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Brgckenkopf-Funktionalisierung nicht enolisierbarer Ketone erste prparativ ntzliche Methoden.

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ZUSCHRIFTEN
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Briickenkopf-Funktionalisierungnicht
enolisierbarer Ketone : erste praparativ niitzliche
Methoden**
U r s P. Spitz und Philip E. Eaton"
Ein Briickenkopfwasserstoffatomin a-Stellung zu einer Carbonylgruppe in einem kleinen polycyclischen Molekiil ist nicht enolisierbar, durch die benachbarte Carbonylgruppe ist aber seine Aciditlt induktiv erhoht. Untersuchungen von uns und anderen"]
haben gezeigt, da8 Norbornanon und ahnliche Ketone eine effiziente Aldoldimerisierung eingehen, wenn sie mit starken Basen
wie Lithiumtetramethylpiperidid (LiTMP) behandelt werden.
Trotz intensiver Bemiihungen gelang es uns jedoch nicht, &e vermutete Pseudoenolat-Zwischenstufe mit andcren Elektrophilen
als dem Keton selbst abzufangen. Selbst Reagentien mit In-situElektrophilen wie LiTMP/Me,SiC1[21 oder LiTMP/HgCI,[31
versagen. Die Unmoglichkeit, durch diese oder andere Methoden
eine Substitution am Briickenkopf zu bewirken, bildet ein ernsthaftes Hindernis auf dem Weg zu kurzen Synthesen von Kafigverbindungen und anderen Polycyclen[4].
Die dirigierte Metallierung ist ein erprobtes und praparativ
wichtiges Verfahren fur Substitutionsreaktionen an Arenen['],
'I. Urn es auf das Problem
Cubanenl3. und Cycl~propanen[~,
der Briickenkopfsubstitution anzuwenden, kamen wir auf den
[91als Auxiliar einzuGedanken, cis,cis-1,2,4-Cyclopentantrioll
[*] Prof. P. E. Eaton. Dr. U. P. Spitz
Department of Chemistry
The University of Chicago
5735 S. Ellis Ave.. Chicago, 1L 60637 (USA)
Telefax: Int. + 312/702-0805
[**I Diese Arbeit wurde von der National Science Foundation (USA) gefordert.
Wir danken Dr. H. Higuchi und Dr. Y. Tobe fur friihe Beitrige zu diesem
Projekt.
Angrn C h i w 1994, 106, Nr 21
setzen. Durch Acetalisierung von Briickenkopfketonen mit 1
kame eine Hydroxygruppe in nahe Nachbarschaft zu einem der
Briickenkopfwasserstoffatome (siehe Schema 1), wodurch die
Moglichkeit der Beteiligung bei der Deprotonierung dieser
Briickenkopfposition gegeben ist.
Metallierung
starke Base)
J
E'
Schema 1.
In unseren ersten Experimenten setzten wir das Homocubanonacetal2 a h Testsubstrat ein. Viele Versuche, 2 zu metalheren,
scheiterten. Meist waren bevorzugt 9-Alkylhomocuban-9-ole,
z. B. 4, durch baseninduzierte Spaltung des Acetals entstanden.
Jedoch fuhrte die Reaktion von 2 mit n-Butyllithium in Gegenwart von N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin (TMEDA) in
Ether be1 Raumtemperatur, gefolgt vom Quenchen rnit D,O,
wie gewiinscht zu betrachtlicher Mono-a-Deuterierung["]. Gab
man Kalium-tert-butoxid zur Reaktionsmischung - in der Hoffnung, daR das Kaliumalkoxid des Auxiliars zusammen rnit dem
Alkyllithium eine lokale Superbase[''] bilden wurde - wurde die
Reaktion in der Tat stark beschleunigt, die Metallierung und
Deuterierung erhoht und die storende Acetalspaltung vermindert. Behandelte man 2 z.B. mit einer Mischung von n-Butyllithium (5 Aquiv.) und Kalium-tert-butoxid ( 5 Aquiv.) in Ether
(- 40 "C, 1 h) und hydrolysierte dann rnit D,O, erhielt man 3 in
95 % Ausbeute rnit einer cc-Deuterierungvon mehr als 95 % (MS
und NMR). Daneben entstand mit nur 5 % Ausbeute das Spaltprodukt 4 [Gl. (a)].
i
2.D20
3
95 %
2
4
5 Yo
Die Briickenkopfmetallierung von Homocubanen konnte zu
einer praparativ niitzlichen Methode entwickelt werden, indem
die Deuterierung durch eine Iodierung ersetzt wurde. Durch
Transfer der Reaktionsmischung in Diiodethan (UberschuD)
in Ether bei - 40°C erhielt man das iodierte Acetal 5, das
in 75% Gesamtausbeute rein isoliert werden konnte [GI. (b)].
