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Chemie und Funktion der Human-Plasmaproteine.

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Strukturanderungen fuhren. Wir haben vor allen Dingen
keine Zeit mehr zu verlieren, wenn wir das Rennen gegen
die Probleme unserer Welt von morgen gewinnen wollen.
Ich hoffe, der Wille und nicht erst die Not kann einiges,
ich wunsche, die Einsicht in die Notwendigkeit kann vieles,
ich glaube, Intelligenz und weise Beschrankung konnen alles
bewirken.
Dr. F. KIuge und Dr, W. Scheibitz danke ichfur ihre Mitarbeit bei der inhaltlichen und graphischen Gestaltung der Abbildungen.
Eingegangen am 13. November 1979 [A 3081
[I) W. Oehme, Umschau 79,495 (1979).
[2] F. Burthel, P. Kehrer, J. Koch, F. K. Mixius, D. Weigel in ,,Die zukiinftige
Entwicklung der Energienachfrage und deren Deckung". Studie der Bundesanstalt fur Geowissenschaften und Rohstoffe, Hannover 1976.
131 Die Zeit, 34. Jahrgang, 20. Juli 1979.
[4) W.Hdfele. Vortrag, ACHEMA 79, Frankfurt am Main, 19. Juni 1979.
151 N. Keyfitr: Population of the World and its Regions 1975-2030. International Institute for Applied Systems Analysis. Laxenburg 1977.
[6] In Anlehnung an E. €dye. Erdoel Kohle 3 / . 68 (1978).
(71 Aktuelle Wirtschaftsanalyse. Deutsche Shell AG, August 1979.
[8] W. Schiiller, Umschau 77. 41 (1977).
[9] C. Winter, Tech. Rundsch. 71. Nr. 27, S. 2 (3. Juli 1979).
[I01 R. L. Loftness: Energy Handbook 1978. Van Nostrand Reinhold Co.. New
York 1979, S. 147.
1111 In Anlehnung an K. Stork, M. A. Abruhums. A. Rhoe, Hydrocarbon Process.
54. Nov. 1974. 157.
(121 H . J. Mudsuck, U. Buskies. Erdoel Kohle 30, 31 (1977).
[I31 Ubersicht: K. F. Schlupp, H . Wien, Angew. Chem. 88,348 (1976); Angew.
Chem. Int. Ed. Engl. 15. 341 (1976).
1141 J. C. Hoogendorn, Gas Waerme Int. 25, 283 (1976).
[I51 H . Frunke, Chem. Ing. Tech. 50, 917 (1978).
[I61 R. Schulten, Erdoel Kohle 24, 334 (1971).
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21.-24. February 1978. Pergamon, Oxford 1978.
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1191 H. G. Frunck, Chem. Ind. (Duesseldorf) XXXI,377 (1979).
[20] H . Jiintgen, Glueckauf 115, 329 (1979).
[21] Vgl. Nachr. Chem. Tech. Lab. 25, 227 (1977).
[22] A. H. Smolders, Kunststoffe 69, 419 (1979).
[23] Chem. Week, Ausgahe vom 28. 3. 1979, S. 20.
[24] P. J. Bukker, Vortrag, Assoc. Plast. Manuf. Europe, Amsterdam. 19. Juni
1979.
Chemie und Funktion der Human-Plasmaproteine
Von Hans-Gerhard Schwick und Heinz Haupt[*]
Professor Rolf Sammet zum 60. Geburtstag gewidmet
Das Blutplasma des Menschen enthalt eine Fulle von Proteinen. Neue analytische und praparative Techniken haben es ermoglicht, bis jetzt mehr als hundert dieser Proteine zu isolieren;
etwa neun Zehntel davon wurden erst in den letzten 30 Jahren charakterisiert. Zu den Plasmaproteinen gehoren Komponenten des Gerinnungs- und des Komplementsystems sowie Proteinase-Inhibitoren, Immunglobuline, Lipoproteine und Transportproteine. Bei einigen Plasmaproteinen ist die biologische Funktion noch nicht bekannt. Der Mange1 an einem oder mehreren Plasmaproteinen ruft meist schwere Gesundheitsstorungen hervor; bekanntestes Beispiel
ist die Hamophilie. Aus Blutplasma werden mehrere biologisch aktive Proteine gewonnen, die
- wie die Blutgerinnungsfaktoren - groBe prophylaktische und therapeutische Bedeutung haben und eine bessere Nutzung des kostbaren Plasmas ermoglichen als dessen Transfusion.
1. Einleitung
matographische Methoden gelang es dann schnell, zahlreiche Human-Plasmaproteine rein darzustellen (siehe Tabelle
Vor 30 Jahren berichtete H. E. Schultze''] uber ,,Die PlasmaeiweiRkorper im Blickfeld des Chemikers". Damals waren etwa zehn Proteine aus menschlichem Blutplasma rein
isoliert und chemisch-physikalisch gut charakterisiert worden. Heute betragt die Zahl der aus Blutplasma des Menschen isolierten Proteine mehr als 100. Ihr Nachweis und
ihre Reindarstellung wurden vor allem in den letzten 15 Jahren durch die Entwicklung neuer analytischer und praparativer Techniken ermoglicht: Insbesondere durch immunologische Nachweistechniken wurde die groBe Vielfalt der Plasmaproteine erkannt, und vor allem durch praparative chro-
1).
['I Prof. Dr. H. G. Schwick, H. Haupt
Behringwerke AG, D-3550 Marhurg/Lahn
Angew. Chem. 92, 83-95 (1980)
Fur die Fraktionierung und Reindarstellung von Plasmaproteinen gibt es drei Hauptgrunde:
1. die Gewinnung von prophylaktisch und therapeutisch
wirksamen Proteinpraparaten aus menschlichem Blutplasma,
2. die Verwendung von Reinproteinen fur die Gewinnung
von Plasmaprotein-Antisera, die heute unentbehrliche
Reagentien fur die klinische Diagnostik sind und
3. die Verwendung von Reinproteinen fur Strukturanalysen,
z. B. die Bestimmung der Aminosauresequenzen sowie
Rontgen-Strukturanalysen, um die Funktion dieser Proteine auf molekularer Ebene aufilaren zu konnen.
0 Verlag Chemie, GmbH, 0-6940 Weinheim, 1980
0044-8249/80/0202-0083
$02.50/0
83
Tabelle 1. Hundert Jahre Plasmaprotein-Fraktionierung. Analytische und praparative Techniken, die die Darstellung hochgereinigter Plasmaproteine wesentlich
beeinflufit haben.
Jahr
ungefahre
Anzahl hochgereinigter
Plasmaproteine
Methode
2. Einteilung der Plasmaproteine
2.1. Definition der Plasmaproteine
Kiirzlich hat Putnarn'zbl Kriterien zusammengestellt, die
echte Plasmaproteine charakterisieren (Tabelle 3).
~
I
2
Mineralsalz-Fallung
Euglobulin-Fallung
I900
1910
2
2
Elektrodialyse
Alkohol-Fallung
3
1920
Ultrazentrifuge
3
1930
Freie Elektrophorese
5
1940
Perchlorsaure-Fallung
Aminosauren-Analyse
Papier-Elektrophorese
Immun-Elektrophorese
Affinitatschromatographie
I950
H ydroxylapatit-Chromatographie
Starkegel-Elektrophorese
RivanolO-Fallung
DEAE-, CM-Cellulose
Radio-Immuntest
Gelfiltration
10
1960
Polyacrylamidgel-Elektrophorese
Elektrofokussierung
30
1970
1980
Isotachophorese
55
100
Wahrend zum Zeitpunkt der Publikation von Schultze
noch keine vollstandigen Aminosauresequenz-Analysen von
Human-Plasmaproteinen bekannt waren, liegen heute von
einigen die vollstandigen Sequenzen und von vielen anderen
Teilsequenzen vor (Tabelle 2).
Tabelle 2. Aminosauresequenz-Analysen von menschlichen Plasmaproteinen.
~
~
1. Anwesenheit im Plasma (nach der neonatalen Periode)
2. Bevorzugte Synthese in der Leber und im RES-System und nicht in spezialisierten Geweben
3. Bevorzugte Ausubung der Hauptfunktion (einscbliefilich Transportfunktion)
im vaskularen System und nicht in einem Zielorgan
4. Eintritt in das Blut durch aktive Sekretion und nicht durch Einschwemmen
aus schadhaftem Gewebe
5. Hochste Konzentration des Proteins im Blut und nicht in anderen KarperIlussigkeiten
6. Feststellbare Halbwertszeit und nicht nur eine kurm Durchgangszeit im Plasma
7. Das Protein kann genetischen Polymorphtsmus oder variante Formen zeigen;
der Polymorphismus sollte jedoch nicht geweblicher Herkunft wie bei einigen
lsoenzymen sein
8. Das Protein sol1 nicht durch katabolisch-proteolytischeSpaltungen im Plasma
entstanden sein (wie Fab oder Fc). Es kann aber ein proteolytisches Spaltprodukt von physiologischen Systemen wie dem Komplement- oder Blutgerinnungssystem sein.
Diese Kriterien werden z. B. von Proteinen erfullt, die
Komponenten von Multienzymsystemen wie dem Gerinnungs- oder dem Komplementsystem sind, von der Gruppe
der Immunglobuline, Lipoproteine und Proteinase-hhibitoren sowie den Transportproteinen. Dariiber hinaus findet
sich im Humanplasma eine grol3e Anzahl von Proteinen, die
keinem dieser Systeme und keiner Gruppe zugeordnet werden konnen und deren Funktion noch nicht bekannt ist.
