиготы - 3-7кратное увеличение риска тромбообразования, гомозиготы - 80-100-кратное. Риск тромбозов у носителей
аллеля A резко повышается при хирургических вмешательствах, а у женщин - в случае приёма оральных
контрацептивов и гормонзаместительной терапии. При беременности наблюдаются различные осложнения синдром потери плода, преэклампсия, преждевременная отслойка плаценты
F2 Коагуляционный фактор
2 / Протромбин (G20210A)
Риск развития тромбозов у носителей аллеля А возрастает в 2-5 раз. У беременных при наличии этой мутации
значительно возрастает риск не только венозных, но и артериальных тромбозов, что может приводить к
развитию инсультов и ИБС.
FGB Фириноген (G-455A)
F7 Коагуляционный фактор
7 (G10976A)
SERPINE 1 Ингибитор
активатора плазминогена
1-го типа (5G>4G)
Мутации в генах
тромбоцитарных факторов
MTHFR 5, 10метилентетрагидрофолатре
дуктаза (C677T)
Мутация является фактором риска периферического и коронарного тромбоза, ассоциирована со степенью
атеросклеротического поражения сосудов. При беременности возрастает риск тромбозов, невынашивания
беременности, тромбоэмболических осложнений в родах и послеродовом периоде.
«Дикий» аллель G является фактором риска развития тромботических нарушений и акушерских патологий
(остановка развития беременности на ранних сроках, задержка внутриутробного развития плода,
фетоплацентраная недостаточность, аномалии развития плода, неудачи ЭКО). Аллель А - снижение риска
гипертонии, атеросклероза, патологий беременности.
Наличие аллеля 4G - повышение риска инфаркта миокарда, высокая частота венозных и артериальных
тромбозов. Осложнения беременности - ранние преэмбриональные и эмбриональные потери, гестозы и
неудачи ЭКО.
Генетическая предрасположенность к инфаркту миокарда, ИБС, коронарному атеросклерозу, венозным и
артериальным тромбозам, при беременности - поздний гестоз и задержка развития плода,
фитоплацентарная недостаточность.
Аллель Т - гипергомоцистеинемия. Венозные и артериальные тромбозы. Гомозиготы по Т - гестоз,
преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, внутриутробная задержка развития плода,
синдром потери плода, увеличение риска развития при беременности и развития дефектов невральной
трубки.
Показания к назначению исследования на
предрасположенность к тромбофилии
• при наличии в прошлом двух и более остановок развития плода на
ранних сроках беременности;
• при наличии в прошлом тяжелых осложнений беременности (тяжелых
форм позднего токсикоза, внутриутробной гибели плода, задержки
развития плода);
• при наличии родственников с тромботическими осложнениями в
возрасте до 50 лет (тромбозы глубоких вен, тромбоэмболия легочной
артерии, инсульт, инфаркт миокарда, внезапная смерть);
• при нескольких неудачных попытках IVF;
• при обнаружении повышения уровня антифосфолипидных антител и/или
повышения уровня гомоцистеина;
• при планировании гинекологических операций;
• при планировании гормональной контрацепции.
Дефекты генов фолатного цикла и беременность
• Схема метаболизма фолиевой кислоты
Причины токсического действия избытка гомоцистеина на организм женщины и плода следующие:
- гомоцистеин повреждает эндотелий сосудов, что приводит к стимуляции тромбообразования. Это может
приводить к нарушениям плацентации и расстройствам фетоплацентарного кровообращения, результатом
чего становятся бесплодие и невынашивание беременности;
- повышенный уровень гомоцистеина на поздних сроках беременности может быть причиной плацентарной
недостаточности и, как результат этого, задержки внутриутробного развития и хронической гипоксии
плода;
- отмечена положительная корреляция между уровнем гомоцистеина в крови и тяжестью гестоза.
Полиморфизмы генов фолатного цикла
Ген
MTHFR
MTHFR
Название
Полиморфизм
Клиническое значение
Метилентетрагидрофолатредуктаза
C677T; Ala222Val;
A222V
Мутантный вариант этого полиморфизма 677Т
приводит к образованию термолабильного фермента и
повышению уровня гомоцистеина в крови
Метилентетрагидрофолатредуктаза
A1298C; Glu429Ala;
E429A
Повышенная частота генотипов А/С и С/С для этого
полиморфизма была зарегистрирована у женщин с
повторными выкидышами раннего срока.
