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Asymmetrische -Alkylierung von Aldehyden.

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Highlights
DOI: 10.1002/ange.201105001
Organokatalyse
Asymmetrische a-Alkylierung von Aldehyden
Lotfi Tak-Tak, Hamid Dhimane und Peter I. Dalko*
Alkylierungen · Enamine · Nukleophile Substitution ·
Organokatalyse · Stereoselektive Katalyse
Alkylierungen mithilfe von Substitutionsreaktionen kçnnen
in den ersten Kapiteln von Organiklehrbchern gefunden
werden. Bis heute jedoch ist die asymmetrische a-Alkylierung von Aldehyden, trotz der scheinbaren Einfachheit der
Reaktion, mit vielen ungelçsten Problemen behaftet.[1] Im
Unterschied zu Aldol-, Mannich- und 1,4-Additionsreaktionen sind direkte a-Alkylierungen von Aldehyden oftmals
durch kleine Substratbereiche, niedrige Stereoselektivitten
oder beides gekennzeichnet. Die meisten der diastereoselektiven a-Alkylierungen von Carbonylverbindungen setzen
vorab gebildete Metall- oder metalloide Enolate ein,[2] und
daher scheint es naheliegend, diese Enolate durch katalytisch
erzeugte chirale Enamine zu ersetzen. Die Herausforderung
bei der Entwicklung eines enantiokatalytischen Alkylierungsprotokolls besteht darin, Reaktionsbedingungen fr die
Synthese so genannter unstabilisierter Enolate in einer Umgebung zu finden, in der der nukleophile Katalysator effizient
um dasselbe Substrat konkurriert.
Die a-Alkylierung von Aldehyden mit einfachen Alkylhalogeniden als dem elektrophilen Partner ist problematisch.
Ein erfolgreiches Beispiel ist die intramolekulare direkte SN2a-Alkylierung von Halogenaldehyden mit a-Methylprolin als
Katalysator.[3] Whrend diese Reaktion einen gangbaren Weg
fr die Bildung von Cyclopropanen und fnfgliedrigen Ringen bietet (und auch in Dominoreaktionen eingesetzt wird),[4]
erhlt man unter intermolekularen Bedingungen nur
schlechte Ergebnisse aufgrund konkurrierender Nebenreaktionen, vor allem wegen der Desaktivierung des nukleophilen
Katalysators durch Alkylierung. Eine elegante Lçsung wurde
fr die intermolekulare asymmetrische allylische Alkylierung
(AAA) von a-verzweigten Aldehyden prsentiert; List und
Mukherjee gelang hierbei die Enantiodifferenzierung durch
Verwendung eines chiralen Gegenions/anionischen Liganden
anstelle eines neutralen Liganden, wie er fr gewçhnlich
verwendet wird.[5] Die Reaktion ermçglichte die Erzeugung
eines rein kohlenstoffsubstituierten quartren stereogenen
Zentrums, ist aber nicht geeignet fr die Erzeugung chiraler
tertirer Zentren. Auch intermolekulare Alkylierungen mithilfe von Elektronentransfer(ET)-Reaktionen treten allmhlich in Erscheinung.[6] MacMillan und Mitarbeiter entwickelten einen komplexen Satz hochenantioselektiver ETvermittelter Umwandlungen, einschließlich a-Allylierungen,
[*] L. Tak-Tak, Prof. Dr. H. Dhimane, Dr. P. I. Dalko
Laboratoire de Chimie et Biochimie Pharmacologiques et Toxicologiques, Universit Paris Descartes (Frankreich)
E-Mail: peter.dalko@parisdescartes.fr
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Enolierungen, Vinylierungen, Styrolierungen, Polyencyclisierungen, Benzylierungen und Alkylierungen von Aldehyden.[6c] Einschrnkungen existieren bezglich der Substratbreite, so kçnnen die Methoden z. B. nicht fr die einfache aMethylierung von enolisierbaren Aldehyden angewendet
werden.