Durch diese Definition der Plasmaproteine werden ausgeschlossen: Hormone, aus dem Gewebe starnmende Enzyme,
Erythrocytenproteine sowie zahlreiche Proteine, die im Blutplasma unter physiologischen oder pathophysiologischen Bedingungen nur vorubergehend zirkulieren, ohne eine Funktion auszuiiben.
~~~
i. Plasmaproteine, von denen komplette oder nahezu komplette SequenZen besiimmt wurden:
Praalbumin
Albumin
a,-saures Glycoprotein
Haptoglobin: a:-. a:-. a?-,P-Kette
Apolipoproteine A-I, A-11. C-I, C 11, c - I l l
Fibrinogen; a-,p-, v-Kette
P,-Mikroglobulin
C3a-Anaphylatoxin
C5a-Anaphylatoxin
C-reaktives Protein
IgG; 7-Kette
IgA; a-Kette
IgM; I*-Kette
IgE; F-Kette
K-Kette
A-Kette
J-Kette
2. Plasmaproteine, von denen au$uhrliche Teilsequenzen, aminoterminale
Sequenzen und Sequenzen des aktiven Zentrums besrimmt wurden:
Transferrin
Coeruloplasmin
Komplement-Komponente C l q
Komplement-Komponente C1r
Komplement-Komponente C1s
Retinol-bindendes Protein
p,-Glycoprotein I
9.5s-a ,-Glycoprotein
Prothrombin
a I-Antitrypsin
a ,-Antichymotrypsin
Plasminogen und Plasmin
Hamopexin
Faktor XI11
Sekretoriscbe Komponente
Bei der Vielzahl der Befunde iiber Chemie und Funktion
der Plasmaproteine kann dieser Ubersichtsaufsatz nicht vollstandig sein. Wir versuchen vor allem neuere Ergebnisse mitzuteilen und venveisen im iibrigen auf Zusammenfassungen.
84
Tabelle 3. Kriterien zur Klassifizierung echter Plasmaproteine [Zb]
2.2. Konzentration der Plasmaproteine
Bei der mittleren Norrnalkonzentration der Plasmaproteine bestehen enorme Unterschiede. Dies geht besonders eindrucksvoll aus einem Diagramm von P~tnarn'*~'
hervor, das
wir etwas modifiziert und durch Proteine, die erst kurzlich
beschrieben wurden, vervollstandigt haben (Abb. 1).
In diesem Diagramm ist die mittlere Normalkonzentration
von 63 Plasmaproteinen im logarithmischen MaBstab als
Funktion ihrer elektrophoretischen Beweglichkeit (u) aufgetragen.
Proteine, die zurn gleichen System oder zur gleichen
Gruppe gehoren, sind mit der gleichen Farbe markiert. Man
beachte die groBen Konzentrationsunterschiede der Proteine
innerhalb eines Systems oder einer Gruppe. Der Bereich
geht von 4 g pro 100 ml Plasma fur Albumin bis 5 p,g pro 100
mi Plasma fur IgE (Immunglobulin E). Die Konzentration
der meisten Plasmaproteine betragt weniger als 100 mg/100
ml. Dies bedeutet, daB die wenigen, in Mengen von mehr als
100 mg/100 ml vorkommenden Plasmaproteine bereits ca.
90% des Proteingehalts des Humanplasmas ausmachen und
Angew. Chem. 92, 83-95 (1980)
3
- 1000
2
- 100
1
-
10
c,
-
c2
cs)
0
-1
-1
-2
Abb. 1. Verteilungsdiagramm von Human-Plasmaproteinen (ohne Lipoproteine)
(modifiziert nach [2b]). Rot: Blutgerinnungssystem; Fib. = Fibrinogen,
CIG = kalteunlosliches Globulin (Fibronectin), PK = Prakallikrein, Pmg= Plasminogen. F=Faktorin FII, FVII. FVIII, FIX, FXI, FX11. FXIII. Rosa: Transportproteine; Alb. = Albumin, Tf. = Transferrin. Hp = Haptoglobin, Hpx = Hamopexin, GC = Gc-Globulin, Cp= Coeruloplasmin, TBPA = Praalbumin,
TC = Transconin. RBP= Retinol-bindendes Protein, TBG =Thyroxin-bindendes Globulin. Gelb: Komplementsystem; Proteine Ctq, Cls, C2, C3. C4, C5, C6,
C7, CX, C9, P,H; A1 = Anaphylatoxin-Inaktivator, D=C3-Proaktivator-Converlase, C3b ina = C3b-Inaktivator, P = Properdin, p211= C3-Aktivator. Griin: Immunoglobuline IgA, IgD, IgE, IgG, IgM. Blau: Proteinase-Inhibitoren;
a l A T = a,-Antitrypsin, a2M =a2-Makroglobulin, la1 = Inter-a-Trypsin-Inhibilor, a,X=a,-Antichymotrypsin, ATIII= Antithrombin 111, C1-ina =CI-Inaktivator, a2AP = a2-Antiplasmin. WeiB Sonstige Plasmaproteine; a , s= a,-saures
Glycoprotein. a2HS=azHS-Glycoprotein, a,B=a,B-Glycoprotein. p21= p2Glycoprotein I, 62111= P2-Glycoprotein 111, HRG = Histidin-reiches 3.8S-a2Glycoprotein, a , T = a,T-Glycoprotein. Zna2= Zn-a2-Glycoprotein, a l M = 9.5sa,-Glycoprotein (a,-Makroglobulin), 8Sa3= 8S-u3-Glycoprotein, CE = Cholinesterase. 4Sa2PI =4S-a2PI-Glycoprotein, a l F=a,-Fetoprotein, CRP = C-reaktives Protein. - u = Elektrophoretische Beweglicbkeit, pH = 8.6. c in mg/100 ml.
Entwicklung qualitativer und quantitativer immunologischer
Techniken stark beeinfluBt. So wurde bereits sehr fruh nach
Einfiuhrung der Elektrophorese und der immunologischen
Plasmaprotein-Bestimmung gefunden, daB die Konzentration einer groBen Anzahl von Proteinen im Plasma altersabhangig i ~ t ~Bei~ Neugeborenen
* ~ ~ .
und in der friihen Kindheit
ist die Konzentration einer Reihe von Plasmaproteinen, darunter Komponenten des Komplement- und Gerinnungssystems und der Immunglobuline, niedriger als bei Erwachsenen. AuBerdem kann es beim alteren Menschen unter normalen physiologischen Bedingungen zur Vermehrung oder
Verminderung bestimmter Plasmaproteine k~mmen[~-'].
SchlieBlich ist die Konzentration einiger Proteine im Humanplasma geschlechtsabhangig: Bei Frauen lassen sich hohere Durchschnittswerte an Immunglobulin M (IgM), a2Makroglobulin und Apolipoprotein A nachweisenl"'.
3. Piasmaproteinsysteme und -gruppen
3.1. Das Cerinnungssystem
Das Blutgerinnungssystem ist wie das Komplementsystem
ein sehr komplexes Multienzymsystem. Die Aktivierung von
Vorlaufern sowie Kaskadenreaktionen sind typisch fur beide
S ysteme.
Abgesehen von den Inhibitoren sind 14 Proteinkomponenten an der Blutgerinnung beteiligt. Die meisten von ihnen wurden in den letzten Jahren hochgereinigt und physikalisch-chemisch gut charakterisiert (siehe Tabelle 4)f9-I21.
Sie differieren stark im Molekulargewicht, in der elektropho-
Tabelle 4. Blutgerinnungsfaktoren: Nomenklatur und Eigenschaften
Faktor
Herkommlicher Name
Molekulargewicht
Faktor I
Faktor II
Faktor I11
Faktor 1V
Faktor V
Faktor VII
Faktor VIII
Faktor IX
Faktor X
Faktor XI
Faktor XI1
Faktor XI11
Fibrinogen
Prothrombin
Gewebefaktor
Calcium-Ionen
Proaccelerin
Proconvertin
Antihamophiles Globulin
Christmas-Faktor
Stuart-Faktor
340000
200450
72 000
5-10
Plasma-Thromboplastin-Antecedent(PTA)
Hageman-Faktor
Fibrin-stabilisierender Faktor
Prakallikrein
HMW Kininogen (hochmolekulares Kininogen)
Plasminogen
Fibronectin
U,I
la1
c [mg/100
mll [bl
P
250000-300000
56000
ca. 2 x 10'
57000-70000
60 000
I 6 0 ~ - 2 OOOO
1
80000
340000
80000-127000
120000
87 OOO
Y
P
10-15
44OOOO
P
25-40
a
P
a1
P
P
Y
a
ca.0.1
ca. 0.1-1
0.1-0.7
ca. 0.6
1.547
1.04.0
4-5
6
[a] Relative elektrophoretische Beweglichkeit, pH = 8.6; siehe dam Abb. 1. [b] Normalkonzentration im Plasma.
im Rest von ca. 10%mehr als 100 Plasmaproteine enthalten
sind. So sind die groBen Schwierigkeiten zu verstehen, die
bei der Reinigung von Spurenproteinen (1 bis 10 mg/100 ml)
aus Humanplasma auftreten; sicherlich sind auch heute noch
viele Spuren- und Ultra-Spurenproteine (bis 1 mg/100 ml)
unbekannt, die wichtige physiologische Funktionen haben.
Das zu den Immunglobulinen zahlende Ultra-Spurenprotein
IgE konnte beispielsweise nur entdeckt werden, weil es im
Serum einiger weniger Patienten mit multiplem Myelom
50000fach erhoht vorkommt.
