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An vier Positionen in beliebiger Reihenfolge selektiv deblockierbare Kohlenhydratgerste fr die kombinatorische Synthese.

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Angewandte
Chemie
Festphasensynthesen
An vier Positionen in beliebiger Reihenfolge
selektiv deblockierbare Kohlenhydratgerste fr
die kombinatorische Synthese**
Udo Hnger, Janina Ohnsmann und Horst Kunz*
Die kombinatorische Chemie[1] spielt heute bei der Entdeckung pharmazeutischer und agrochemischer Leitstrukturen
eine große Rolle. F r die kombinatorische Synthese in
L#sung wurden aufw&ndige Syntheseroboter entwickelt,
doch Zahl und Art der damit durchf hrbaren Reaktionen
sind beschr&nkt. Daher ist die kombinatorische Synthese an
der Festphase nach wie vor wichtig f r die Gewinnung von
Wirkstoffmolek l-Bibliotheken mit hoher struktureller
Diversit&t. Neben der linearen sequentiellen Synthese, z. B.
von Peptiden und Peptidmimetika,[1] als Ursprungsform der
kombinatorischen Chemie[2] sowie Mehrkomponentenreaktionen[3] sind selektive Reaktionen an mehrfach funktionalisierten Ger sten in der kombinatorischen Synthese attraktiv.
So wurden Cyclopeptide mit Seitenkettenfunktionen,[4] Gallens&ure-Derivate,[5] Aryl-[6] und Quadrats&ure-Bausteine[7]
eingesetzt, um kombinatorisch Seitenketten einzuf hren.
Kohlenhydrate, speziell Monosaccharide, sind durch eine
hohe Dichte an funktionellen Gruppen und chiralen Zentren
in der molekularen Einheit gekennzeichnet. Diese Eigenschaft wurde zur Synthese von Peptid-[8] und AminoglycosidMimetika genutzt.[9] An der Festphase immobilisiert konnten
sie als Aminourons&ure-Derivate[10] in drei Positionen, als
selektiv deblockierbare Glucose- und Galactoseger ste in
vier[11] und schließlich auch in allen f nf Positionen[12] zur
kombinatorischen Variation mit hoher Diversit&t verwendet
werden.[13] Allerdings war stets eine bestimmte Reihenfolge
der Schutzgruppenentfernung und Seitenkettenanbindung
einzuhalten. Bisher war es nicht gelungen, funktionelle
Gruppen in beliebiger Reihenfolge selektiv neben den
gesch tzt bleibenden Funktionen an anderen Positionen zu
deblockieren und so f r die kombinatorische Substitution
freizulegen. Wir beschreiben es hier erstmals f r ein 2,6Diaminoglucose-Ger st. Die Strategie beruht auf dem an 1 in
Schema 1 gezeigten Schutzgruppenkonzept.
Unter Erhaltung des Thioglycosid-Ankers[11, 12, 14] und aller
anderen gesch tzten Funktionen sollte die tBuMe2Si(TBS)Gruppe mit Fluorid zu entfernen sein, zugleich aber beim
Freilegen aller anderen Funktionen stabil bleiben. Analoges
sollte f r die Reduktion der 6-Azidogruppe und f r die
oxidative Abspaltung der p-Methoxybenzyl(Pmb)-Gruppe in
4-Position gelten. Zum Schutz der 2-Aminogruppe wurden
[*] Dr. U. Hnger, Dipl.-Chem. J. Ohnsmann, Prof. Dr. H. Kunz
Institut fr Organische Chemie der Universit)t Mainz
Duesbergweg 10–14, 55128 Mainz (Deutschland)
Fax: (+ 49) 6131-392-4786
E-mail: hokunz@uni-mainz.de
[**] Diese Arbeit wurde von der Deutschen Forschungsgemeinschaft
und vom Fonds der Chemischen Industrie untersttzt. U.H. dankt
dem Fonds der Chemischen Industrie fr ein Kekul?-Stipendium.
Angew. Chem. 2004, 116, 1125 –1125
Schema 1. Schutzgruppenkonzept fr ein in beliebiger Reihenfolge
selektiv deblockierbares Kohlenhydratgerst.
sowohl der Phthaloyl(Pht)- als auch der Allyloxycarbonyl(Aloc)-Rest herangezogen. Die nach fr heren Erfahrungen[11, 12] mit Brom zur Glycosylierung aktivierbare Thioglycosidbindung zum Tentagel-Harz[14] wurde mithilfe des sehr
s&urelabilen Rink-Benzhydryl-S&ureamid-Ankers erhalten,[15] bei dessen Spaltung alle am Kohlenhydratger st
befindlichen Strukturen unangetastet bleiben. So kann
durch Abl#sung von Harz nach jeder Operation die Situation
analytisch berpr ft werden.