MTR
Метионинредуктаза
Asp919Gly; A2756G
MTRR
Метионинсинтетазредуктаза
Ile22Met; A66G
Показано увеличение частоты встречаемости аллеля
66А гена MTRR и аллеля 2756G гена MTR у женщин с
преждевременными родами в анамнезе (после 22-й
недели беременности).
Полиморфизм гена MTRR A66C связан с синдромом
Дауна и дефектами спинного мозга.
ГЕСТОЗ
–
возникающий
при
беременности
синдром
полиорганной
недостаточности, в основе которого лежит увеличение проницаемости
сосудистой стенки и других мембран и связанные с этим волемические и
гемодинамические нарушения.
Четко показана связь с гестозом для следующих групп генов:
① Гены главного комплекса гистосовместимости (HLA – DR4, HLA-A,
HLA-G и DQA1, DOB1, DRB1);
② Гены цитокинов и ростовых факторов (TNFA; IGFII; IL10; ILIA; IL1B;
IL1RN; CTLA4);
③ Гены метаболизма (GSTM1; GSTT1; GSTP1; ЕРНХ);
④ Гены факторов свертывания крови (F5; F2; MTHFR; FGB; ITGB3; F7);
⑤ Гены сосудистой системы (АСЕ; AGT; REN; AGTR1; AGTR2; SERPINE1
(РАI1)).
Генетическая предрасположенность к гестозу
(эндотелиальной дисфункции, преэклампсии)
Ген
Название
Эстрогеновый
рецептор 1
Полиморфизм
XbaI Polymorphism; A351G; [IVS1-351A>G]
Клиническая значимость
ESR1
Эстрогеновый
рецептор 1
При одновременном наличии A/A генотипа полиморфизма Xball, риск преэклампсии возрастает в 3,26 раза даже при
отсутствии таких факторов риска, как повышенный индекс массы тела, курение, беременность.
AGT
Ангиотензиноген
AGT
Ангиотензиноген
PvuII Polymorphism; T397C; [-397T>C]
Met235Thr; M235T;
Met268Thr; M268T
Ins/Del, Intron 16; 289bp
Alu-Ins/Del
ACE
Ангиотензинпревращающий
фермент
(Дипептидилкарбоксипе
птидаза 1)
Ins/Del, Intron 16; 289bp
Alu-Ins/Del
Мутации гена АСЕ являются одной из причин эндотелиальной дисфункции. У носительниц генотипа D/D уровень АПФ
повышен; риск развития преэклампсии и тромбоэмболий в 2 раза выше, чем у носительниц "дикого" генотипа I/I.
NOS3
Glu298Asp; E298D; [G894T;
894G>T]
Показано, что у гомозигот по минорному аллелю Asp/Asp риск развития преэклампсии выше по сравнению со
среднепопуляционным в 2,45 раза. Носительницы аллеля Asp (генотипы Asp/Asp и Glu/Asp) встречаются чаще в
группах беременных, страдающих гипертонией и отслойкой плаценты, по сравнению с группой женщин без данных
осложнений беременности. Наличие аллеля Asp является фактором риска развития гипертензии при беременности.
NOS3
T-786C; [-786 T/C; IVS1762C>T]
Замена С на Т в регуляторной области гена ведет к снижению экспрессии гена, которая ведет к повышению тонуса
артерий. Это является фактором риска спазма коронарных сосудов, в сочетании с присутствием аллеля 298Asp,
значительно повышает риск развития преэклампсии.
4G/5G; PAI1: 4G/5G;
Ins/Del G; [-675 4G/5G;
Ins/Del(G)]
Полиморфизм 4G/5G является полиморфизмом инсерции/делеции нуклеотида G в промоторной области гена
SERPINE1. Отсутствие одного нуклеотида в области полиморфизма получило название 4G варианта, который связан с
высокой транскрипционной активностью данного гена и увеличением концентрации его продукта, что, в свою
очередь, негативно воздействует на фибринолиз, повышает риск сосудистых осложнений и тромбозов. Наличие
варианта 4G в гомозиготном состоянии (генотип 4G/4G) связано со значительным риском развития поликистоза
яичников, а также со значительным риском возникновения осложений беременности, таких как ранние
эмбриональные и преэмбриональные потери, гестозы и неудачи ЭКО. Указанные риски увеличиваются при сочетании
с носительством варианта 34Leu гена полипептида A1 фактора коагуляции XIII (F13A1).