Der heutige Stand unserer Kenntnisse iiber die Vielfalt
und die Konzentration der Plasmaproteine wurde durch die
Angew. Chem. 92, 83-95 (1980)
retischen Beweglichkeit und in der Konzentration im Plasma. AuBer Fibrinogen, Plasminogen und Fibronectin sind
alle Gerinnungsproteine Spuren- oder Ultra-Spurenproteine.
Funktionell kann man die Blutgerinnungsfaktoren einteilen in Enzyme (Faktor 11, IX, X,XI, XII, Prakallikrein und
Plasminogen), accessorische Faktoren (Faktor 111, V und
VIII, hochmolekulares Kininogen und Fibronectin), Katalysatoren (Phospholipid, Ca2+-Ionen),Substrate (Fibrinogen)
und Proteinase-Inhibitoren.
Es ist hier nicht moglich, auf die gesamte Gerinnungsphysiologie einzugehen, doch sol1 am Beispiel der Prothrombin-
85
Aktivierung gezeigt werden, wie weit sich Reaktionen im
Blutgerinnungssystem heute schon proteinchemisch verstehen lassen. Abbildung 2[I3lzeigt oben schematisch die Fixierung des Prothrombins an ein Phospholipidvesikel, die uber
die Bindungsstellen fur Ca2+ im aminoterminalen Teil des
Prothrombinmolekiils zustandekommt. Es ist erwiesen, daB
nach diesem Reaktionsprinzip auch die Gerinnungsfaktoren
im Wundbereich angereichert und aktiviert werden.
Phospholipid
3.2. Das Komplementsystem
Die Bedeutung des Komplementsystems im Plasma besteht in der ,,Erganzung" - daher der Name - der humoralen
und zellularen Immunitat. Zu diesem System zahlen bis
jetzt, abgesehen von den Inhibitoren oder Inaktivatoren, 17
P r ~ t e i n e [ ' ~ -Obwohl
~~l.
die meisten Komplement-Komponenten zu den Spurenproteinen gehoren, konnten alle isoliert und physikalisch-chemisch charakterisiert werden (siehe
Tabelle 5). Sie differieren, ahnlich wie die Proteine des Blutgerinnungssystems, im Molekulargewicht und in der elektrophoretischen Beweglichkeit. Die Zusammensetzung aus Untereinheiten ist sehr gut untersucht. Soweit bekannt, sind alle
Komplement-Komponenten Glycoproteine.
Chemisch gesehen ist das Protein C l q eines der ungewohnlichsten Proteine des Komplementsystems und des gesamten menschlichen Blutplasmas, denn es ahnelt dem Collagen. C l q (Molekulargewicht ca. 400000) besteht aus 18 Polypeptidketten (6A, 6B und 6C), von denen jede etwa 200
Aminosauren enthalt. Aminosauresequenz-Analysen haben
gezeigt, daB die drei Arten von Ketten einander ahnlich sind
und daB jede nahe dem N-Terminus einen Bereich von etwa
80 Aminosauren rnit typischen Collagen-ahnlichen Sequenzen aufwei~t[*~].
Das sich in diesem Bereich wiederholende
Triplett Gly-X-Y ist in der Position Y haufig rnit Hydroxyprolin oder Hydroxylysin besetzt. An die Hydroxygruppe
dieses Hydroxylysins sind ahnlich wie bei Collagen und der
Basalmembran Glucosylgalaktosyl-Gruppen gebunden, die
etwa '4 des Gesamt-Kohlenhydratgehaltes (9.8%) des ClqMolekuls ausmachen.
Funktionell stehen dem Komplementsystem zwei Wege
~ f f e n [ ' ~ Der
, ~ ~erste
l . oder klassische Weg wird durch Komplexe vom IgG- oder IgM-Typ aktiviert. Die hierher gehorenden Proteine konnen in mehrere funktionelle Einheiten
oder Komplexe eingeteilt werden: die Einheit mit Erkennungseigenschaften (Clq, Clr, Cls), die Aktivierungseinheit
(C2, C3, C4) und den Komplex, der letztlich die Lysis der
Membran bewirkt (C5, C6, C7, C8 und C9). Der alternative
Weg oder Properdin-Weg wird durch aggregiertes IgA sowie
durch natiirlich vorkommende Polysaccharide und Lipopolysaccharide aktiviert. An diesem Weg sind sechs Proteine
beteiligt, von denen C3 auch beim klassischen Weg mitwirkt.
Die Einheit rnit den Erkennungseigenschaften bilden hier
die Komponenten C3, B und D zusammen mit dem initiierenden Faktor, wahrend der Komplex aus C3b, B, D und P
( = Properdin) Aktivierungseigenschaften besitzt und analog
auf C5-C9 wirkt wie der CS-Convertase-Komplex des klassischen Weges (Abb. 3).
l + k
L s sJ
Thrombin
1".
s
s
y
I
Abb. 2. Aktivierung von Prothrombin durch Faktor Xa. katalysiert durch Ca2 '
und Phospholipid (modifiziert nach [13]). Einzelheiten siehe Text.
Aus Abbildung 2 ist weiter ersichtlich, daB Thrombin aus
Prothrombin durch zwei aufeinanderfolgende Peptidspaltungen, katalysiert durch Faktor Xa, freigesetzt wird. In Abwesenheit von Faktor V findet diese Aktivierung nur sehr langsam statt, in Anwesenheit von Faktor V wird die Reaktion
um das Tausendfache beschleunigt, d. h. Faktor V hat accessorische Funktion. Faktor V verbindet sich offenbar sowohl
mit dem Prothrombinmolekul als auch mit dem Phospholipid und bringt dabei beide Molekule raumlich so dicht
zusammen, daB ein Ladungstransfer zur Spaltung der Peptidbindung durch Faktor Xa moglich wird. Der Prothrombin-Aktivator-Komplex bildet sich demnach nur, um die
Aktivierung von Prothrombin zu fordern. Bereits nach der
ersten Spaltung des Prothrombins durch Faktor Xa wird das
restliche Molekul vom Aktivierungskomplex getrennt. Das
erhaltene Spaltprodukt ist frei von y-Carboxyglutaminsaureresten und unterscheidet sich somit in dieser Beziehung nicht
mehr von anderen Serinesterasen.
Im Zusammenhang mit den am Gerinnungssystem beteiligten Proteinen sol1 hier lediglich noch auf ein Protein hingewiesen werden, das bereits vor mehr als 30 Jahren isoliert
worden ist[l4I,dessen Funktion aber erst in jungerer Zeit erkannt wurde: das kalteunlosliche Globulin, jetzt Fibronectin
genannt[l5I. Es ist ein Glycoprotein (Molekulargewicht
440000), das aus zwei Untereinheiten besteht, die uber Disulfidbriicken verbunden sind[I6l. Fibronectin hat Affinitat
zu Collagen, Fibrin, Heparin und Zell~berflachen['~.
"1.
Wahrend der letzten Phase der Blutgerinnung wird es von
Faktor XI11 rnit sich selbst und rnit Fibrin vernetzt. Die Vernetzung mit Fibrin begiinstigt das Anheften von Fibroblasten an die Fibrinmatrix, eine wichtige Voraussetzung fur
das Ansiedeln dieser Zellen im Wundgebiet, ihr Uberleben
und die Collagen-Synthese[lX1.
86
Erkennung
C3-Convertase
C5-Convertare
f 5bT1
Abb. 3. Schematische Darstellung der Komplement-Aktivierung 1201. Die Kreise
symbolisieren verschiedene Proteinmolekiile. Einzelheiten siehe Text.
Angew. Chem. 92, 83-95 (1980)
Tabelle 5. Eigenschaften von Proteinen des Komplementsystems.
Protein
Molekulargewicht [a]
Ketten [b]
1. Friih wirkende Proteine des klassischen Weges
Clq
410000
Ctr
166000
83 000
11oOoo
180OOO
CIS
c2
c3
c4
206 000
6A
18 6B
6C
2 [el
24 000
23 000
22000
83 000
1
1
2
105ooo
75000
93 000
78000
3 300
70000
a
P
a
3 P
Y
C4 hp (C4-hindendes Protein)
540000-590000
mehrere
15
Y2
5
5
I .5
120
P
40
PI
a
PI
Pz
?
PZ
120
P2
2. Proteine des alternatiuen Weges
C3
180000
105000
75 000
2 ;
B(C3-Proaktivator)
D(C3-Proaktivator-Convertase)
P(Properdin)
C3b INA
(C3b-Inaktivator)
PiH
93 000
24 000
184 000
93 000
1
1
46000
55 000
42 000
4 [el
2 a
P
150000
1
20
0.25
2
3.4
PI
50
P
8
PI
7.5
5.5
X
P2
a
Y
P
3. Proteine des terminalen Weges
c5
180Ooo
105000
75 000
20L
P
128000
121 000
174000
C6
c7
C8
1
1
77 000
63 000
13700
a
3 P
Y
c9
-
79000
PI
YI
23
a
[a] lntaktes Molekiil. [b] Nach Reduktion und Alkylierung der Disulfidbindungen. [c] Mittlere Normalkonzentration im Serum. [dl Relative elektrophoretische Beweglichkeit, pH = 8.6. [el Die Untereinheiten werden durch nicht-kovalente Bindungen zusammengehalten.
eine Gruppe von Human-Plasmaproteinen mit ahnlicher
Funktion. Die Proteinase-Inhibitoren sind mit den Systemen
der Blutgerinnung und des Komplements eng verbunden.
Die Inhibitoren wirken in den kaskadenformigen Aktivierungsschritten und sind verantwortlich fur die Regulierung
oder Inaktivierung der aktivierten Enzyme. Die spezielle Bedeutung der Proteinase-Inhibitoren liegt darin, daB sie die
Gleichgewichte in mehreren Multienzymsystemen aufrechterhalten. Das bedeutet, da8 eine Prioritat der Wirkung vorgegeben sein mu8.