Die Hydrolyse von 5 sollte I-Iod-9-homocubanon ergeben,
das in einer Favorskii-Umlagerung eine Cubancarbonsaure ergabe" 21.
G VCH Verlagsgeseliwhaft mhH, D-69451 Wemherm
1994
0044-8249/9412121-22633 10 OOf 2Sl0
2263
ZUSCHRIFTEN
V
5
2
75 %
Hinter der Idee, 1 als Auxiliar einzusetzen, stand der Gedanke,
die Hydroxygruppe so zu positionieren, daD sie bei der Bildung
und Stabilisierung des gewunschten Carbanions[13' mitwirken
sollte. Diese Vorstellung envies sich aber als zu stark vereinfachend, was nicht iiberrascht. wenn man die Komplexitiit von
Carbanionenstrukturen betrachtet[*"]. Wurde die Hydroxygruppe im AceVal2 epi~nerisiert['~],
wodurch sie sich weiter weg vom
Reaktionszentrum befindet, konnte trotzdem ahnlich effizient
metalliert werden. Dariiber hinaus fand etwas Metallierung (ca.
10% nach 1 h) selbst dann statt, wenn keine Hydroxygruppe
vorhanden war, vorausgesetzt das Reaktionsgemisch enthielt
TMEDA. SchlieBlich fanden wir - und das macht die Sache
noch verwirrender - daD sich das homologe Acetal, das sich von
cis,cis-l,2,4-Cyclohexantriol ableitet, iiberhaupt nicht metallieren 1aDt. Es mu6 also noch eine Menge iiber die Rolle des Auxiliars herausgefunden werden.
So niitzlich, wenn auch unklar, sich die oben beschriebene
Metallierung prasentiert, weist sie doch deutliche Mlngel auf:
baseninduzierte Spaltung des Acetals, Notwendigkeit einer erhohten C-H-Aciditat, Anfalligkeit anderer funktioneller Gruppen
fur starke Basen usw. Gliicklicherweise fanden wir, dalj eine
Funktionalisierung am Bruckenkopf mittels eines Auxiliars auch
auf eine viel weniger begrenzende Weise moglich ist.
Radikalreaktionen wurden haufig zur Aktivienlng entfernterer
C-H-Bindungen benutzt[15].Die gangigsten Varianten sind die
Barton- und die Hypohalitreaktion[' 16].Da Verbindungen mit
Iod am Briickenkopf von besonderem Nutzen sind, konzentrierten wir uns auf die Hypoiodite. Diese lassen sich leicht in situ aus
Alkoholen her~tellen['~I.
Durch Photolyse oder Thermolyse zersetzen sie sich zu Oxoradikalen. In unserem Reaktionssystem
(Schema 2) kann das Oxoradikal ein Briickenkopfwasserstoffatom entfernen[''].
8
7
> 95%
6
84%
10
9
11
> 95%
87%
I
2
12
13
50%
41 %
I
5 3
Phl(OAc),
t
12
/
W
W
Schema 2.
In einem typischen Experiment bestrahlte man eine Cyclohexanlosung (0.01 M) von Acetal (2, 6, 9 oder 14), Iodbenzoldiacetat (3 Aquiv.) und Tod (2.5 Aquiv.) 45 min. mit einer 250WWolframlampe[' '1. Neben der gewiinschten Briickenkopfiodierung wurde auch gleich der Cyclopentanring gespalten
(Schema 3)[19].Das Verhaltnis von funktionalisiertem zu nicht
2264
14
15
16
50%
33%
Schema 3. a) Iodbenaoldiacetat, Iod. hv, Cyclohexan, RuckfluD, 45 min;
h) Triphenyhnethyltetrdfhoroborat,CH,CI,, 12 h, 25 'C; c) 5 % H,SO,, Dioxan,
16h, 100°C; d) 5 % H,SO,/Ethylenglycol(l:3), 16 h, 105"C, geschlossenesGef%.
funktionalisiertem Substrat wurde durch Integration der NMRSignale der entsprechenden Aldehydwasserstoffatome ermittelt.
