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Aufbau fluorierter Kohlenstoffstereozentren.

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Highlights
DOI: 10.1002/ange.200503783
Asymmetrische Synthesen
Aufbau fluorierter Kohlenstoffstereozentren
G. K. Surya Prakash* und Petr Beier
Stichwrter:
Asymmetrische Katalyse · Asymmetrische Synthesen ·
Enantioselektivit#t · Fluororganische Verbindungen ·
Palladium
N
eben Anwendungen in der pharmazeutischen Industrie und der Agrochemie haben selektiv fluorierte Verbindungen eine zentrale Bedeutung fr die
Entwicklung von neuartigen Materialien. Hierbei verleiht das Fluoratom den
Moleklen einzigartige Eigenschaften.[1]
Beispielsweise werden die Charakteristika biologisch aktiver Verbindungen
durch den Austausch eines Wasserstoffatoms oder einer Hydroxygruppe gegen
Fluor h)ufig verbessert. Dies betrifft die
Resistenz gegen Transformationen im
Stoffwechsel sowie erh.hte Stabilit)t
und Lipophilie.[2] Die Bedeutung der
Chiralit)t in der medizinischen Chemie
wurde ausfhrlich beschrieben.[3] Daraus wird deutlich, wie erstrebenswert
die Entwicklung von Methoden fr die
selektive Bildung von Kohlenstoff-Fluor-Bindungen und insbesondere von
fluorierten
Kohlenstoffstereozentren
ist.
Frhe Methoden fr die Erzeugung
fluorierter
Kohlenstoffstereozentren
beruhten auf einer substratgesteuerten diastereoselektiven Fluorierung.[4]
Neuere Arbeiten berichten ber reagensgesteuerte enantioselektive Fluorierungen unter Verwendung st.chiometrischer Mengen eines elektrophilen
Fluorierungsagens. Bei diesen Reaktionen werden chirale N-Fluorsultame,
-sulfonamide oder -ammoniumsalze fr
die enantioselektive Fluorierung ver-
Mit NFSI konnten auch andere
Carbonylverbindungen unter Zugabe
katalytischer Mengen von Lewis-S)uren
wie Cu(OTf)2, Ni(ClO4)2 und Zn(ClO4)2
sowie chiraler Bisoxazolinliganden 8
oder 9 enantioselektiv fluoriert werden.[10]
Schema 1. Die erste katalytische elektrophile
Fluorierung.
Kim und Park berichteten ber die
enantioselektive Fluorierung von b-Ketoestern durch NFSI, bei der von Cinchonin abgeleitete quart)re Ammoniumsalze als Phasentransferkatalysatoren wirkten.[11]
Krzlich gelangen direkte organokatalytische enantioselektive Fluorierungen von Ketonen und Aldehyden.
Enders und Httl beschrieben die erste
direkte Fluorierung von Aldehyden und
Ketonen unter Verwendung von Se-
2006 Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim
Angew. Chem. 2006, 118, 2228 – 2230
[*] Prof. Dr. G. K. S. Prakash, Dr. P. Beier
Loker Hydrocarbon Research Institute and
Department of Chemistry
University of Southern California
837 Bloom Walk
Los Angeles, CA 90034-1661 (USA)
Fax: (+ 1) 213-740-6270
E-mail: gprakash@usc.edu
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schiedener enolisierbarer Substrate verwendet.[4a, 5]
Die erste katalytische elektrophile Fluorierung entwickelten
Hintermann und Togni.[6] Unter
Verwendung von chiralen TitanTaddolat-Komplexen wie 1 oder 2
und nichtchiralem Selectfluor 3[7]
wurden b-Ketoester 4 effizient in
5 umgewandelt, das ein fluoriertes
quart)res Kohlenstoffstereozentrum enth)lt (bis 91 % ee; Schema 1).
In der Folge wurde eine Reihe
weiterer metallbasierter Katalysesysteme beschrieben. Sodeoka und
Mitarbeiter[8] entwickelten die zweifach
positiv geladenen Palladiumkomplexe 6
und 7 (Tf = Trifluormethansulfonyl),
und unter Verwendung von N-Fluorbenzolsulfonimid (NFSI) fluorierten sie
b-Ketoester (bis 94 % ee), b-Ketophosphonate (bis 98 % ee) sowie Oxindole
(bis 96 % ee). Chnliche Palladiumspezies setzten Kim und Kim zur Fluorierung von a-Cyanacetaten ein.[9]
Angewandte
Chemie
F)llen wurden die Alkohole 13 mit war allerdings auch mit den m)ßigeren
ausgezeichneten Enantioselektivit)ten Enantioselektivit)ten gut fr acyclische
erhalten (bis 99 % ee). Diese milden Substrate zu verwenden. Andere chirale
organokatalytischen Fluorierungen[12–15] Phosphanliganden, beispielsweise 2,2’erm.glichten nicht nur den Aufbau Bis(diphenylphosphanyl)-1,1’-binaphkonfigurationsstabiler quart)rer Koh- thyl (Binap), wirkten nicht so selektiv
lenstoffstereozentren in a-substituierten wie 18. Die sperrige tert-Butyl-Gruppe
a-Fluorcarbonylverbindungen, sondern am Oxazolinring war hier eine Vorausauch von sehr viel weniger stabilen a- setzung fr befriedigende EnantioseFluoraldehyden mit einem terti)ren lektivit)ten. Wie durch das Produkt 19 b
deutlich wird, ist die Reaktion außerfluorierten Kohlenstoffzentrum.
dem geeignet, um quart)re KohlenSt.chiometrische
oder katalytische enan- stoffzentren, die ausschließlich Kohlentioselektive nucleophile stoffsubstituenten tragen, hoch enanFluorierungen mit zufrie- tioselektiv aufzubauen.
denstellenden Ausbeuten
und Enantioselektivit)ten
konnten hingegen bisher
nicht entwickelt werden.[4a, 5a]
Als elegante Alternative zur enantioselektiven
Fluorierung wurde von
Nakamura und Mitarbeitern eine Strategie zur
enantioselektiven UmlaBezglich ihres Mechanismus )hnelt
gerung eines Kohlenstoffgersts vorgestellt.[16] die Reaktion einer Carroll-UmlageHierbei wurden racemi- rung,[17] die entweder als thermischer
sche Allyl-a-fluor-b-keto- Prozess oder unter Palladiumkatalyse
ester 17 einer palladium- abl)uft (Schema 4). Die Enantioselekkatalysierten enantioseSchema 2. Aktuelle Beispiele f@r organokatalytische enantioselektive Fluorierungen. DCA = Dichloressigs#ure.
lektiven
Decarboxylierung/Allylierung unterzogen, wobei in Gegenwart
Die dabei erhaltenen a-Fluoraldehyde eines chiralen Phosphan-Oxazolin-Li12 wurden zu den stabileren und weni- ganden 18 ein optisch aktives a-Fluorger flchtigen Fluoralkoholen 13 redu- keton 19 erhalten wurde (Schema 3).
In den meisten F)llen wurden ausziert. Die sperrigen Arylgruppen des
Katalysators 10 schtzten nicht nur die gezeichnete Ausbeuten und Enantioseeine Seite des Enamins w)hrend des lektivit)ten erzielt; cyclische Ketone
Fluorierungsschritts, sondern verhin- lieferten die Spitzenwerte (bis 99 % ee Schema 4. Mechanismus einer palladiumkataderten außerdem die Abstraktion des fr die Bildung von 19 a). Die Reaktion lysierten Carroll-Umlagerung.
verbleibenden Protons unter Bildung
eines Fluorenamins. Dies erkl)rt den
hohen Enantiomerenberschuss.
tivit)t ist in der AlkyIn einer Untersuchung von Barbas
lierung des Enolats
und Mitarbeitern[14] wurden die Imiddurch den kationischen
Palladiumallylkomplex
azolidinone 14 und 15 als Organokatamit chiralen Phosphanlysatoren fr die enantioselektive Fluoliganden
begrndet.
rierung verzweigter Aldehyde mit m)M.glicherweise
kann
ßigen Enantioselektivit)ten sowie als
eine vereinfachte Varist.chiometrische chirale Reagentien fr
ante dieser Methode fr
die Fluorierung unverzweigter Aldehydie intermolekulare Alde 11 eingesetzt (bis 96 % ee; Schema 2).
kylierung
fluorierter
Beeson und MacMillan[15] nutzten
Metallenolate oder SiImidazolidinon-Katalysatoren 16 bei Schema 3. Enantioselektive Bildung von a-Fluorketonen 19 aus
lylenolether durch geder elektrophilen Fluorierung von Al- racemischen fluorierten b-Ketoestern 17 unter Palladiumkatalyeignete
Elektrophile
dehyden (Schema 2). In den meisten se. dba = Dibenzylidenaceton.
lectfluor 3 mit (S)-Prolin oder verwandten Verbindungen als Katalysatoren,[12] die jedoch nur geringe Enantioselektivit)ten ergaben. Ein sehr viel
effizienteres System wurde von Jørgensen und Mitarbeitern vorgestellt.[13] Das
silylierte Prolinolderivat 10, das als Katalysator nach dem Enamin-Mechanismus wirkt, zeigte eine hohe Aktivit)t
und Selektivit)t fr die Fluorierung
enolisierbarer Aldehyde 11 (Schema 2).
Angew. Chem. 2006, 118, 2228 – 2230
2006 Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim
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Highlights
(beispielsweise Diallylcarbonate) in
Gegenwart eines Metallkatalysators genutzt werden.
Das Konzept der Bildung fluorierter
Kohlenstoffstereozentren aus racemischen oder prochiralen Moleklen ist
nicht g)nzlich neu. Die Olefinhydrierung beispielsweise ist bereits erfolgreich auf fluorierte Substrate angewandt
worden (Schema 5).[18]
Es berrascht nicht, dass die Entwicklung von Synthesemethoden fr
enantiomerenreine a-Fluorcarbonylverbindungen mit großem Aufwand vorangetrieben wird, k.nnten sie doch als
konfigurationsstabile Alternative fr
Verbindungen mit terti)ren Kohlenstoffstereozentren in Nachbarschaft zu
einer Carbonylgruppe dienen. Dieses
Strukturmotiv ist in der medizinischen
Chemie ungeheuer wichtig. Die vor
kurzem von Nakamura und Mitarbeitern entdeckte katalytische enantioselektive Alkylierung[16] baut solche
Strukturen sehr effizient auf. Einzelheiten zum Reaktionsmechanismus und zur
Anwendungsbreite dieser Umwandlung
sind jedoch bisher nicht bekannt.
Online ver.ffentlicht am 3. M)rz 2006
Schema 5. Asymmetrische Hydrierung der
Isomere von 2-Fluor-2-hexens#ure.
Auch ber hoch enantioselektive
katalytische Mukaiyama-Aldolreaktionen zwischen fluorierten Silylacetalen
und verschiedenen Aldehyden wurde
berichtet.[19] Zudem fanden Shioiri und
Mitarbeiter,[20] dass die asymmetrische
Alkylierung von racemischem a-Fluortetralon (20) mithilfe des Phasentransferkatalysators 21 das chirale fluorierte
Keton 22 mit Enantioselektivit)ten bis
91 % ee ergibt (Schema 6).
Schema 6. Enantioselektive katalytische Alkylierung
von a-Fluortetralon (20).
2230
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