Bis heute sind acht Proteinase-Inhibitoren bekannt; sieben
davon sind hochgereinigt und physikalisch-chemisch gut
charakterisiert (Tabelle 6)127.283.
Im Vergleich zu den Proteinen der bisher besprochenen
Systeme ist die Konzentration der Proteinase-Inhibitoren im
Humanplasma relativ hoch. Sie unterscheiden sich stark in
ihren Molekulargewichten, und nach ihrer elektrophoreti-
Die biologischen Konsequenzen der Aktivierung des
Komplementsystems sind: 1. Irreversible, strukturelle und
funktionelle Anderungen an biologischen Membranen und
anschliefiender Z e l l t ~ d [ ~ ~sowie
- * ~ I 2. Aktivierung von speziellen Zellfunktionen, ausgelost durch Reaktionsprodukte
von K~rnplernent-Kornponenten~~~~.
So bewirken z. B. zwei solcher Aktivierungs-Peptide, C3a
und C5a, die Freisetzung von Histamin aus Mastzellen, chemotaktische Anziehung von polymorphkernigen Leukocyten
und Kontraktion der glatten Muskulatur.
3.3. Die Proteinase-Inhibitoren
Wahrend in den beiden vorigen Abschnitten Proteinsysteme vorgestellt wurden, deren Bestandteile miteinander reagieren, handelt es sich bei den Proteinase-Inhibitoren um
Tabelle 6. Eigenscbaften der Proteinase-Inhibitoren des menschlichen Plasmas.
Inhihitoren
a,AT
a,X
la1
ATIII
C1-ina
azM
azAP
a,-Antitrypsin
a ,-Antichymotrypsin
Inter-a-Trypsin-Inhibitor
Antithrombin 111
C1-Inaktivator
a2-Makroglobulin
a,-Antiplasmin
Inhibitoren der Plasminogen-Aktivierung
Molekulargewicht
C
Um1
[mg/100 ml]
[a1
Ibl
54000
69 000
160000
65 000
104000
725 000
70000
290.0
48.7
50.0
23.5
23.5
260.0
7.0
a,
a,
a,-az
a,-a2
a2
a2
a2
Kohlenhydrate
[Gew.-%]
12.2
24.6
8.4
13.4
34.7
7.7
14.0
[a] Mittlere Norrnalkonzentration im Serum. [b] Relative elektrophoretische Beweglichkeit. pH = 8.6.
Angew. Chem. 92, 83-9.5 (1980)
87
Tabelle 7. Wirkungsspektrum der Proteinase-Inhibitoren (siehe Tabelle 6) des menschlichen Plasmas.
stimml.
+ =starke, moglicherweise stiichiometrische Inhibition. ?=nicht be-
__
Proteinase
Name
alAT
Funktion
Faktor IIa
Faktor X a
Faktor X l a
Faktor XlIa
Plasmin
Clr
CIS
Prakallikrein-Aktivator
Plasma-Kallikrein
PF/DiI
Acrosin
Trypsin
Chymotrypsin
Elastase
Collagenase
Cathepsin D
Cathepsin G
Papain
Bromelin
Ficin
\}
1
}
a,X
la1
Inhibitoren
AT111
+
+
Gerinnung
Fibrinolyse
-
Komplement
?
?
KallikreinAktivierung
Permeabilitat
Fertilisation
-
?
+
Pankreat. Hydrolyse
schwach
schwach
schwach
-
schwach
?
-
+
+
-
+
+
schwach
-
I
Stoffwechsel
schen Beweglichkeit gehoren sie alle zu den a-Globulinen.
a,-Antitrypsin, a,-Antichymotrypsin, Antithrombin 111, C1Inaktivator und a2-Antiplasmin bestehen aus jeweils nur einer Polypeptidkette. a2-Makroglobulinhat tetramere Struktur129.301;
die Untereinheiten (Molekulargewicht 185000) sind
ahnlich, wenn nicht gar gleich. Zwei Disulfiddimere sind
uber nicht-kovalente Bindungen zusammengelagert und bilden das native a2-Makroglobulin. Ein Molekul a2-Makroglobulin bindet zwei Atome Zinki3'l. Die UntereinheitenStruktur des Inter-a-Trypsin-Inhibitorsist noch unbekannt.
Alle Proteinase-Inhibitoren sind Glycoproteine. Uber ihren chemischen Aufbau ist noch sehr wenig bekannt. Nach
Aminosauresequenz-Analysen am N-Terminus von a ,-Antitrypsin und a,-Antichymotrypsin besteht bei den ersten
Aminosaureresten keine Sequenzhomologie. Eine starke
Korrelation in der Struktur zwischen beiden Proteinen besteht jedoch zwischen den Resten 33-45 des a,-Antitrypsins
und den Resten 16-27 des a,-Antichyrnotrypsin~[~~~~~].
Zum
N-terminalen Teil des Antithrombins 111 besteht keine Homologie. Bemerkenswert ist noch, daB das selten endstandige
Arginin sowohl im a,-Antichymotrypsinals auch im Inter-aTrypsin-Inhibitor als aminoterminale Aminosaure gefunden
wurde.
Alle Proteinase-Inhibitoren auBer a,-Antichymotrypsin
besitzen ein breites Wirkungsspektrum, d. h. sie konnen
CI-ina.
u2AP
+
+
+
+
+
+
+
+
-
schwach
schwach
-
?
?
?
?
?
?
?
?
?
a2M
-
?
+
+
+
+
+
?
?
+
-
?
?
?
?
?
?
?
mehrere proteolytische Enzyme neutralisieren (Tabelle
7)[2*'.
Dies ist offenbar ein generelles Prinzip der Inhibitorwirkung wie auch der Spezifitat von Proteinasen. Die meisten
sind Serinproteasen. Darum inhibiert a,-Antitrypsin z. B.
eine groBe Anzahl von Enzymen, unabhangig von ihrer Herkunft. Eine weitere Konsequenz davon ist, daB mehr als ein
Inhibitor fur jede Protease im Plasma vorhanden ist. Jedoch
kann man vom Spektrum eines Inhibitors keine Informationen uber seine wirkliche physiologische Funktion ableiten;
dies ist nur durch Ermittlung der molaren Konzentration der
Inhibitoren und ihrer relativen Affinitaten zu den in Frage
kommenden proteolytischen Enzymen moglich.
Die Proteinase-Inhibitoren konnen klassifiziert werden in
Inhibitoren der Proenzymaktivierung, Blutgerinnung, Fibrinolyse und Kinin-Freisetzung sowie der endogenen und anderen Proteasen (vgl. Tabelle 8). Fur die klinische Diagnose
lassen sich die Inhibitoren sowohl funktionell als auch mit
immunologischen Methoden bestimmen.
3.4. Die Immunglobuline
Die Immunglobuline sind eine Gruppe von funf Proteinen, die neben funktioneller Ahnlichkeit und Strukturhomologie auch den Syntheseort gemeinsam haben. Von allen
Tabelle 8. Physiologische Funktionen einiger Proteinase-lnhibitoren des menschlichen Plasmas.
Inhibitor
Funktion
Pathologie
C1-Inaktivator
Aktivierung und Kontrolle von: Blutgerinnung, Fi.
brinolyse, Kallikrein und Komplement
Hereditares angioneurotisches Odem: Permeabilitatsstorungen als
Folge eines Mangels oder funktioneller Inaktivitat des Inhibitors
Lokale Begrenzung der Gerinnung
Hereditarer Antithrombin-Ill-Mangel: Thromboembolische Storungen
Verbrauch von Antithrombin 111: Hyperkoagulabilitat
a2-Makroglobulin
CI -1naktivator
a,-Antitrypsin
Begrenzung der Fibrinolyse zu pathologischen Substraten
Verbrauch von a2-Makroglobulin wahrend der fibrinolytischen
Therapie
a2-Makroglobulin
Inter-a-Trypsin-Inhibitor
Kontrolle von Infektionen und Entziindungen; Verhiitung von Selbstverdauungsprozessen und Nebenreaktionen im Gerinnungssystem
a2-Antiplasmin
Kontrolle der Fibrinolyse
Hereditarer a,-Antitrypsin-Mangel: Lungenemphysem
Lokaler Verbrauch der Inhibitoren bei: akuten Entziindungen. Infektionen der Nasenschleimhaut, rheumatischer Arthritis in der
Synovialfliissigkeit, bei Verbrennungen. Leukamie. Endotoxinschock
Hereditarer a2-Antiplasmin-MangeI: starke Blutungstendenzen.
Hamarthrosen
Antithrombin 111
a2-Makroglobulin
!
a ,-Antitrypsin
88
Angew. Chem. 92, 83-95 (1980)
Tabelle 9. Eigenschaften von Human-Immunglobulinen [38]. J bedeutet J-Kette, SC bedeutet sekretorische Komponente.
k
KettenStruktur
Molekulargewicht
c
7112
[mg/100 mll
[a1
Ibl
IgGl
aJ==
146000
900
21 + 5
IgG2
146000
300
20*2
165000
100
7 51
146000
50
21 + 2.5
970000
150
5
160000
300
6
160000
50
6
sIgA
380000-390000
0-5
172000-200000
3
3
188000-196000
0.03
2.34
C-Fix.
(C 1q)
[CI
Monocyt.Adhasion
[a] Mittlere Konzentration im Serum. [b] Halbwertszeit (Tage). [c] Komplementbindung; a.p. bedeutet: Aktivierung des Komplements iiber den alternativen Weg durch
aggregierte Molekule ist moglich. [d] Bis zu 15 Disulfidbrucken. [el Anzahl interchenarer Disulfidbrucken ungewil3.
