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Chirale Polyester durch dynamische kinetische Racematspaltungspolymerisation.

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Zuschriften
Asymmetrische Polymerisation
DOI: 10.1002/ange.200503496
Chirale Polyester durch dynamische kinetische
Racematspaltungspolymerisation**
Iris Hilker, Gouher Rabani, Gerard K. M. Verzijl,
Anja R. A. Palmans und Andreas Heise*
Chiralitt ist eine der faszinierendsten Eigenschaften von
Naturstoffen. Beispielsweise kann sie festlegen, ob ein Molekl eine biologische Funktion erfllt oder nicht. Daher ist
die Beherrschung asymmetrischer Synthesemethoden in der
Wirkstoff-Forschung von ußerster Wichtigkeit. In der modernen organischen Chemie wurde eine Reihe von Methoden
wie die chemoenzymatische dynamische kinetische Racematspaltung (DKR) entwickelt, um reine Enantiomere aus
Racematen zu gewinnen.[1] Dabei wird die enzymatische kinetische Racematspaltung mit der chemischen In-situ-Racemisierung am Chiralittszentrum des Substrats kombiniert.
Whrend die Ausbeute einer klassischen kinetischen Racematspaltung auf 50 % begrenzt ist (vollstndiger Umsatz des
bevorzugten Enantiomers), k4nnen in der DKR hohe Enantiomerenberschsse (> 99 % ee) bei vollstndigen Substratumstzen erzielt werden.
Obwohl zahlreiche asymmetrische Methoden in der organischen Synthese bekannt sind, gibt es bisher nur wenige
Konzepte fr die Herstellung chiraler synthetischer Polymere.
Offensichtlich ist der Zugang zu optisch reinen Monomeren
begrenzt; eine m4gliche Quelle sind natrliche optisch reine
Monomere, wie l-Lactid, ihre Zahl ist jedoch recht gering.
Eine Alternative stellt hier die direkte Racematspaltungspolymerisation von synthetischen racemischen Monomeren dar.[2] Im Unterschied zu den meisten chemischen
Polymerisationskatalysatoren, die nicht stereoselektiv und
daher fr die direkte Racematspaltung der Monomere ungeeignet sind, k4nnen Enzyme in der kinetischen Racematspaltungspolymerisation erfolgreich eingesetzt werden. Wir
und andere haben dies krzlich fr die Ring4ffnungspolymerisation (ROP) chiraler Caprolactone gezeigt.[2c–e] Bei
diesem Prozess erhlt man Polymere mit Molekulargewichten
[*] Dr. I. Hilker, Dr. G. Rabani, G. K. M. Verzijl, Dr. A. Heise
DSM Research
P.O.Box 18 , 6160 MD Geleen (Niederlande)
Fax: (+ 31) 46-476-0508
E-mail: andreas.heise@dsm.com
Dr. A. R. A. Palmans
Laboratory of Macromolecular and Organic Chemistry
Technische Universiteit Eindhoven
P.O. Box 513, 5600 MB Eindhoven (Niederlande)
[**] Diese Arbeit wurde teilweise durch das Programm Marie Curie
Action RTN „Biocatalytic Approach to Material Design“ (BIOMADE; I.H. Contract No. MRTN-CT-2004–505147) finanziert.
A.R.A.P. dankt der NWO fHr finanzielle UnterstHtzung.
Hintergrundinformationen zu diesem Beitrag sind im WWW unter
http://www.angewandte.de zu finden oder kInnen beim Autor
angefordert werden.
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2006 Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim
Angew. Chem. 2006, 118, 2184 –2186
Angewandte
Chemie
bis 5000 g mol 1 und ber 98 % ee. Wegen des Maximalumsatzes von 50 % ist es jedoch nicht m4glich, den Ansatz auf
die Polykondensation von racemischen Diolen und Disurederivaten zu bertragen, da typische Polykondensationen erst
bei so gut wie quantitativem Monomerumsatz auch hohe
Molekulargewichte ergeben. Dennoch nahmen wir an, chirale
Monomere in einem Prozess polymerisieren zu k4nnen, der
einer DKR von kleinen Moleklen analog ist.
Hier berichten wir ber ein neues Konzept zur Synthese
chiraler Polyester: die lipasekatalysierte dynamische kinetische Racematspaltungspolymerisation (DKRP) mit racemischen Monomeren. Wie in Schema 1 dargestellt, wird die
Schema 2. Die dynamische kinetische Racematspaltungspolymerisation (DKRP) als Eintopfreaktion.
Schema 1. Konzept der dynamischen kinetischen Racematspaltungspolymerisation (DKRP) mit einem racemischen Diol und einem DisJurederivat.
Stereoisomerenmischung eines sekundren Diols mit einem
difunktionellen Acyldonor (Disurederivat) enzymatisch
polymerisiert. Entsprechend ihrer Enantioselektivitt setzt
die Lipase nur Hydroxygruppen an R-konfigurierten Stereozentren um. Die In-situ-Racemisierung der hydroxysubstituierten Stereozentren von der S- in die R-Konfiguration fhrt
zu hohen Umstzen in der Polymerisation. Vor kurzem haben
wir die Kombination von Racemisierung und enzymatischer
Ring4ffnung chiraler Lactone beschrieben, bei der wir die
beiden Reaktionsschritte im Wechsel in getrennten Gefßen
ausfhrten. Als Produkte wurden Oligomere mit geringen
Molekulargewichten erhalten (Polymerisationsgrad 3–5).[3]
Dagegen ist es hier unser Ziel, die DKR mit der Polymerisation als Eintopfreaktion zu fhren und auf diese Weise
Polymere mit gr4ßeren Molekulargewichten und hoher optischer Reinheit herzustellen.