Gleichzeitig zu den ET-vermittelten a-Alkylierungen gewinnen auch SN1-Reaktionen zwischen stabilisierten Carbokationen und Enaminen zunehmend an Bedeutung fr die
Synthese. Es mag berraschen, das SN1-Reaktionen bislang
nur selten in der asymmetrischen Organokatalyse beachtet
wurden. Studien durch Petrini, Melchiorre und Mitarbeitern[7] sowie in der Folge durch Cozzi et al.[8] zur Reaktion von
stabilisierten Carbokationen und p-Nukleophilen wie Enaminen und Enolethern ebneten den Weg zu einer Bandbreite selektiver Umwandlungen. Unter verschiedensten SN1Bedingungen reagieren p-Nukleophile, wie z. B. Enamine,
bereitwillig und schnell mit weichen Carbokationen, whrend
harte Nukleophile, einschließlich dem Amin-Katalysator und
Wasser, langsame Reaktionen mit diesen Elektrophilen eingehen. Die Reaktionsgeschwindigkeit hngt außer von der
Art des Nukleophils und Elektrophils auch vom Lçsungsmittel ab. Whrend die Reaktionen von p-Nukleophilen
kaum von der Art des Lçsungsmittels beeinflusst werden und
die Reaktionsgeschwindigkeit nahezu unabhngig von der
Lçsungsmittelpolaritt ist (da keine geladenen Spezies am
geschwindigkeitsbestimmenden Schritt beteiligt sind), werden mit Nukleophilen in protischen und aprotischen Lçsungsmitteln stark lçsungsmittelabhngige Reaktionsgeschwindigkeiten beobachtet. Darber hinaus sinkt die Nukleophilie der Amine beim Wechsel von aprotischen zu protischen Lçsungsmitteln aufgrund von Wasserstoffbrckenbildungen mit den Stickstoffatomen. Folglich tolerieren diese
SN1-Reaktionen nicht nur Wasser, sondern sie bençtigen
oftmals sogar die Anwesenheit von Wasser oder protischen
Additiven, um hoch selektiv zu verlaufen.
Einige Carbokationen sind kommerziell erhltlich, sie
kçnnen aber auch leicht aus aktivierten Alkoholen, Acetaten,
Halogeniden, Sulfonaten und Sulfonamiden in Gegenwart
geeigneter Lewis- oder Brønsted-Suren, durch oxidative CH-Funktionalisierung mit Oxidationsmitteln wie 2,3-Dichlor5,6-dicyanobenzochinon (DDQ) oder durch elektrochemische Methoden in situ erzeugt werden.
Beim Petrini-Melchiorre-Ansatz wurde das stabilisierte
Carbokation aus Bisarylsulfonaten auf heterogenem KF/
Aluminiumoxid hergestellt und durch das ProlinenaminNukleophil abgefangen (Schema 1).[7] Die Stereoselektivitt
2011 Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim
Angew. Chem. 2011, 123, 12350 – 12352
Angewandte
Chemie
Schema 1. Intermolekulare a-Alkylierung von Aldehyden mit Arylsulfonylindolen in Gegenwart von l-Prolin als Katalysator.[7]
der Reaktion wird von der sterischen Wechselwirkung zwischen dem erzeugten chiralen Enamin und dem C2-Substituenten des Indols bestimmt.
Aktivierte Allylalkohole kçnnen in Verbindung mit einer
katalytischen Menge einer Lewis-Sure wie InBr3 ebenfalls
als Elektrophile eingesetzt werden.[8d] Unter homogenen
Bedingungen waren MacMillan-Katsalysatoren fr gewçhnlich stabiler, effizienter und selektiver als chirale Diphenylprolinol-TBS-Ether. Auch primre Aminoharnstoffderivate
wie 1, die außerdem Additionen von Aldehyden und Ketonen
an Nitroalkene vermittelten, lieferten gute Ausbeuten und
Enantioselektivitten in der Alkylierung von Aldehyden
durch Benzhydrylium-Ionen, die aus dem entsprechenden
Bromid hergestellt wurden (Schema 2).[9] Neben dem Thioharnstoff-Motiv, das entscheidend fr die Reaktivitt und
Stereokontrolle ist, ist auch die Gegenwart der primren
Aminogruppe fr die Katalyse essenziell.
Schema 3. Asymmetrische Formylierung von Aldehyden durch Benzothiolium und anschließende Umwandlungen des 1,3-Benzodithiols
durch Reduktion und Alkylierung mit oxidativer Thioketalspaltung.[8f ]
selektive und robuste Umwandlung ist mit verschiedenen
funktionellen Gruppen wie Chlor-, Cyano-, Amid- und Acetalgruppen vertrglich. Zu bemerken ist, dass die 1,3-Benzodithiolgruppe die Mçglichkeit fr weitere Umwandlungen
bietet; das Addukt kann unter anionischen Bedingungen alkyliert und das Thioacetal unter oxidativen oder reduktiven
Bedingungen entfernt werden, was zu einer einfachen Prozedur fr die formale organokatalytische a-Acylierung oder
a-Methylierung von Aldehyden fhrt (Schema 3).