Nach der Reaktion konnte das Restauxiliar entweder enti'ernt
oder wie beschriebenf2'I umgewandelt werden.
Bei Adamantanon und 9-Bicyclononanon war die a-Funktiound sogar in Norbornanonnalisierung vollstandig ( > 95 YO);
und Homocubanonsystemen erhielt man etwa 50 YOBriickenkopfiodierung, erstaunlich hohe Ausbeuten, wenn man den notorischen Mangel an Reaktivitat an diesen Zentren bedenkt.
Anders als bei den Metallierungen 1st der Mechanismus fur
die Aktivierung (Dirigiereffekt) bei diesen Radikalreaktionen
vie1 klarer. Keine Funktionalisierung erfolgt, wenn die Hydroxygruppe in 4-Stellung des Auxiliars epimerisiert ist oder ganz
fehlt[''].
Obwohl noch viel verbessert werden mul3, eriiffnen diese ersten Beispiele doch neue Wege in der Chemie polycyclischer
Verbindungen. 1st zum Beispiel einmal Bishomohexaprismandion hergestellt, konnte man mit der hier beschriebenen Methodik sowie der Favorskii-Kontraktion zum langgesuchten Hexaprisman["] kommen.
8 VCH I'erlrg.,~esellvrhaf, n?bN, 0-69451 Weinheim, 1994
Eingegangen am 9. Mai 1994 [Z 69091
+
0044-8249j94/2121-22640 10.00 .2Sj0
Angew. Chem. 1994, I06,Nr. 21
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geringe Aciditit a~fweisen'~"'.
[9] Das urspriingliche Verfahren (F. G. Cocu, T. Posternack, H e h . Chim. Acta
1971, 54, 1976) wurde wesentlich verbessert, wie spater hcrichtet werden mird.
[lo] Die 'H-NMR-Signale des Acetals 2 und seines Epimcrs [14] wurden mit Hilfe
von Eu(hfc),-induzierter chcmischer Vcrschiebungcn zugeordnct. Die Verschiehungen (siehe A und B) wurden relativ zum ).-unli-Wasserstoffatom.dem
von der Hydroxygruppe entferntesten, hestimmt. Wie erwartet bindet das Ver-
Enantioselektive Trennung von Hexobarbital
durch GC, SFC, LC und CEC an einer rnit
Chirasil-Dex belegten Kapillarsaule**
Volker Schurig *, Martin Jung, Sabine Mayer,
Simona Negura, Markus Fluck und Hansjorg Jakubetz
Die vereinfachte Colay-Gleichung (a) beschreibt den chromatographischen ProzeB in einer wandbelegten. offenen Saule['].
Bei gegebenem Innendurchmesser Ct, sagt sie voraus, daB die optimale Efflzienz (d. h. die minimale theoretische Trennstufenhohe
H,,,) unabhangig von der Natur der mobilen Phase ist [Gl. (b)]
und daB die optimale Geschwindigkeit der mobilen Phase (uopt)
bei einem definierten Retentionsfaktor k nur vom Diffusionskoeffizienten D , abhangt [Gl. (c)][~]
(Abb. 1). Deshalb sollte es
(23.3)H
(1.0) H/
H (1.8)
H (5.3)
H
' (3.3)
A
B
schiebungsreagens primar an die freie Hydroxygruppe: die Resonanz fur das
geminale Wasserstoffatom wurde weit mehr als jede andere verschoben. Die
zwei Homocubylresonanzen, welche am meisten tieffeldverschoben werden,
wurden den Briickenkoprwasserstoffatomenzugeordnet. Jedes dieser Wasserstoffatome ergab ein Triplett. jrweils integiierend ffir ein Wasserstoffatom. Das
starker tieffeldverschobenc Signal der beiden Wasserstoffatome wurde dern
zugeordnet, das syn zum Funfring des Auxiliars stcht. Wie erwartet war die
Verschiebungsdifferenzbeim Epimer geringer. Nacb Metallierung und Dcuterierung (2 + 3) fehlte das Signal fur das am starksten ticffcldverschobene Hoinocubylwasserstoffatom fast vollstandig, ein Beweis dafiir, dal? die Deutericrung. und somit auch dic Metallierung. am Homocubylbriickenkopkohlenstoffatom aufder Seite stattfindet, auf der sich die Hydroxygruppe des aktivierenden Auxiliars befindet.