Val34Leu; Val35Leu; 9G>T
Данная мутация приводит к дефициту фактора свертывания 13, вызванного отсутствием субъединицы А белка. Этот
дефект приводит к склонности к кровотечениям, плохому заживлению ран и привычным выкидышам.
G-174C; -174G/C
Аллель C — понижение экспрессии интерлейкина-6 и снижению агрегации тромбоцитов и синтеза фибриногена протективный
ESR1
SERPINE1
(PAI1)
F13A1
IL6
Активатор ингибитора
плазминогена, тип 1
(PAI1)
Фактор коагуляции XIII,
полипептид A1
Интерлейкин 6
(интерферон, бета 2)
При одновременном наличии Т/Т генотипа полиморфизма Pvull, риск преэклампсии возрастает в 3,26 раза, даже при
отсутствии таких факторов риска, как повышенный индекс массы тела, курение, беременность.
У носительниц аллеля 235Thr повышена концентрация ангитензиногена в крови;
риск развития преэклампсии в 2 раза выше, чем у носительниц "дикого" аллеля Met235.
У носительниц аллеля D упровень АФП повышен; риск развития преэклампсии в 2 раза выше, чем у носительниц
"дикого" аллеля I.
Полиморфизм A-1082G гена IL10, ассоциирован с регуляцией экспрессии гена IL10, так как нуклеотид в положении –
1082 входит в состав участка связывания фактора PU.1, который является репрессором транскрипции гена IL10. При
этом у носителей аллеля G уровень связывания фактора PU.1 выше, чем у носителей аллеля A. Таким образом, у
носителей аллеля G синтез интерлейкина 10 понижен. Интерлейкин-10 (IL-10) является противовоспалительным,
Гиперандрогения и синдром поликистозных яичников
(СПКЯ)
Диагностические критерии СПКЯ (по консенсусу Симпозиума
рабочей группы ESHRE/ASRM):
1) сочетание гиперандрогении с морфологическими признаками
овариального поликистоза, но на фоне регулярных по ритму
менструаций и ановуляторных по незрелости фолликулов (т.е. на
фоне “ановуляторных циклов”. – Прим. авт.);
2) сочетание менструальной дисфункции с ультразвуковыми (УЗ) –
признаками
овариального
поликистоза,
но
в
отсутствие
гиперандрогении (в отечественной литературе – так называемая
безгирсутная форма СПКЯ. – Прим. авт.);
3) сочетание менструальной дисфункции с гиперандрогенией, но в
отсутствие явной УЗ-картины овариального поликистоза.
Основные мутации, приводящие к развитию СПКЯ
Ген
Название
AR
Андрогеновый
рецептор
SRD5A1
Стероид-5альфаредуктаза,
альфа-1-полипептид
rs1691053
CYP17A1
17-альфа-гидроксилаза
A2 allele; T-34C
CYP11A1
CYP21A2
Цитохром P450,
семейство 11,
подсемейство А,
полипептид 1
(Фермент,
расщепляющий
боковую цепь
холестерина)
Цитохром P450,
семейство 21,
подсемейство A,
полипептид 2
Полиморфизм
(CAG)n repeat; (3bp)n,
Short/Long (S/L)
(TTTTA)n repeat
Pro30Leu
INS
Инсулин
VNTR I/III
PPARG
Рецептор гамма,
активируемый
пролифератором
пероксисом
Pro12Ala; P12A
(протективный)
Клиническое значение
При уменьшенном количестве (CAG)-повторов у женщин возрастает риск
развития рака груди, эндометрия, синдрома поликистозных яичников и
гиперандрогении (является фактором риска развития инсулинорезистетности, но
лишь при наличии других факторов риска).
Мутации в гене SRD5A1 повышают уровень активности фермента, что приводит к
увеличению синтеза дигидротестостерона. Дигидротестостерон обладает более
выраженным андрогенным эффектом, чем тестостерон.
Фермент преобразует прегненолон и прогестерон в дегидроэпиандростерон
(DHEA) и андростендион. Мутации в этом гене связаны с
псевдогермафродитизмом и гиперплазией коры надпочечников.