Plasmaproteinen sind die Immunglobuline sowohl chemischphysikalisch als auch funktionell am eingehendsten unterso da8
sucht worden. Es gibt gute Zusarnmenfas~ungen[~~-~'l,
wir hier nur einige chemisch-physikalische Eigenschaften
der Immunglobuline anfuhren (Tabelle 9)I3'I.
3.5. Die Lipoproteine
Als letztes Beispiel fur Proteingruppen sollen die Lipoproteine kurz beschrieben werden. Die intensiven Untersuchungen der Plasma-Lipoproteine haben erheblich zum Verstandnis des Lipidstoffwechsels und der damit verbundenen
Krankheiten beigetragen[39-"]. Die Lipoproteine sind komplexe Makromolekiile, deren Lipidanteil uber nicht-kovalente Bindungen mit dem Proteinanteil verknupft ist. Daruber
hinaus enthalten die Lipoproteine kleine Anteile an Kohlenhydrat. Aufgrund ihrer physikalischen Charakteristiken und
ihrer chemischen Zusammensetzung werden sie in vier
Gruppen eingeteilt. Jede dieser Gruppen Ia8t sich durch U1trazentrifugation oder Gelfiltration in Subklassen unterteilen, die aber hinsichtlich Zusammensetzung und GroBe immer noch heterogen sind (siehe Tabelle 10).
Man kennt eine Reihe von Proteinen (Apolipoproteine),
die in unterschiedlicher Konzentration am Aufbau der Lipoprotein-Klassen beteiligt sind (Tabelle ll)1391.Wahrend
Tabelle 11. Verteilung der Polypeptidketten (Apolipoproteine) in den Lipoprotein-Klassen. + =In Spuren nachgewiesen, - = nicht nachgewiesen.
Apolipoprotein
Chylomikronen
A-I
A-I1
B
c-1
+
c-I1
c-111
D Ibl
E
F
VLDL
LDL
HDL
[% des Apolipoproteinanteils]
65-70
25-50
+
-
5-20?
15
15
45
1-3
1-3
5-10
+
+
-
t
[dl
[a] Variiert innerhalb der VLDL-Subspezies, dichtere VLDL enthalten mehr B
im Verhaltnis zu C. [b] Wird auch als ,,thin line protein" und Apo A-I11 bezeichnet. [c] lntegrierter Bestandteil des Apolipoproteinanteils der VLDL. [d] Integrierter Bestandteil des Apolipoproteinanteils der HDL.
die Polypeptide A-I und A-I1 hauptsachlich in den HDL (Lipoproteinen hoher Dichte) enthalten sind, findet man in den
LDL und VLDL (Lipoproteinen niedriger bzw. sehr niedriger Dichte) vorzugsweise das Protein B!41aJ.
Tabelle 10. Eigenschaften der Lipoproteine des menschlichen Plasmas. VLDL, LDL bzw. HDL bezeichnet Lipoproteine mil sehr niedriger, niedriger b k . hoher Dichte.
Chylomikronen
Dichte
Molekulargewicht
Durchmesser [A]
Triglyceride [%]
Cholesterin [%]
Phospholipid [%I
Protein I%l
Angew. Chem. 92, 83-95 (1980)
0.95
750-10000
80-95
5
3
1-2
VLDL
0.95-1.006
8 x 10"-35
300-800
60
12
18
10
x 10'
LDL
HDL
1.006-1.063
2 x 10'-4 x lo6
215-220
10
50
15
25
1.063-1.210
175ooO-360000
5
20
25
50
89
Die Polypeptide vom Typ A und B sollen nach neuesten
Unters~chungen[~']
den Charakter von ,,core"-Proteinen haben und bei der Erzeugung aller Lipoproteine auBer den
Chylomikronen als Kern wirken. Ob die Polypeptide vom
Typ C eine entsprechende Funktion ausiiben, ist nicht genau
bekannt.
Da die C-Proteine leicht zwischen den HDL und VLDL
transferiert werden, ist nicht anzunehmen, daB sie eng mit
den Kern-Proteinen A oder B verbunden sind. AuBerdem ist
das stochiometrische Verhaltnis C-I :C-I1:C-111 in den HDL
und den VLDL nicht dasselbe. Dies laBt ebenfalls darauf
schlieBen, daB letztlich wenigstens eines der C-Peptide zwischen diesen beiden Lipoprotein-Klassen ausgetauscht wird.
Das Peptid C-I1 hat auBer dem Lipidtransport eine separate
physiologische Funktion: Es ist ein potenter Aktivator des
Enzyms Lipoprotein-Lipase.
4. Proteine rnit bekannter Funktion
(Transportproteine)
In diesem Abschnitt sollen Proteine besprochen werden,
die keinem Proteinsystem zuzuordnen sind, deren Funktion
aber bekannt ist. Meistens handelt es sich um den Transport
von Substanzen im Blutserum. Die Proteine konnen diese
Substanzen an den Ort ihrer Wirkung bringen oder den Korper vor dem Verlust wichtiger Stoffwechselprodukte und anderer Verbindungen bewahren, konnen aber auch Stoffwechselprodukte abtransportieren und somit eine Entgiftungsfunktion erfiillen. Diese Aufgaben erledigen sie nicht
im systemischen ProzeB, wie die Gennnungs- oder Komplementproteine, sondern einzeln. In manchen Fallen, z. B. bei
angeborenem Mange1 eines dieser Transportproteine, kann
ein anderes Protein die Funktion des fehlenden iibernehmen.
In Tabelle 12 sind einige Proteine rnit Transportfunktion
zusammengestellt.
An dieser Stelle sei daran erinnert, daR es die Technik der
Elektrophorese war, die hauptsachlich dazu beigetragen hat,
Transportproteine zu entdecken und die Vorrangstellung des
Albumins als Vehikel-Protein zu erkennen. Eng verbunden
mit diesen fruhen Arbeiten ist der Name von Hans BennIm folgenden sol1 auf die wichtigsten Transportproteine
kurz eingegangen werden.
Albumin: GroBe Fortschritte wurden bei der Aufklarung
der Biosynthese des Albumins sowie seiner Struktur und der
Bindungsstellen e r ~ i e l t [ ~Bilirubin
~ . ~ ] . z. B. wird an den Lysinrest in Position 240 mit hoher Affinitat g e b ~ n d e n [ ~ ~ I .
Prualb~minl~
ist~ ]ein Plasmaprotein von betrachtlicher
biologischer Bedeutung: Es transportiert sowohl ein Hormon
als auch ein Vitamin. Wahrend Thyroxin direkt an das Praalbumin-Molekiil gebunden wird, ist Retinol (Vitamin-A-alkohol) indirekt iiber sein spezifisches Tragerprotein, das Retinol-bindende Protein, mit Praalbumin verb~nden[~'1.Die
Bildung dieses sehr lockeren Protein-Protein-Komplexes
verhindert, daB das relativ niedermolekulare Retinol-bindende Protein rasch durch die Nieren ausgeschieden wird.
Wissenschaftler des Laboratoire de Cristallographie
(CNRS) in Paris und des Laboratory of Molecular Biophysics in Oxford haben in Zusammenarbeit mit unserer Gruppe Strukturuntersuchungen am Praalbumin bei 2.5 A Auflosung durchgefuhrt. Danach besteht Praalbumin aus vier gleichen Untereinheiten, die durch nicht-kovalente Bindungen
zusammengehalten werden. Die Untereinheiten bilden in
der Mitte einen Kanal, der die beiden Bindungsstellen fur
Thyroxin enthalt[48*491.
Der komplette Komplex aus Praalbumin und Retinol-bindendem Protein kann ein Thyroxinund ein Retinol-Molekul binden.
Thyroxin-bindendes Globulin[5o1:
Auch von diesem im Serum nur in Spuren vorkommenden Globulin ist heute die
Struktur gut bekannt. Sekundar- und Tertiarstruktur wurden
durch Circulardichroismus und Fluoreszenzspektren untersucht. Die Relaxationszeit zeigt, daB das Thyroxin-bindende
Tabelle 12. Eigenschaften von Transportproteinen des menschlichen Plasmas.
Protein
Biologische Funktion
Molekulargewicht
~~
Praalbumin
Albumin
Transcortin
Thyroxin-bindendes Globulin
Retinol-bindendes Protein
Gc-Globulin
Transcobalamin I
Transcobalamin I1
Coeruloplasmin
Transferrin
Hamopexin
Haptoglobin
~
Bindung von Thyroxin und Retinal-bindendem Protein
Transport von Ionen, Pigmenten, etc., osmotische Funktion
Bindung und Transport von Cortisol
Bindung von Thyroxin
Bindung von Retinol
Bindung von Vitamin D3
Bindung,von Vitamin B,?
Bindung und Transport von Vitamin B,?
Bindung von Kupfer; Oxidase
Bindung und Transport van Eisen
Bindung von Hamin
Bindung van Hamoglobin
54980
66 000
55 700
54000
21 000
50 800
60 000
53 900
132000
76500
57 000
100000
(TYP1-1)
25
3500-5500
4
1-2
4.5
40
?
Spuren
35
295
80
170-235
[a] Normalkonzentration im Serum
Die Transportproteine werden an verschiedenen Orten
synthetisiert, unterscheiden sich in ihren Molekulargewichten, und ihre Konzentration im Humanserum reicht von 1
bis iiber 1000 mg/ml (Albumin). Albumin ist es auch, das die
vielfaltigsten Bindungseigenschaften der Plasmaproteine besitzt. Es ist unmoglich, alle endogenen oder exogenen Substanzen zu erwahnen, die von Albumin transportiert werden.
90
Globulin ein kompaktes, symmetrisches Molekiil ist, in dem
die Halfte der Aminosaurereste a-Helices und die andere
Halfte P-Faltblatt-Strukturen aufbaut. Das Molekiil enthalt
nur eine Polypeptidkette und ist ein Glycoprotein. Im alkalischen Bereich bis pH = 10.5 ist es sehr stabil, unterhalb von
pH=5.0 verliert es sehr leicht und irreversibel seine Bindungseigenschaften gegeniiber dem H o r m ~ n ' ~ ' . ' ~ ~ .
Angew. Chem. 92. 83-95 (1980)
G c - G l ~ b u l i n [ Die
~ ~ l :von Hir~chfeldl~~l
entdeckte gruppencharakterisiert, ohne da8 man zum Zeitpunkt ihrer Praparaspezifische Komponente - heute Gc-Globulin genannt - ertion etwas iiber ihre Funktion gewu8t hat (Tabelle 13).
wies sich kiirzlich als identisch mit Transcalciferrin, einem
Transportprotein des Plasmas, das Vehikelfunktion fur VitTabelle 13. Eigenschanen menschlicher Plasmaproteine mil unbekannter Funkamin D besitzt. Gc-Globulin hat eine Bindungsstelle fur Vittion.
amin D3 und dessen 25-Hydroxy-Derivat und transportiert
MolekularKohlen- I.P.
c
moglicherweise auch andere Vitamin-D-Metab~liten[~~.~~l.Protein
gewicht
hydrate
[a]
[mg/100mIl
Transcobalamin I und 11[57-591:
Unser Wissen iiber Struktur
[Gew.-761
PI
und Zusammensetzung der Vitamin-B,,-bindenden Proteine
a,-saures Glycoprotein
41 000
31.9
2.1
90
ist nicht besonders gro8. Dies steht sicherlich in engem Zua,T-Glycoprotein
13.7
60000
8
sammenhang rnit ihrem sehr geringen Vorkommen im Hua,B-Glycoprotein
50 000
13.3
4.44.6
22
9.5s-a ,-Glycoprotein
308000
12.8
5.0
5.5
manserum. Chromatographisch kann man sie in zwei Frak26700
al-Mikroglobulin
20
54
tionen trennen: in Transcobalamin I und 11. Transcobalamin
Zn-a,-Glycoprotein
41 000
18.2
3.8
5
a2HS-Glycoprotein
49 000
13.4
4.1
60
I ist ein Glycoprotein mit einem Kohlenhydratanteil von
Histidin-reiches
33%, Transcobalamin I1 ein reines Polypeptid. Immunolo3,8S-az-Glycoprotein
58 500
14.3
9
5.6-6.5
gisch unterscheiden sich beide Proteine voneinander. TransLeucin-reiches
3.1 S-a,-Glywprotein
49600
23
3.84.1
2.1
cobalamin I1 hat offenbar gro8ere physiologische Bedeutung
8S-a3-Glycoprotein
220000
31.4
4.24.6
4
als Transcobalamin I; seine Aufgabe ist der Transfer von
4S-a2pI-Glycoprotein
21.1
60 000
0.02
4.0
P2-Mikroglobulin
Vitamin BIZzu den Gewebezellen.
0
11800
0.15
5.56
p,-Glycoprotein I
40000
18.8
5.4-6.25
20
Hh'mopexin[60.611ist ein Ham-bindendes Serumprotein,
p,-Glycoprotein 111
35000
to
to
5.1-5.8
und zwar ein einkettiges Glycoprotein rnit einem KohlenhyC-reaktives Protein
0
11oOoo-140000
c0.t
dratgehalt von etwa 22%. Es bindet aquimolare Mengen Por[a] Isoelektrischer Punkt. [b] Mittlere Normalkonzentration im Plasma
phyrine und Metalloporphyrine und schiitzt den Korper vor
Eisenverlusten.
Haptoglobin[621,
das Hamoglobin-bindende Protein des SeIm folgenden werden einige neuere Ergebnisse iiber diese
rums, weist genetischen Polymorphismus auf. Haptoglobin
Proteine mitgeteilt, deren Mehrzahl von unserer Arbeitsvon homozygoten Hp-I -1-1ndividuen ergibt bei der Molekugruppe erstmals rein dargestellt und beschrieben wurde.
larsieb-Elektrophorese nur eine Bande; Haptoglobin des hoDie Struktur des a,-sauren G l y c ~ p r o t e i n s [das
~ ~ ~im
, Humozygoten Typs Hp 2-2 und des heterozygoten Typs Hp 2-1
manserum in relativ hoher Konzentration vorkommt, ist
hingegen ist aus einer Serie von polymorphen Proteinen mit
dank der hervorragenden Arbeit von K. Schmid et al.[79-811
steigendem Molekulargewicht z u ~ a m m e n g e s e t z t [ ~Hap~.~~~.
gut untersucht. Es besteht aus einer einzigen Polypeptidkettoglobin besteht aus leichten (a) und schweren (p) Ketten.
te, deren Asparaginreste in den Positionen 15, 38, 54, 75 und
Allen gemeinsam ist die schwere P-Kette (Molekulargewicht
85 N-glycosidisch rnit Polysaccharid-Einheiten verbunden
40000), die auch den Kohlenhydratanteil enthalt. Von den
sind. Der Kohlenhydratanteil betragt fast 40%. In seiner
leichteren a-Ketten gibt es drei Formen: alF-, a l S - und a2Aminosauresequenz weist al-saures Glycoprotein eine geKetten (Molekulargewichte 8900, 8900 bzw. 16000). Die azwisse Ahnlichkeit rnit den Immunglobulinen auf. Es wird
Kette sol1 durch Genduplikation aus der a,-Kette hervorgeangenommen, da8 a,-saures Glycoprotein aus dem Stammgangen sein. Komplette Aminosauresequenz-Analysen fur
baum der Immunglobuline vor der Bildung der primitiven
alle a-Ketten liegen vor. Eine evolutionare Ahnlichkeit beL-Kette hervorgegangen ist['O1. In diesem Zusammenhang
steht zwischen der a2-Kette von Haptoglobin und den Linteressiert, daB das al-saure Glycoprotein nicht nur in der
Ketten der Imm~nglobuline[~~1.
Auch im sauren al-GlykoLeber, sondern auch in Lymphocyten, Granulocyten und
protein wurde ein a-Ketten-ahnliches Segment gefunMonocyten gebildet wirdfE2I.a,-saures Glycoprotein bindet
einige Steroide und basische Arzneimittel wie Aprenolol und
Transferrin[67.6x1hat als Metall-bindendes Protein eine
I m i ~ r a m i n [und
~ ~ Izeigt auffallende Hemmungseigenschaften
echte Transportfunktion. In seiner N-terminalen Aminosaubei der Plattchenaggregati~d~~l.
resequenz zeigt es Strukturhomologie zu Lactoferrin und
Wahrend uber a1T-["I und alB-Glycoprotein[861keine neuOv~transferrin[~~l.
Transferrin besitzt zwei Bindungsstellen
eren Daten vorliegen, wurde beim 9.5S-q-Gly~oprotein[~~."l
fur Eisen, die entgegen fruherer Annahme kleine, aber signierkannt, da8 es identisch mit der P-Komponente des Hufikante Unterschiede aufweisen und durch isoelektrische FOmanplasmas ist und der ,,pentagonalen Struktur" zugeordnet
kussierung nachgewiesen werden konnen170,711.
Auch der
werden mu8, die elektronenmikroskopisch in Organen mit
Mechanismus der Eisenabgabe an Reticulocyten ist gut unAmyloid-Ablagerungen gefunden ~urde['~l.Das 9.5s-a ters~cht[~~.~~I.
Glycoprotein ist ebenfalls identisch mit dem von Painter als
Coer~loplasmin~'~'
ist kein echtes Transportprotein, sonClt bezeichneten Protein, das irrtiimlich als vierte Subkomdern hat Ferroxidase-Aktivitat. Es enthalt eine Peptidkette
ponente des C1-Komplexes im Komplementsystem angeseund sechs Kupferatome, die unterschiedlich gebunden
hen w~rde['~l.
Gegeniiber Galactanen besitzt das 9.5s-c~~~ i n d [ ~ ~Ein
, ~ 20
~ 1000-Dalton-Fragment
.
des Coeruloplasmins
Glycoprotein einen Lectin-ahnlichen Charakte~[~'l.
Nach der
hat eine ahnliche Teilstruktur wie die Plastocyanine der
Sequenzanalyse der ersten 30 Aminosauren besteht zwischen
Pflanzen und die Azurine der Bakte~ien'~~].
dem 9.5S-aI-Glycoprotein und dem C-reaktiven Protein
weitgehende H o r n ~ l o g i e [ ~ ~ . ~ ~ ~ .
5. Human-Plasmaproteine rnit unbekannter Funktion
Neuere Ergebnisse iiber die physiologische Funktion von
Z t ~ - a ~ -8S-a3-1951,
[ ~ ~ l , 4S-a2pl-[961 und Leucin-reichem 3.1SMehrere a- und P-Glycoproteine aus menschlichem Plas( ~ ~ - G l y c o p r o t eliegen
i n ~ ~ ~nicht
~
vor. Das erst vor drei Jahren
ma wurden rein dargestellt und physikalisch-chemisch gut
Angew. Chem. 92, 83-95 (1980)
91
von uns entdeckte 3.1S-a2-Glycoprotein zeichnet sich dadurch aus, daR etwa jede fiinfte Aminosaure Leucin ist.
c~,-HS-Glycoprotein[~~'
soll nach neueren Untersuchungen
Bestandteil der Matrix von Knochen sein, es soll opsonierende Eigenschaften besitzen (d. h. verstarkte Phagocytose bewirken) und nach groljeretl chirurgischen Eingriffen im Serum der Patienten erniedrigt ~ e i n [ ~ ~ . ~ ~ ~ .
Das Histidin-reiche 3.8S-~~~-GZycoprotein~'~l~
besitzt nach
Morgan Bindungseigenschaften gegeniiber Hamin und anderen organischen Verbindungen sowie einigen zweiwertigen
Metall-Ionen~'02~1"31.
Es ist aber noch offen, ob diesen Eigenschaften eine physiologische Bedeutung zukommt.
c~,-Mikroglobulin['~. ein Glycoprotein, wurde erstmals
von einer schwedischen Arbeitsgruppe aus dem Urin von Patienten rnit tubularer Proteinurie isoliert. Auch im Serum
und Urin von Gesunden ist es enthalten. Tukagi et al.[loS1haben kiirzlich seine Verteilung im Gewebe untersucht. Es ist
auf der Oberflache von B- und T-Lymphocyten lokalisiert
und wird offenbar dort auch synthetisiert. Ob das von Seon
und P r e s ~ m a n [ 'aus
~ ~ ldem Urin von Krebs-Patienten isolierte a,-Mikroglycoprotein mit a,-Mikroglobulin identisch ist,
muR noch geklart werden.
Seit der Entdeckung des P,-Mikroglobulins vor mehr als
zehn Jahren durch Berggdrd und Beurn[loX1
wurde in zahlreichen Arbeiten iiber dieses Protein berichtet. Deshalb sei hier
nur noch einmal an seine strukturelle und evolutionare Verwandtschaft rnit den Immunglobulinen erinnert, an seine
Identifizierung als Membranprotein und daran, daB es Bestandteil der Histocompatibilitats-Antigene ist[Io9l.
wird. Trotz dieser genauen strukturellen und chemischen
Kenntnisse und obwohi in der Vergangenheit eine Reihe von
biologischen Aktivitaten gefunden wurden, wie Forderung
von Immunprazipitationl' '1 und -agglutination[12", Komplement-Aktivierung['*I.'*,I und Steigerung der Phagocytosowie Inhibierung der Thrombocyten-Aggregation['251,ist die eigentliche physiologische Funktion des Creaktiven Proteins immer noch unbekannt.
6. Genetische Veranderungen bei
Human-Plasmaproteinen
Alle Plasmaproteine werden genetisch kontrolliert. Die
Gene, welche die Synthese dieser Proteine bewirken, haben
sich im Verlauf der Evolution durch Mutation so verandert,
daR man heute Proteine rnit erheblich abweichender Struktur und Aktivitat kenntI'26~ Bei Human-Plasmaproteinen
sind genetische Defekte und Polymorphismen zu unterscheiden. Im ersten Falle haben die Proteine eine veranderte
Struktur ohne die urspriingliche biologische Aktivitat, oder
aber sie fehlen ganz, d. h. sie werden nicht synthetisiert.
Beim Verlust der Aktivitat konnen diese Proteine mit immunologischen Techniken noch nachgewiesen werden.
Im Falle des Polymorphismus fiihrt eine Veranderung der
Primarstruktur zu separaten Phanotypen, wobei die biologische Aktivitat unverandert erhalten bleibt.
Bei mehr als 30 Human-Plasmaproteinen ist ein erblicher
Mangel bekannt. Meistens steht das Fehlen oder die mangelhafte Synthese dieser Proteine in engem Zusammenhang mit
einer mehr oder minder schweren Krankheit (Tabelle 14).
Bereits seit 1961 ist das P,-Glycoprotein Z bekannt['"]. Es
ist ein kohlenhydratreiches polymorphes Glycoprotein, welches sich leicht kristallisieren la&[' "I. Wir konnten spater
eine Familie mit erblichem Mangel an P2-Glycoprotein I finTabelle 14. Genetischer Mangel an Human-Plasmaproteinen
den, der jedoch keine erkennbaren Erkrankungen hervorProtein
Klinischer Zustand
rieP"'1. Das Protein wird bei der Geldiffusion nach Ouchtera,-Antitrypsin
Lungenemphysem; neonatale Hepatitis
Zony von Dextransulfat und Heparin direkt prazipitiert und
Tangier-Krankheit; vergroBerte gelbe Tonsiltransportiert Heparin in der Agargel-Elektrophorese[f131. a,-Lipoprotein
len; Hepatosplenomegalie; Lymphadenopathie
Burstein und Legmannll l4I haben kiirzlich gefunden, da8 die
C1-Inaktivator
angioneurotisches o d e m
Coeruloplasmin
Wilsonsche Krankheit; akute hamolytische AnPrazipitation Triglycerid-reicher Lipoproteine rnit anioniamie
schen Detergentien nur in Gegenwart von P2-Glycoprotein I
Transferrin
Hypochrome Anamie
gelingt. In diesem Zusammenhang sei auf eine neuere Arbeit
Transcobalamin 11
neonatale megaloblastische Anamie, Wachstumsfehler, wiederholte Infektionen
von Polz et al.[1'51hingewiesen, nach der P2-Glycoprotein I
P-Lipoprotein
Steatorrhoe, neuromuskulare Erkrankungen
integrierter Bestandteil der ,,Very Low Density"-Lipoprotectq
H ypogammaglobulinamie?
Ctr
Nieren- und Hautkrankheiten
ine (VLDL) sein soll. Moglicherweise spielt es eine Rolle im
C3, C5, C3b INA
geschwachte bakterizide Aktivitlr
Triglycerid-Stoffwechsel.
IgG. IgA, IgM
Antikijrpermangel-Krankheiten
Auch das P2-Glycoprotein ZZI wurde von unserer ArbeitsFibrinogen
Prothrombin
gruppe" vor einigen Jahren erstmals beschrieben; wesentProaccelerin
lich mehr uber seine physiologische Bedeutung ist bis heute
Proconvertin
nicht bekannt. Durch Immunfluoreszenz konnten Chase und
Antihamophiles Globulin
Christmas-Faktor
abnormale Blutungstendenzen
Prochaska"f71zeigen, da8 es bei mehreren Erkrankungen in
Stuart-Faktor
der Niere offenbar assoziiert mit Immunkomplexen abgelaHageman-Faktor
gert wird.
Fibrin-stabilisierender Faktor
Prakallikrein
Das C-reuktive Protein ist der Prototyp der ,,akuten Phaa,-Antiplasmin
sen-Reaktanden", deren Serumspiegel in der akuten Phase
Albumin
insbesondere entziindlicher Erkrankungen sehr rasch steigt.
Thyroxin-bindendes Globulin
Haptoglobin
gesund
Das C-reaktive Protein enthalt kein Kohlenhydrat; seine
P2-Glycoprotein I
Aminosauresequenz ist bekannt. Es besteht aus fiinf gleichen
C2. C6, C l
Untereinheiten (Molekulargewicht 21 500), die aus jeweils
187 Aminosauren aufgebaut sind" ' 'I. Nach elektronenmikroskopischen Untersuchungen sind diese Untereinheiten
Die Plasmaproteine mit genetischem Polymorphismus
ringformig zusammengelagert, so daR eine pentagonale
sind in Tabelle 15 zusammengestellt. Die Phanotypen konS t r u k t ~ r ~ahnlich
~ ~ ] , wie beim 9.5S-al -Glycoprotein, sichtbar
nen mit elektrophoretischen oder immunologischen Techni-
92
Angew. Chem. 92, 83-95 (1980)
ken oder, wie im Falle der Cholinesterase, auch enzymatisch
bestimmt werden. Bei einigen Polymorphismen ist bekannt,
daB sie auf den Austausch einzelner Aminosauren oder ganzer Polypeptidketten zuriickzufiihren sind.
Tabelle 15. Human-Proteine mil genetischen Varianten oder genetischem Polymorphismus.
Protein
Varianten
Albumin
a -Antitrypsin
a ,-satires Glycoprotein
a2-Makroglobulin
Gc-Globulin
Coeruloplasmin
Haptoglobin
Cholinesterase
Transferrin
P-Lipoprotein
C3-Proaktivator
C2-Komponente
C3-Komponente
CCKomponente
C6-Komponente
Fibrinogen
IgG
kA
kM
bisher 20 Varianten
Pi-System, bisher 25 erkannte Allele
Typen FF, FS, SS
X m -S y s t e m
Gcl-I, Gc2-1, Gc2-2 und seltene
CpA, CpB, CpC, CpNH. CpBpt. CpTh
Hpl-1. Hp2-I, Hp2-2 und seltene
bisher 10 Phanotypen
bisher 20 Varianten
Ag-System, Lp(a)- und Ld-System
Bf FF, Bf FS. Bf SS und andere
Typen C2' und C2'-'
bisher 16 Varianten
bisher 8 Phanotypen
Typen A, B, AB und seltene
Fibrinogen Baltimore, Fibrinogen Detroit
Gm-Allotypen von y-Ketten
Am-Allotypen von a-Ketten
Mm-Allotypen von w-Ketten
erklart. Solange die endstandige Neuraminsaure noch am
Coeruloplasmin gebunden ist, wird es von den Parenchymzellen der Leber nicht erkannt. Nach ihrer Abspaltung jedoch (Asialoglycoprotein) werden die freigelegten Galaktosereste sofort von einem Lectin-ahnlichen Protein der Leberzellmembranen erkannt, und das Protein wird sehr schnell
aus der Zirkulation eliminiert[t32].Ein Beispiel fur negative
Erkennung ist das Maskieren oder Uberdecken von Antigendeterminanten oder auch groBeren Bereichen auf der Oberflache von Membranenl'331.