Zur Synthese des voll gesch tzten Diaminoglucoseger sts
wurde Glucosaminhydrochlorid mit Phthals&ureanhydrid
oder mit Chlorameisens&ureallylester N-acyliert und nachfolgend zu 2 a bzw. 2 b per-O-acetyliert (Schema 2). Durch
BF3·Et2O vermittelte stereoselektive Glycosylierung von 3Mercaptopropions&ure- oder 4-Mercaptobutters&uremethylester wurde der jeweilige Thioglycosid-Anker eingef hrt.
Nach Entfernen der O-Acetylgruppen mit katalytischen
Mengen Natriummethanolat in Methanol und s&urekatalysierter Einf hrung der 4,6-p-Methoxybenzylidenacetaleinheit
resultierten die Verbindungen 3 a–c. Diese wurden mit tertButyldimethylsilyltriflat in Gegenwart von Pyridin an der 3OH-Gruppe silyliert. Anschließende regioselektive Hffnung
des Benzylidenacetals mit Natriumcyanoborhydrid unter
Aktivierung mit Trimethylsilylchlorid[16] gab die 6-OHGruppe frei. Nach deren Iberf hrung in das jeweilige
Methansulfonat und dessen SN2-Reaktion mit Natriumazid
in DMF gelangten wir zu den drei Ger stverbindungen 4 a–c.
Zur Anbindung an das Rink-S&ureamid-Tentagel-Harz
musste der Methylester der Ankergruppe gespalten werden,
ohne dass basenlabile Schutzgruppen in den Ger sten 4 a–c
angegriffen wurden. Bei 4 a f hrte eine Esterspaltung mit
Lithiumchlorid und Benzolthiol[17] in DMF bei 75 8C unter
SN2-Bedingungen zum Erfolg (Schema 3 a). Die basenstabilen Aloc-Gruppen von 4 b und 4 c blieben bei der Spaltung des
Methylesters mit Lithiumhydroxid in Wasser/THF bei Raumtemperatur unangetastet (Schema 3 b).
Die so erhaltenen Carbons&uren 5 a–c ließen sich mit
O-(1H-Benzotriazolyl)-N,N,N’,N’-tetramethyluronium-hexafluorophosphat (HTBU)[18] und 1-Hydroxybenzotriazol
(HOBt) in Gegenwart der H nig-Base in hohen Ausbeuten
an das Rink-S&ureamid-Tentagel kuppeln (Schema 3 c). Die
Kupplungsreaktionen wurden durch FT-IR- und hochaufl#sende Festk#rper(HRMAS)-NMR-Spektroskopie[19] verfolgt. Nach abgeschlossener Beladung wurden nichtumgesetzte Benzhydrylamino-Gruppen mit Methansulfonylchlorid
verschlossen.
An den polymergebundenen Ger sten 6 a–c wurden nun
positionsselektive Deblockierungen vorgenommen, um das
DOI: 10.1002/ange.200352919
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Schema 2. a) 2 a: 1. Phthals)ureanhydrid, NaHCO3 aq., Dioxan, 20 8C, 6 h; 2. Ac2O, Pyridin, 20 8C, 12 h, 72 %; 2 b: 1. AlocCl, NaHCO3 aq., Dioxan,
20 8C, 10 h; 2. Ac2O, Pyridin, 20 8C, 12 h, 73 %; b) Mercaptoalkylcarbons)uremethylester, BF3·OEt2, CH2Cl2, 20 8C, 12 h, 46–82 %; c) NaOMe,
MeOH, 20 8C, 4 h, quant.; d) Anisaldehyddimethylacetal, TosOH, DMF, 50 8C, 20 mbar, 6 h, 68–70 %; e) TBSOTf, Pyridin, CH2Cl2, 0–20 8C, 4 h,
78–97 %; f) NaCNBH3, Me3SiCl, Acetonitril, 0–20 8C, 12 h, 56–85 %; g) 1. MsCl, Pyridin, CH2Cl2, 0–20 8C, 6 h; 2. NaN3, DMF, 75 8C, 50–84 %.
Tos = p-Tolylsulfonyl; Ms = Methansulfonyl.
Schema 3. a) PhSH, LiCl, DMF, 75 8C, 12 h, 52 %; b) LiOH, H2O/THF,
20 8C, 5 h, 86 %; c) HBTU, HOBt, DMF, NEtiPr2, Rink-S)ureamid-Tentagel, 90 %.
Konzept der orthogonalen Stabilit&t des Schutzgruppenmusters zu pr fen. Mit Tetrabutylammoniumfluorid(TBAF)trihydrat in THF oder mit dessen HF-Addukt ließ sich die
TBS-Gruppe[20] quantitativ zu den selektiv in 3-Position
deblockierten Ger sten 7 a–c abspalten (Schema 4 Weg a),
wie mit HRMAS-NMR-Spektroskopie gezeigt werden
konnte.
Behandlung von 6 a–c mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-1,4-benzochinon (DDQ)[21] in Dichlormethan mit 10 Vol.-% Wasser
f hrte zur selektiven Entfernung der Methoxybenzyletherschutzgruppe und so zu den harzgebundenen Verbindungen
8 a–c (Schema 4 Weg b). Zur Reduktion der 6-Azidogruppe
dienten Tri-n-butylphosphan unter Staudinger-Bedingungen
und nachfolgende Hydrolyse des Phosphanimins zu 9 a–c mit
Triethylamin in DMF in Gegenwart von Wasser (Schema 4
Weg c). Nur die Entfernung des Phthaloylrestes aus 6 a mit
Hydrazinhydrat, an einer analogen Verbindung in L#sung
ohne Schwierigkeiten m#glich, verlief am Harz unbefriedigend. In DMF bei 30 8C wurde offenbar der Rink-Anker
angegriffen. Außerdem ver&nderte sich die Struktur des
Polymers, sodass die gew nschte Reaktion nicht ablaufen
konnte. Dagegen ließ sich die Aloc-Gruppe aus 6 b und 6 c
durch Palladium(0)-katalysierte Allyl bertragung auf pToluolsulfins&ure[22] problemlos und v#llig selektiv unter
Bildung von 10 b bzw. 10 c entfernen (Schema 4 Weg d). Die
2-N-Aloc-gesch tzten Ger ste 6 b und 6 c erf llten damit alle
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Schema 4. a) TBAF, THF; b) DDQ, CH2Cl2/H2O; c) 1. Bu3P, DMF;
2. Et3N, DMF/H2O; d) 6 b und 6 c: [Pd2(dba)3], p-Toluolsulfins)ure,
DMF. dba = trans,trans-Dibenzylidenaceton.
Anforderungen, die an ein in beliebiger Reihenfolge positionsselektiv deblockierbares, mehrfach funktionalisiertes
chirales Ger st gestellt werden. Beim Phthaloyl-gesch tzten
Analogon 6 a m sste die Diversit&t an der 2-Aminogruppe
nach Abl#sung vom Harz nachtr&glich erzeugt werden.
Seitenketten k#nnen, wie im Folgenden durch ester- oder
peptidartige Anbindung von Fmoc-gesch tzten Aminos&uren
demonstriert, ohne Beeintr&chtigung der gesch tzten Gruppen positionsselektiv angekn pft werden. Zur Esterbildung
in 3-Position von 7 a und in 4-Position von 8 a wurden die
Fmoc-Aminos&uren mit N,N’-Diisopropylcarbodiimid (DIC)
und
4-Dimethylaminopyridin
(DMAP)[23]
aktiviert
(Schema 5). Die Reaktionen liefen bei Raumtemperatur
gem&ß UV-spektroskopischer Verfolgung der Fmoc-Abspaltung[24] aus jeweils analytischen Harzproben quantitativ ab,
wobei trotz des Einsatzes von DMAP weder die PhthaloylGruppe noch die Pmb- oder die TBS-Gruppe von 11 bzw. 12
angegriffen wurde.
Um jede Gef&hrdung der basenlabilen Phthaloyl-Gruppe
bei Modifizierungen in 6-Position auszuschließen, empfiehlt
es sich, das Modellger st 6 a nicht zun&chst in 9 a zu berf hren, sondern die Staudinger-Reaktion[25] und die nachfolgende Amidkondensation in einem Schritt vorzunehmen
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(Schema 5). Dazu behandelten wir 6 a mit
L#sungen von zwei N- und seitenkettengesch tzten Aminos&uren, DIC, HOBt[26] und
Tri-n-butylphosphan in THF bei Raumtemperatur. Laut UV-spektroskopischer Bestimmung
von
N-(9-Fluorenylmethyl)piperidin
nach
Fmoc-Abspaltung an analytischen Harzproben
von 13 a und 13 b verliefen die Reaktionen
quantitativ.
Schließlich wurden die Produkte 13 a und
13 b, wie auch bei 11 und 12, mit Trifluoressigs&ure in Dichlormethan unter L#sung des
Rink-Ankers vom Harz abgespalten. Dabei
wurden s&urelabile Schutzgruppen, wie die
Pmc-Gruppe[27] in 13 a, die Boc-Gruppen in
13 b oder die Trityl-Gruppe in 12, ebenso wie
die Pmb- und TBS-Gruppen entfernt. Als
Kationenf&nger diente Mercaptomethylpolystyrol. Die angegebenen Ausbeuten f r die
resultierenden Produkte 14 a und 14 b, wie
auch die f r die Produkte aus 11 und 12,
beziehen sich auf 6 a als Ausgangsmaterial und
umfassen mindestens drei Schritte.