При увеличении числа (TTTTA)n повторов (вариант L, где n>16) в гене CYP11A1
повышается продукция андрогенов, что является фактором риска развития СПКЯ.
Мутация ведет к развитию неклассической (постпубертатной) формы врожденной
дисфункции коры надпочечников. При этой форме заболевания первые признаки
появляются только во время полового созревания. Высок риск бесплодия и
невынашивания беременности.
Показано, что риск развития ановуляции у носительниц аллеля III гена INS
повышен по сравнению с носительницами генотипа I/I. Это связано с тем, что
гиперинсулинемия/резистентность к инсулину опосредует снижение
чувствительности гипофиза к гонадотропин-релизинг гормону, что способствует
ановуляции.
У носителей мутантного аллеля 12Ala повышена чувствительность к инсулину. Это
является протективным фактором в отношении риска развития диабета 2 типа и
СПКЯ. Однако, протективный эффект нивелируется при ожирении и повышении
индекса массы тела.
Показания к назначению исследования на СПКЯ (8):
•
•
•
•
•
•
•
гирсутизм;
акне;
алопеция;
бесплодие;
невынашивание беременности;
нарушения менструального цикла;
ожирение.
Общий список генов и их полиморфизмов
Ген
Название
Мутация
F5
F2
F2
FGB
FGB
MTHFR
MTHFR
MTR
MTRR
ITGA2
ITGB3
SERPINE1
ESR1
ESR1
AGT
AGT
ACE
NOS3
NOS3
F13A1
IL6
IL10
AR
SRD5A1
CYP17A1
Коагуляционный фактор 5
Коагуляционный фактор 2 (протромбин)
Коагуляционный фактор 2 (протромбин)
Фибриноген, бета-цепь
Фибриноген, бета-цепь
Метилентетрагидро-фолатредуктаза
Метилентетрагидро-фолатредуктаза
Метионинредуктаза
Метионинсинтетазредуктаза
Гликопротеин Ia
Гликопротеин 3a
Ингибитор активатора плазминогена 1-го типа
Эстрогеновый рецептор 1
Эстрогеновый рецептор 1
Ангиотензиноген
Ангиотензиноген
Ангиотензин-превращающий фермент (Дипептидилкарбоксипептидаза
1)
Эндотелиальная синтаза оксида азота, тип 3
Эндотелиальная синтаза оксида азота, тип 3
Фактор коагуляции XIII, полипептид A1
Интерлейкин 6 (интерферон, бета 2)
Интерлейкин 10
Андрогеновый рецептор
Стероид-5-альфаредуктаза, альфа-1-полипептид
17-альфа-гидроксилаза
CYP11A1
Цитохром P450, семейство 11, подсемейство А, полипептид 1 (Фермент,
расщепляющий боковую цепь холестерина)
(TTTTA)n repeat
CYP21A2
INS
PPARG
PROC
PROC
PROS
Цитохром P450, семейство 21, подсемейство A, полипептид 2
Инсулин
Рецептор гамма, активируемый пролифератором пероксисом
Протеин С
Протеин С
Протеин S
Pro30Leu
VNTR I/III
Pro12Ala; P12A (протективный)
1201G>A; Asp401Asn
1042C>T Arg348Ter
773A>G; Asn258Ser
Лейденская мутация; G1691A; Arg506Gln
G20210A
Thr165Met
C-148T
G-455A; G-467A
C677T; Ala222Val
A1298C; Glu429Ala
Asp919Gly; A2756G
Ile22Met; A66G
С807T
PIA1/PIA2; Leu33Pro
4G/5G;Ins/Del G
XbaI Polymorphism; A-351G; [IVS1-351A>G]
PvuII Polymorphism; T-397C; [-397T>C]
Met235Thr; M235T; Met268Thr; M268T
Ins/Del, Intron 16; 289bp Alu-Ins/Del
Ins/Del, Intron 16; 289bp Alu-Ins/Del
Glu298Asp; E298D; [G894T; 894G>T]
T-786C; [-786 T/C; IVS1-762C>T]
Val34Leu; Val35Leu; 9G>T
G-174C; -174G/C
A-1082G; -1082G>A; G-1082A
(CAG)n repeat; (3bp)n, Short/Long (S/L)
rs1691053
A2 allele; T-34C
СПАСИБО!
Автор
nt
nt0   документов Отправить письмо
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
16
Размер файла
1 810 Кб
Теги
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа