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Aufklrung der Struktur von Hormaomycin.

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[14] a) J. K. Kochi (Hrsg.): Free Radicals. Wiley, New York 1973; b) K. U.
Ingold in [l4a], Vol. 1 , S. 99; c) J. W Wilt in [l4a], Vol. 1 . S. 398; d) J. K.
Kochi in [14a], Vol. 2, S. 665.
[l5] Analog hierzu werden aus Arylalkylsulfoxidcn und N-Alkylidenarensulfinamiden durch Thermolyse Arensulfensauren und Olefine bnv.
Nitrile gebildet [16, 171.
[16] a) E A. Davis, L. A. Jenkins, R. L. Billmers, 1 Org. Chem. 51 (1986) 1033;
b) F. A. Davis. R. L. Billmers, ibid. 50 (1985) 2593; c) F. A. Davis, R. H.
Jenkins, Jr., S. Q. A. Rizvi, S. G. Yocklovich, ibid. 46 (1981) 3467; d) F. A.
Davis, R. H. Jenkins, Jr., J. Am. Chem. SOC.102 (1980) 7967.
. D. Ollis, D. N. Jones (Hrsg.): Comprehen[17] a) D. R. Hoggin D. Barton, W
sive Organic Chemisfry. Vol. 3, Pergamon, New York 1979. S. 261 (Sulphenic Acids and Their Derivarives); b) J. L. Kice. Adv. Phys. Org. Chem. 17
(1980) 65.
[18] L. Homer, E. Jurgens, JurfusLiebigs Ann. Chem. 602 (1957) 135.
[19] Geringe Anteile Benzoesiiuremethylester konnten chromatographisch
ebenfalls isoliert werden.
[20] P. Zanello, A. Cinquantini, Transifion M e f . Chem. 10 (1985) 370.
[21] Die Diamine l a - c wurden durch reduktive Aminierung der entsprechenden Ketone mit Ethylendiamin/Na[BH,(CN)] in Methanol erhaltcn.
Die OH-Gruppe von I>-allo-Threoninist verestert, erkennbar an der Tieffeldlage des p-CH-Signals des a-Thr-Bausteins (6 = 5.35) im 'H-NMR-Spektrum (200 MHz, CDCI,)
von Hormaomycin. Die mit dem C-Terminus an der Lactonbindung beteiligte Aminosaure wurde durch Reduktion der
Estergruppe mit LiAlH, (vier Molaquiv. LiAIH,, THF,
0 "C, 3 h) bestimmt. In der GC/MS-Analyse des hydrolysierten Reduktionsproduktes konnte nach Derivatisierung N,OBis(trifluoracetyl)-4-[(Z)-propenyl]prolinol nachgewiesen
206 ([M-CH,OCOCF,]@). Die
werden (m/z 333 ([MI@),
bisherigen Ergebnisse der Strukturaufklarung lassen sich zur
Partialformel 1 zusammenfassen, in der @ und @ fur Peptidketten aus insgesamt fiinf Aminosiiuren (L-Jle, 2 x L-threoPhe(3-Me), 2 x Ala(3-Ncp)) stehen.
Aufkliirung der Struktur von Hormaomycin **
OH
Von Ellen Rossner, Axel Zeeck* und Wirfied A. Kiinig
0
0
c=o
1
Professor Hans Zahner zum 60. Geburtstag gewihet
Das von Streptomyces griseoflavus produzierte Hormaomycin ist ein neuartiges Peptidlacton, das eine selektive
Wirkung gegen einige Gram-positive Bakterien zeigt und die
Luftmycelbildung sowie die Sekundarstoffproduktion bei
Streptomyceten beeinfluDt['I. Es gehort damit zu den interzellularen Signalsubstanzen, von denen der A-Faktor
(Khokhlov-Faktor) die bisher bekannteste ist ['I. Hormaomycin unterscheidet sich in seiner Struktur von diesem vergleichsweise einfachen y-Lacton jedoch grundlegend. Fur
das Verstandnis des mikrobiellen Sekundarstoffwechsels
gewinnen solche Signalsubstanzen zunehmend an Interesset3].Wir berichten nun uber die Aufklarung der Struktur
von Hormaomycin.
Hormaomycin, C,,H,,ClN,,O,,,
enthilt die bekannten Aminosauren allo-Threonin (a-Thr), Isoleucin (Ile) und
(3-Methy1)phenylalanin (Phe(3-Me)) sowie die neuen Aminosauren 4-[(Z)-Propenyl]prolin (Pro(4-Pe)) und 3-(2-Nitrocyc1opropyl)alanin(Ala(3-Ncp)). Phe(3-Me) und Ala(3-Ncp)
kommen jeweils zweimal im Molekul vor. NMR- und Massenspektren weisen auf eine Acylierung des N-Terminus der
Peptidkette durch eine C1-haltige N-Hydroxypyrrol-2-carbonsaure (Chpca) hin"].
Zur Bestimmung der Stereochemie der bekannten Aminosauren (a-Thr, Ile, Phe(3-Me)) wurde das saure Totalhydrolysat von Hormaomycin ( 6 HCl/Eisessig
~
l / l , 110 "C, 48 h)
nach Veresterung mit Methanol/HCI und Acetylierung mit
Trifluoressigsaureanhydrid (Tfa),O gaschromatographisch
an Chirasil-Valt4Ioder XE-60-Val-a-pea[5]analysiert und so
D-allo-Threonin, L-Isoleucin und zweimal ~-threo-(3-Methy1)phenylalanin identifiziert ['bl. Die Aufklarung der Stereochemie der neuen Aminosauren (2 x Ala(3-Ncp), Pro(4Pe)) nach dieser Methode ist ohne die Synthese geeigneter
Vergleichssubstanzen nicht moglich.
[*I Prof, Dr. A. k k , Dr. E. Rossner
Institut fur Organische Chemie der Universitit
Tammannstrak 2, D-3400 Gottingen
Prof. Dr. W. A. Konig
Institut f i r Organische Chemie der Universitat
Martin-Luther-King-Platz 6, D-2000 Hamburg 13
[**I Die% Arbeit wurde von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (Ze 1201
14-1) gefirdert. Wir danken Priv.-Doz. Dr. H. WolJ Stuttgart, und Dr. N.
Andres, Tiibingen, fur die Uberlassung dcr Hormaomycin-Rohprodukte
sowie Herrn Dipl.-Chem. R. Machinek fur die ROESY-Spektren.
84
0 VCH
Verlagsgesellschf: mbH, 0-6940 Weinheim.1990
Die Sequenzen im Peptidlactonring und in der Seitenkette
konnten durch die Kombination der Ergebnisse mehrerer
massenspektrometrischer und NMR-spektroskopischer Untersuchungen geklart werden. Partialhydrolysate von Hormaomycin (z. B. 12 N HCl/Eisessig 1/1, Raumtemperatur,
48 h) enthielten zwei Dipeptide und ein Tripeptid, die als
trifluoracetylierte Methylester durch GC/MS-Kopplung
identifiziert wurden (Tabelle 1).
Tabelle 1. In Partialhydrolysaten von Hormaomycin enthaltene Peptide (zu
trifluoracetylierten Methylestern derivatisiert).
Peptid
charakteristische Ionen im
EI-Massenspektrum (m/r)
~~
N-Tfa-Phe(3-Me) . Ile-OCH,
402[Mjm,230[M-(OC-Ile-OCH,)]m
N.0-Bis(Tfa)-a-Thr Phe(3-MetOCH,
427 [M-COOCH,]m,
266 [M-(OC-Phe(3-Met0CH3)1".
192 [Phe(3-Me)-OCH3]"
N-Tfa-Phe(3-Me) Ile . Pro(4-Pe)-OCH3 539 [Mjm,
371 [M-(Pro(4-Pe)-OCH3)]", 230
[M-(OC-lle. P ~ O ( ~ - P ~ ) - O C H , ) ] ~ ,
168 [Pro(4-Pe)-OCH3]"
Der offenkettige Hormaomycinmethylester 2 (siehe Schema l), der keine mit Hormaomycin vergleichbare biologische Aktivitlt mehr aufweist[lcl, erwies sich als wichtiges
Derivat fur die massenspektrometrische Untersuchung. 2 ist
leicht aus Hormaomycin erhaltlich (Methanol, katalytische
Mengen K,CO,, Raumtemperatur, 12 h)""]. Sein FABMassenspektrum weist Sequenz-Ionen auf, die liickenlos
interpretiert werden konnen (Schema 1). Die aufeinanderfolgende Abspaltung von Pro(4-Pe)-OCH,, Ile und Phe(3-Me)
ausgehend vom veresterten C-Terminus der Peptidkette
bestatigt die Sequenz des im Partialhydrolysat nachgewiesenen Tripeptids Phe(3-Me) . Ile * Pro(4-Pe). Alle angegebenen Fragment-Ionen weisen bis auf das Bruchstuck mlz
418 die fur ein C1-Atom typische Isotopenverteilung auf. Das
Fragment m/z 418 entsteht, wie aus Schema 1 zu entnehmen
ist, durch Spaltung der Amidbindungen, die von den beiden
Ala(3-Ncp)-Bausteinen ausgehen. Im FAB-Massenspektrum taucht aukrdem ein Fragment-Ion hoher Intensitat
bei m/z 144/146 auf. Es stammt vom C1-haltigen Chpca-Bau0044-8249/90/0lOl-i?084 S 02.SOlO
Angew.
Chem.102 (1990) Nr. 1
mlr
mlr
3001362
mlr
Strukturtyps sind als mikrobielle Sekundarstoffe bisher
nicht beschrieben worden.
418
401l403
5621564
mlr
Eingegangen am 18. August 1989 [Z 35121
c
7181720
m/z
CAS-Registry-Nummern:
2, 124177-47-5; N-Tfa-Phe(3-Me) . Ile-OCH,. 124177-48-6; N,O-Bis(Tfa)-aThr Phc(3-Me)-OCH,,
124177-49-7; N-Tfa-Phe(3-Me) Ile . Pro(4-Pe)OCH,, 124177-50-0; Hormaomycin, 121548-21-8.
mlr 8791881
mlr
9921994
1161/1163
m/z
Chpca . Ala(3-Ncp). a-Thr . Phe(3-Mc) Ala(3-Ncp). Phc(3-Mc) . Ilc . Pro(4-Pe)-OCHi'
c _ t _ _ c - t _ _ t _ . t _ - .
156
144
161
156
161
101
113
2
168
Schema 1 . Sequenz-Ionen von Hormaomycinmethylester 2 im FAB-Massenspektrum (m-Nitrobenzylalkohol als Matrix, positive Ionen). Ionenpaare nut
A(m/r) = 2 belegen die Anwesenheit cines CI-Atoms (m/r 1161, [M+HI' fur
W I ) . Unten sind die Molmassen der einzelnen Bausteine angegeben.
stein, der in den Total- und Partialhydrolysaten von Hormaomycin bisher nicht nachgewiesen werden konnte. Die so
fur den offenkettigen Methylester 2 abgeleitete Sequenz
kann fir den Naturstoff ubernommen werden. Partialformel
I ist also wie folgt zu erganzen: @ = Ala(3-Ncp),
@ = Phe(3-Me).Ala(3-Ncp) . Phe(3-Me) . Ile).
ROESY(Rotating-Frame Overhauser Enhancement Spectroscopy)-NMR-Experimente[61 am intakten Naturstoff
konnten Teile der Sequenz unabhangig bestatigen. Die meisten der zahlreichen NOE-Effektel'bl sind fur die Sequenzanalyse ohne Bedeutung, konnen aber fur die noch anstehende Konformationsanalyse des Lactonnnges hilfreich sein. Die sequenzbeweisenden NOE-Effekte aus dem
ROESY-Spektrum von Hormaomycin sind in Tabelle 2
Tabelle 2. NOE-Effekte zwischen benachbarten Aminosauren im 'H-ROESYNMR-Spektmm (200 MHz, CDCI,) von Hormaomycin.
Arninosaure
6"
Aminosaure
6"
Ala(3-Ncp) 1
Phe(3-Me) I1
Ala(3-Ncp) 11
Ile
3.49 (HJ
4.37 (H.)
5.15 (HJ
4.62 (HJ
Phe(3-Me) I
Ala( 3-Ncp) I
a-Thr
Pro(4Pe)
6.80 NH)
6.58 (NH)
9.08 (NH)
3.98 (S-H$)
zusammengefah, die Sequenz lie0 sich auf diesem Weg
jedoch nicht vollstandig ableiten.
Aus der Kombination der angegebenen Daten ergibt sich
die Konstitution 3 fur Hormaomycin. Peptidlactone dieses
I
HC-CH,
? ? I Z
t-lle
?Ha
,N-C-$-N-C
CH,-CH,-CH-CH
I
\W7-CHsGNoz
N-H
o=c
Pro(4-Pe)
AH
o-a-Thr
HC-CH
f ~ - O - ~ - ~ - ~ - ~ /
CH, N H O
I
AldJ-Nep) I
0
ICH,
~-threo-Phe<B-Me)I1
H
Ala(3-Ncp) I1
HN
I
3
o=c
Ho-N>
/
[H,AS,,MO,,O,,]~~, ein Heteropolyanion aus
zwei verknupften Kugelfragmenten, und reduzierte
Keggin-Anionen als Abbauprodukte**
Von Achim Miiller *, Erich Krickemeyer. Michael Penk.
Volker Wittneben und Joachim Doring
Professor Cerhard Fritz zum 70. Geburtstag gewidrnet
Unser Interesse gilt V"'/Vv-, As"l/v'v/Vv-, As"'/MoV/-
MeV'- und Bi"'/Mov/MoV'-Sauerstoff-Clusternund -Polyanionen wegen ihrer interessanten Strukturchemie und ihrer
Bedeutung fur die Katalyse"]. Beispiele sind ein BismutMolybdat-Katalysator" fur selektive Oxidationen in der
Petrochemie und der V'"-Zentren enthaltende ,,VZ05"Katalysator" 'I, die durch As desaktiviert werden. Von
besonderem Interesse sind z. B. in der analytischen Chemie
reduzierte Heteropolyanionen des Keggin-Typs (vgl. ['I).
uber entsprechende kristalline gemischtvalente Spezies
sowie deren Strukturen und Elektronenstrukturen, die zum
Verstandnis der Elektronenspeicherfunktion von MetallClustern von allgemeiner Bedeutung sind, ist sehr wenig
bekannt"].
Wir konnten jetzt die blaue Titelverbindung 1, deren
formulieren
,,]~~
Anion sich formal als [ H , A S ~ ~ M O : M O ~ ~ O
IaSt, synthetisiererj. Durch Oxidation von 1 an Luft erhalt
man die ebenfalls blauen Salze 2 und 3 mit gemischtvalenten Heteropolyanionen vom Keggin-Typ
(ein bekanntes Keggin-Anion: [ P M O , , ~ , ~ ] ~die
~ ) ,formal als
[H,AsVMo~Mo~10,,]3ebzw. [H,AsVMo~Mo~~0,,]3e
aufgefaIjt werden konnen.
(HNMe,),lH,As,,Mo,,O,,I
(HNMe,)3[H,AsMo,,0401
(HNMe,),[H,AsMo,,O,,I
c=o
ozN>CH,-+H
[l] a) N. Andres, H. Wolf, H. Zahner, E. Rossner, A. Zeeck. W. A. K6nig. V.
Sinwell. Helv. Chim. Aeta 72 (1989) 426; b) E. Rossner, Dissertation, Universitat Gottingen 1989; c) N. Andres, Dissertation, Universitat TGbingen
1989.
12) a) A. S. Khokhlov. L. N. Anisova, I. I. Tovarova. E. M. Kleiner. I. V.
Kovalenko, 0. I. Krasilnikova, E. Y. Kornitskaya, S. A. Pliner. Z. Allg.
Mikrobiol. 13 (1973) 647; b) E. M.Kleiner. S. A. Pliner. V. S. Soifer. V. V.
Onoprienko, T. A. Balashova, 8. V. Rosynov, A. S. Khokhlov. Bioorg.
Khim. 2(1976) 1142;~)K. Mori, TetrahedronLett. 22(1981)3431;d) Tetrahedron 39 (1983) 3107.
[3] a) U. Grafe, I. Eritt, F. Hanel. W. Friedrich, M.Roth. B. Riider, E. J. Bormann in H. Klemkauf, H. von DBhren. H. Domauer, G . Nesemann
(Hrsg.): Regulation of Secondary Metabolite Formation. VCH Verlagsgesellschaft, Weinheim 1986, S.225; b) H. Ohashi. Y Zheng. T Nihira. Y.
Yamada, J. Antibiot. 42 (1989) 1191.
141 H. Frank, G. J. Nicholson, E. Bayer, J. Chromatogr. Sci. 15 (1977) 174.
151 I. Benecke. W. A. Konig. Angew. Chem. 94 (1982) 709; Angew. Chem. Int.
Ed. Engl. 21 (1982) 709; Angew. Chem. Suppl. 1982. 1605.
161 a) H. Kessler, C. Griesinger. R. Kerssebaum, K. Wagner, R. R. Emst. J.
Am. Chem. SOC.109 (1987) 607; b) H. Kessler, M. Gehrke. C. Griesinger,
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['I
Chpca
["I
CI
Angew. Chem. 102 (1990) Nr. 1
0 VCH Verlagsgesellxhaft mbH. D-6940
'
9 H,O
1
2
3
Prof. Dr. A. Miiller. E. Krickemeyer. M. Penk, V. Wittneben, J. Doring
Fakultat fur Chemie der Universitat
Postfach 8640. D-4800 Bielefeld 1
Wir danken Herrn Prof. Dr. M .7: Pope, Washington, DC, f i r sehr wesentliche Hinweise.
Weinheim, 1990
W44-8249/90/OlOl-oosS8Sd 02.SOlO
85
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