Fur die Charakterisierung und Bestimmung von Glycoproteinen sind Lectine von groBer Bedeutung. L e ~ t i n e [ l ~ ~ ]
sind Proteine oder Glycoproteine, die analog den Antikorpern spezifisch mit Kohlenhydraten reagieren, jedoch keine
Antikorperstruktur haben. Sie kommen in Pflanzen, Invertebraten und Vertebraten vor, und ihre Eigenschaft der Erkennung spezifischer Kohlenhydratstrukturen ist ein wertvolles Hilfsmittel beim Studium und bei der Isolierung der
Glycoproteine. Zusammen mit Uhlenbruck konnten wir
kiirzlich Lectin-ahnliche Eigenschaften auch bei einigen Serum-Glycoproteinen fe~tstellen~~'~.
8. Klinische Bedeutung von Plasmaproteinen
Wenn man zu den genetischen Polymorphismen der Plasmaproteine die zahlreichen Polymorphismen der Enzyme
und andere genetische Merkmale des Menschen hinzuzahlt,
ist es einleuchtend, daB jedes Individuum in seiner Proteinund Enzymzusammensetzung einmalig ist, d. h. durch sein
Muster im Polymorphismus wie durch den Fingerabdruck
charakterisiert wird[lZx1.
7. Funktion der Kohlenhydrate in
Human-Plasmaproteinen
Die meisten der menschlichen Plasmaproteine sind Glycoproteine; nur wenige, wie das Albumin, das Retinol-bindende Protein oder das C-reaktive Protein sind kohlenhydratfrei.
Unter Glycoproteinen im weitesten Sinne versteht man
Proteine, die als prosthetische Gruppe Kohlenhydrate enthalten. Die Kohlenhydratbausteine, die man bisher in
menschlichen Glycoproteinen gefunden hat, sind: N-AcetylD-glucosamin, N-Acetyl-D-galaktosamin, D-Galaktose, DMannose, D-Glucose, L-Fucose, N-Acetylneuraminsaure
und D-Xylose.
Die Chemie der Kohlenhydrate in den Serum-Glycoproteinen folgt Regeln: Nur Asparagin, Threonin und Serin - in
seltenen Fallen auch Hydroxylysin - sind mit den Oligosaccharid-Einheiten verkniipft. Strukturell lassen sich die Oligosaccharid-Ketten in alkali-stabile, N-glycosidisch an Asparagin gebundene und alkali-labile, 0-glycosidisch an Serin oder Threonin gebundene Ketten einteilen. Bei den Nglycosidischen Bindungen ist ausnahmslos N-Acetyl-D-glucosamin und bei den 0-glywsidischen Bindungen nur NAcetyl-D-galaktosamin beteiligt. In auBerst seltenen Fallen,
wie bei Clq-Protein, ist ein Glucosylgalaktosyl-Disaccharid
0-glycosidisch mit Hydroxylysin verkniipft.
Von den Funktionen['*' l3'1 der Kohlenhydrate in den
Glycoproteinen ist die der Erkennung am bedeutendsten.
Die positive Erkennung sei am Beispiel von Coeruloplasmin
Angew. Chem. 92, 83-95 (1980)
8.1. Diagnostik
Zahlreiche Erkrankungen sind von Veranderungen der
Zusammensetzung des Plasmaproteinspiegels begleitet. Der
quantitative Nachweis eines oder mehrerer Plasmaproteine
ist deshalb fur Diagnose und Verlaufskontrolle dieser Erkrankungen von Bedeutung. Wahrend zu Beginn dieser Entwicklung die Technik der Elektroph~rese['~'-~~~l
im Vordergrund stand, werden die Plasmaproteine heute hauptsachlich
mit
immunologischen Techniken
quantitativ
bestimmt1138. 1391. Die dazu erforderlichen prazipitierenden Antisera werden iiberwiegend durch Immunisierung von Tieren
mit hochgereinigten Human-Plasmaproteinen gewonnen.
Bisher lassen sich mehr als 80 Proteine im menschlichen
Blutplasma mit diesen Techniken bestimmen.
8.2. Prophylaxe und Therapie
Seit Beginn der Gewinnung von prophylaktisch und therapeutisch wirksamen Proteinen aus menschlichem Blutplasma wurden mehr als 20 Proteinpraparate entwickelt (Tabelle
16).
Tabelle 16. Prophylaktisch und therapeutisch wirksame Arzneimittel aus
menschlichem Blutplasma.
Jahr
Plasmaprotein
Indikation
1942
Gammaglobulin
(Immunglobulin)
Albumin
Fibrinogen
Antihamophiles
Globulin (AHG)
Stabilisierte Serumkonserve
Cryoprazipitat (Fibrinogen
und AHG)
lntravenos applizierbares
Gammaglobulin
Spezifische Immunglobuline
Anti-Rhesus-(D)-Immunglobulin
Antikorpermangel
1942
1947
1947
1948
1960
I962
1965
1966
Volumenersatz, Plasmaexpander
Fibrinogenmangel
Hamophilie A
Volumenersatz, Plasmaexpander
Fibrinogenmangel und Hamophilie A
Antikorpermangel
Antikorpermangel
Verhinderung von Rhesus-Erythrohlastosen
(Fortsetzung siehe S. 94)
93
Tabelle 16. (Fortsetzung)
Jahr
Plasmaprotein
Indikation
1968
Prothrombin-Konzentrat
1969
1969
1969
1969
Faktor-IX-Konzentrat
IgA-Konzentrat
IgM-Konzentrat
Serum-Cholinesterase
1970
1972
1973
1976
Transferrin
Fibrinstabilisierender Faktor
( F XIII)
CI-Inaktivator
Plasminogen
1977
Antithrombin 111
1979
Thyroxin-bindendes Globulin
Prothrombin- und Faktor-VI1-Mangel. Hamophilie B
Hamophilie B
Antikorpermangel
Antikorpermangel
In der Anasthesie bei atypischen Cholinesterasen
Angeborener Mangel
Mangelzustande. Wundheilungsstorungen
Angioneurolisches Odem
Fibrinolysetherapie (in klinischer Pruf w )
Mangelzustande (Thrombosegefahrdung) (in klinischer Prufung)
Hyperthyreose (in klinischer Pru-
fw)
Am Anfang dieser Entwicklung standen die Immunglobulinfraktion und das Albumin. Aber schon bald wurden Blutgerinnungsfaktoren und einige weitere biologisch aktive Proteine der Klinik als Prophylaktika oder Therapeutika zur
Verfugung gestellt. Verbesserte Fraktionierungstechniken
und neue Erkenntnisse uber Blutplasmaproteine werden es
sicher ermoglichen, noch weitere Proteine aus menschlichem
Blut als Arzneimittel zu entwickeln. Das stets nur in begrenzten Mengen zur Verfugung stehende Blutplasma wird auf
diese Weise besser und sinnvoller genutzt, als durch die
Transfusion von Blutplasma.
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Neue Technologien zur filmlosen Herstellung von Druckformen[**]
Von Hansjorg W. Vollmand']
Professor Rolf Sammet zum 60. Geburtstag gewidmet
Durch Gutenbergs Erfindung der beweglichen Lettern wurde die wirtschaftliche Vervielfaltigung optisch wahrnehmbarer Information im Abendland zum erstenmal moglich. Beim damaligen Druckverfahren spielte der mechanische ifbertragungsprozeR die Hauptrolle, wahrend
chemische Prinzipien noch untergeordnete Bedeutung hatten. Als Alois Senefelder Ende des
18. Jahrhunderts den Flachdruck erfand, nannte er das neue Verfahren ,,chemische Druckerey". Die Chemie hat seither bei der Produktion von Druckformen groBe Bedeutung erlangt:
So erfordert die Herstellung von Flachdruckformen mit Licht materielle Zwischenspeicher
und Bilderzeugungsverfahren, die auf chemischen Reaktionen beruhen. Durch die elektronische Verarbeitung optischer Informationen werden mehrere Zwischenspeichermedieneliminiert; neuere, empfindlichere Bilderzeugungsverfahren bedienen sich in zunehmendem
MaRe weniger chemischer Prinzipien als elektrischer Eigenschaften der Materie.
1. Einleitung
1.1. Druckverfahren
Das Drucken, ursprunglich eine Kunst, dann ein Handwerk, hat heute als industrielles Verfahren groRe Bedeutung.
Einige seiner wissenschaftlichen Aspekte sollen in diesem
Beitrag zur Sprache kommen.
Es gibt vier Hauptverfahren des Druckens1'4! Hochdruck,
Tiefdruck, Flachdruck und Durchdruck. Die Verfahren unterscheiden sich voneinander im wesentlichen durch die Eigenart der Druckform. Die Prinzipien sind in Abbildung I
erlautert.
Wahrend beim Hochdruck die Farbe von den erhabenen
Stellen der Druckform abgenommen wird, ist es beim Tiefdruck umgekehrt: Die relativ dunnflussige Tiefdruckfarbe
wird aus den Napfchen der Druckform auf das zu bedrukkende Material, z. B. Papier, ubertragen.
[*I Dr. H. W. Vollmann
Kalle Niederlassung der Hoechst AG
Postfach 3540, D-6200 Wiesbaden 1
('*I Nach einem Beitrag im Rahmen der GDCh-Vortragsreihe zur Achema
1979 am 20. Juni 1979 in Frankfurt/Main.
Angew. Chem. 92, 95-106 (1980)
0 Verlag Chemie. GmbH, 0-6940 Weinheim, 1980
0044-8249/80/0202-0095
$02.50/0
95
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