Die a-Alkylierung von Aldehyden wurde in der Vergangenheit nicht als eine Reaktion von zentraler Wichtigkeit
wahrgenommen. Umso interessanter ist es, dass diese Umwandlung jngst neuartige Reaktionen inspirierte, die sich
durch hohe Effizienz, Robustheit und Eleganz auszeichnen.
Auch wenn die SN1-Strategie noch neu ist im Repertoire der
asymmetrischen Organokatalyse, gewinnt das Prinzip rasch
an Popularitt fr die Entwicklung neuartiger Synthesemethoden.[10]
Eingegangen am 18. Juli 2011,
vernderte Fassung am 7. September 2011
Online verçffentlicht am 23. November 2011
Schema 2. Alkylierung von Aldehyden mit einem chiralen primren
Aminothioharnstoff als Katalysator.[9]
Cozzi et al. berichteten krzlich ber eine bemerkenswert
einfache und praktische asymmetrische a-Alkylierung mit
Heteroatom-stabilisierten Carbenium-Ionen, wie z. B. dem
kommerziell erhltlichen Benzothiolium-Kation 2 (Schema 3).[8f] Die Verbindung 2 wurde in der Vergangenheit fast
ausschließlich zur Herstellung von Tetrathiofulvalenen genutzt, erwies sich aber auch als ein wertvolles Formyl-quivalent. Die direkte a-Alkylierung von enolisierbaren Aldehyden durch das Benzothiolium-Kation wurde in Gegenwart
von Enaminkatalysatoren wie 3 (20 Mol-%) mit Benzoesure
als Cokatalysator (20 Mol-%) durchgefhrt. Die Reaktion
erforderte eine stçchiometrische Menge an Base, um das bei
der Carbeniumbildung freigesetzte HBF4 abzufangen; organische Basen wie 1,6-Dimethylpyridin, 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO) und Et3N lieferten geringe Ausbeuten, whrend anorganische Basen besser geeignet waren. Die
Reaktion kann im offenen Reaktionskolben ausgefhrt werden. Das Lçsungsmittel kann Spuren von Wasser enthalten –
und muss es sogar, um hohe Selektivitten zu erreichen. Diese
Angew. Chem. 2011, 123, 12350 – 12352
[1] A.-N. Alba, M. Viciano, R. Rios, ChemCatChem 2009, 1, 437 –
439.
[2] E. M. Carreira in Comprehensive Asymmetric Catalysis (Hrsg.:
E. N. Jacobsen, A. Pfaltz, H. Yamamoto), Springer, Berlin, 1999,
S. 997 – 1065.
[3] N. Vignola, B. List, J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 450 – 451.
[4] D. Enders, C. Wang, J. W. Bats, Angew. Chem. 2008, 120, 7649 –
7653; Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 7539 – 7542, zit. Lit.
[5] S. Mukherjee, B. List, J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 11336 –
11337. Fr verwandte Reaktionen siehe: E. Gomez-Bengoa, A.
Landa, A. Lizarraga, A. Mielgo, M. Oiarbide, C. Palomo, Chem.
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[6] a) P. Renaud, P. Leong, Science 2008, 322, 55 – 56; b) P. Melchiorre, Angew. Chem. 2009, 121, 1386 – 1389; Angew. Chem. Int.
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[7] R. R. Shaikh, A. Mazzanti, M. Petrini, G. Bartoli, P. Melchiorre,
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[8] a) P. G. Cozzi, F. Benfatti, L. Zoli, Angew. Chem. 2009, 121,
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Benfatti, M. G. Capdevila, L. Zoli, E. Benedetto, P. G. Cozzi,
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2011 Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim
www.angewandte.de
12351
Highlights
P. Cozzi, Chem. Asian J. 2010, 5, 2047 – 2052; d) M. G. Capdevila,
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Gualandi, E. Emer, M. G. Capdevila, P. G. Cozzi, Angew. Chem.
12352
www.angewandte.de
2011, 123, 7988 – 7992; Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 7842 –
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[9] A. R. Brown, W.-H. Kuo, E. N. Jacobsen, J. Am. Chem. Soc.
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[10] K. Motoyama, M. Ikeda, Y. Miyake, Y. Nishibayashi, Eur. J. Org.
Chem. 2011, 2239 – 2246, zit. Lit.
2011 Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim
Angew. Chem. 2011, 123, 12350 – 12352
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