Selektive Substitutionen in 2-Position
wurden an der aus dem Aloc-blockierten
Ger st 6 b gewonnenen 2-Amino-Verbindung
10 b durch Peptidkondensation vorgenommen.
Die Reaktionen wurden durch UV-spektroskoSchema 5. a) PG-Xaa-OH, DIC, DMAP, DMF, 20 8C; b) PG-Xaa-OH, DIC, HOBt, Bu3P,
pische Untersuchung der Fmoc-Abspaltung an
THF, 20 8C; c) TFA/CH2Cl2 1:1, Mercaptomethylpolystyrol, 30 min, 20 8C. PG: Schutzanalytischen Harzproben der Produkte 15 a und
gruppe. Alle Ausbeuten gelten fr durch HPLC gereinigte Produkte (Reinheit > 95 %);
15 b verfolgt (Schema 6). Die saure Abspaltung
zus)tzlich sind die durch HPLC-MS ermittelten Reinheiten der Rohprodukte direkt
vom Harz und die simultane Entfernung der
nach der Abspaltung vom Harz angegeben.
s&urelabilen Schutzgruppen ergaben die Aminos&ure-Kohlenhydrat-Konjugate 16 a und 16 b.
Die Analyse der bemerkenswert rein (75–95 %, 16 b enth&lt
einen Rest TBS-gesch tzter Verbindung) angefallenen
Abspaltungsprodukte von 11, 12, 13 und 15 erfolgte durch
HPLC unter ELS-Detektion gekoppelt mit ESI-Massenspektrometrie.
Die geschilderten Ergebnisse belegen, dass das 2,6Diaminoglucoseger st 6 die selektive Deblockierung und
nachfolgende Substitution an jeder Position des polyfunktionellen chiralen Ger sts erlaubt. Das Potenzial dieser
Methode liegt in der hohen erreichbaren Diversit&t, und sie
erlangt umso mehr Bedeutung, als die Substitutionsreaktionen nicht nur – wie hier – mit Fmoc-gesch tzten Aminos&uren, sondern mit einer Vielzahl an Verbindungen m#glich
sind. Allem voran bieten sich Verbindungen an, die eine der
ersetzten Schutzgruppe entsprechende Funktion tragen. Das
w&re der Fall, wenn in 3-Position eine TBS- oder 2-Trimethylsilylethoxycarbonyl-gesch tzte oder in 4-Position eine pMethoxybenzyl- oder p-Methoxybenzyloxycarbonyl(MOZ)gesch tzte Verbindung angekuppelt w rde. Damit reproduziert man das urspr ngliche orthogonal stabile SchutzgrupSchema 6. a) Fmoc-Lys(Fmoc)-OH, DIC, DMAP, DMF, 20 8C; b) Fmocpenmuster und erreicht an diesen Kranzmolek len vom Typ 6
Arg(Pmc)-OH, DIC, DMAP, DMF, 20 8C; c) TFA/CH2Cl2 1:1, Mercaptoimmense Gestaltungsm#glichkeiten f r den Aufbau von
methylpolystyrol, 30 min, 20 8C. Pmc: 2,2,5,7,8-Pentamethylchroman-6Liganden- und Rezeptorstrukturen.
sulfonyl. Alle Ausbeuten (bezogen auf 6 b) gelten fr durch HPLC
gereinigte Produkte (Reinheit > 95 %); zus)tzlich sind die durch
HPLC-MS ermittelten Reinheiten der Rohprodukte angegeben.
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Eingegangen am 19. September 2003 [Z52919]
2004 Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim
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.
Stichwrter: Festphasensynthesen · Kohlenhydrate ·
Kombinatorische Chemie · Orthogonale Schutzgruppen ·
Schutzgruppen
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NaCNBH3/Me3SiCl im Verh&ltnis 15:1 eingesetzt und mit
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T bingen)
mit
einer
Benzhydrylamin-Beladung
von
0.24 mmol g 1 in Dimethylformamid mit 1.2 Rquivalenten der
S-Glycosylmercaptoalkylcarbons&ure 5 bei RT 12 h gesch ttelt.
Nach ausgiebigem Waschen mit DMF, Dichlormethan, Methanol, Dichlormethan und Diethylether und Trocknen wurden die
verbliebenen Aminofunktionen mit Methansulfonylchlorid
umgesetzt. Die Beladung mit den Kohlenhydratger sten wurde
durch Integration der TBS- und Methylsulfonamid-Signale in
den HRMAS-NMR-Spektren, durch Elementaranalyse sowie
durch UV-spektroskopische Untersuchungen von Folgeprodukten (11–13) bestimmt und ergab sich bereinstimmend zu
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