[I11 Mischungen von Kaliumalkoxiden und Alkyllithiumverbindungen bilden Superbasen (LiCKOR). Ubersicht: hl. P. Schlosstir, P z m Appl. C'hem. 1988: 60,
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[181 Man weil? nicbt vie1 iiber die strukturellen Erforderniase, die fur eine erfolgreiche C-H-Abstraktion notig sind. Erfahrungsgemal? betragt die ideale Distanz
zwischen dem Oxorddikal und dein C-H-Kohlenstoffatom 2.5-2.7 A [15]. Betrachtet man die vorliegenden Beispiele, so ist diese Anordnung leicht in Adamantan- und Bicyclononansystemen gegeben, aber weniger leicht in Norbornan- und Homocubansystemen.
[I91 a) Wenn PhI(OAc), als limitierendes Reagens eingesetzt wurde. konnte
briickenkopfiodiertes Produkt mit intaktem Auxiliar isoliert werden. b) Relevante Informationen zur Acetalspaltung: J. L. Courtneidge, J. Lusztyk, D.
Pagi. Tetrahedron Leu. 1992. 33. 3053.
[20] Zur Spaltung von Acetalen rnit Trityltetrafluoroborat siehe: D. H. R. Barton,
P. H. Magnus, L. E. Gel1 G. Smith, D. Zurr. Chem. Corn. 1971,83, 861.
[211 Das bomologe Auxiliar c is-1,2,4-Cyclohexantriol zeigt keine Wirkung.
1221 Bishomohexaprismandion konnte durch Oxidation von Bishomohexaprisman
[23] zuganglich sein: a) 0. Reiser, Angew. Chem. 1994, 106, 73; Angew. Chetn.
I n t . Ed. Engl. 1994;33,69; b) D. H. R. Barton. P. E. Eaton, W-G, Liu, Tetrahedron Lett. 1991, 32. 6263.
[231 G. Mehta, S. Padwa, liztrahedron, 1991, 47, 7807.
Angew Chem 1994, 106, Nr 21
moglich sein, kompetitive Substrate, z.B. Enantiomere, an einer
einzigen Saule rnit unterschiedlichen chromatographischen Methoden zu analysieren, indem ein Gas, eine iiberkritische Fliissigkeit und eine Flussigkeit mit variabler Polaritat, variablem pHWert oder variabler Zusammensetzung als mobile Phasen
venvcndet werden. Wir verifizieren diese Voraussage hier fur die
Enantiomerentrennung an einer chirdlen stationarm Phase.
I
t
Ig u
-
Abb. 1. Trcnnstufcnhiihe H gegen Ig der Geschwindigkeit u [pms-'1 der mobilen
Phasen nach Cleichiing (a) fur eine Kapillarsaule rnit einem Innendurchmesser (i.d.)
von SOpm. k = 5 , D, [pm*s-']=lO' (GC), 10" (SFC), lo3 (LC, CEC),
,Ak),.,,,,, = (1 6 k 11kZ)/(96(1 k)') [mbeachten ist, daR sich H,,i, und uOltin
der CEC wegen des nahezu flacben FluBprofils (punkticrtc Kurve) von den Hmjnbzw. u0,,-Werten der anderen Chromatographien unterscheiden: .f(k)f,a,= k'j
(16(1 k)')].
+ +
+
+
["I
["*I
Prof. Dr. V. Schurig. Dr. M. Jung. Dr. S . Mayer, Dip1.-Ing. S. Negura,
DipLChem. M. Fluck. Dipl.-Chem. H. Jakuhetz
Institut fur Organische Chemie der Universitit
Auf der Morgenstelle 18, D-72076 Tii bingen
Telefax: Int. +7071/296257
Diese Arbcit wurde von der Deutschen Forschungsgemeinschaft und dem
Fonds der chemischen Industrie unterstiitzt. Wir danken Professor Knahe.
Saarbriicken, fur die Ubcrlassung von (K)-(-)-Hexobdrbital. LC = Fliissigkeitschromatographie.
CEC = Kapillareleklrocbromatographie, SFC =
Chromatographie mit iiberkritischen Fliissigkeiten, GC = Gaschromatographie.
(0VCH Verlag~grr~,ll~thafriflf~
mbH, 0.69451 Hreinhrim, 1994
0044-11249i94j2121-2265$10.00+ .2S/O
2265
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