Das verwendete Katalysesystem besteht aus einem NoyoriRutheniumkatalysator 3 und der immobilisierten Lipase B aus
Candida antarctica (CALB als Novozym 435). Diese Kombination wurde bereits erfolgreich in der DKR monofunktioneller Verbindungen eingesetzt.[4] Weil die Katalysatoren eine
breite Auswahl von Acyldonoren tolerieren, liegt es nahe, dass
sie auch mit difunktionellen Acyldonoren fr die Bildung von
Polykondensaten arbeiten. Aufgrund der bekannten hohen
Enantioselektivitt von CALB bei der Veresterung von sekundren Benzylalkoholen (Reaktivittsverhltnis R/S 1 I
106)[5] entschieden wir uns fr racemisches a,a’-Dimethyl-1,4benzoldimethanol (1) als Diolkomponente und Dimethyladipat (DMA, 2) als Acyldonor (Schema 2).
Die Selektivitt der Katalysatorkombination mit 2 als
Acyldonor wurde in einer DKR mit racemischem monofunktionellem 1-Phenylethanol besttigt. Die R-selektive
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Acylierung verlief glatt in 18 Stunden zum Diester, dessen
Hydrolyse reines (R)-1-Phenylethanol ergab (99 % ee laut
GC an chiraler Phase). Anschließend wurde die DKR-Polymerisation mit 1 und 2 im Molverhltnis 1:1 ausgefhrt. Es ist
wichtig, dass der Acyldonor in dieser Reaktion in genau
st4chiometrischer Menge vorliegt, auch wenn blicherweise
in der DKR ein Kberschuss eingesetzt wird. Kontrollexperimente zeigten, dass weder der Rutheniumkatalysator noch
Novozym 435 allein zur Polymerbildung fhren. Erwartungsgemß erhlt man mit Novozym 435 lediglich 50 %
Umsatz und daher Oligomere von geringem Molekulargewicht, weil 1 als statistische Mischung der R,R-, S,S- und R,SDiastereomere (1:1:2) vorliegt. Die extrem geringe Reaktivitt der Hydroxygruppen an den als Kettenstopper wirkenden S-konfigurierten Stereozentren beschrnkt das Kettenwachstum bei der enzymatischen (Poly)esterbildung. Dies
beweist weiter, dass ohne S- zu R-Racemisierung der hydroxysubstituierten Stereozentren keine Steigerung des Molekulargewichts m4glich ist.
Polymere h4heren Molekulargewichts wurden nur beim
gemeinsamen Einsatz von immobilisierter Lipase und Racemisierungskatalysator erhalten. Kber vier Tage Reaktionszeit
nahm das Molekulargewicht allmhlich auf 3000–
4000 g mol 1 zu (ermittelt durch Gelpermeationschromatographie (GPC) mit Polystyrol-Standard). Außerdem stieg der
Drehwert der Reaktionsmischung whrend des Prozesses von
0.6 auf 1288, was die Anreicherung des R,R-Enantiomers im
Reaktionsprodukt anzeigt. Diese Ergebnisse legen nahe, dass
enzymatische Polymerisation und metallkatalysierte Racemisierung Hand in Hand arbeiten.
Darber hinaus wurde die In-situ-Racemisierung ber die
Mnderung der Enantiomerenzusammensetzung von 1 mithilfe von GC an chiraler Phase nachgewiesen. Um sowohl das
noch nicht verbrauchte als auch das bereits in die Polymerkette eingebaute Diol betrachten zu k4nnen, wurden die
Proben vor dem Auftragen auf die chirale GC-Sule hydrolysiert. Vor Reaktionsbeginn lag das S,S/R,R/R,S-Diastereomerenverhltnis wie erwartet bei 1:1:2, was einem R/S-Verhltnis der funktionellen Gruppen von 1:1 entspricht (Abbildung 1). Im Verlauf der Reaktion werden nach und nach
alle Hydroxygruppen an R-konfigurierten Zentren in die
Polymerketten eingebaut, whrend der Racemisierungskata-
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Abbildung 1. Entwicklung der Gesamtzusammensetzung der Stereoisomerenmischung von 1 wJhrend der DKR-Polymerisation (ermittelt
durch GC an chiraler Phase nach Hydrolyse der Proben). Die gestrichelte Linie zeigt die Zugabe von 3 an. Alle 12 h wurde erneut Lipase
zugesetzt.
lysator zur Wiederherstellung des R/S-Gleichgewichtsverhltnisses hydroxyfunktionalisierte S-Stereozentren in die
reaktive R-Konfiguration umwandelt. Entsprechend sollte
die Menge an S,S- und R,S-Diol abnehmen, und das R/SVerhltnis der funktionellen Gruppen sollte gr4ßer werden.
Wie Abbildung 1 zeigt, ist das S,S-Enantiomer nach 30
Stunden Reaktionsdauer beinahe vollstndig verschwunden,
und das Verhltnis von R,R- zu R,S-Monomer betrgt ca. 3:1
(R/S 7:1). Nach 70 h und einem Umsatz von 92 % der Hydroxygruppen kam die Reaktion bei einem R,R/R,S-Verhltnis von 16:1 zum Stehen (R/S 33:1). Es kann davon
ausgegangen werden, dass die Racemisierung des freien Diols
ebenso wie die Veresterung der Alkoholeinheiten in R-Konfiguration schnell erfolgt. Im Vergleich dazu racemisieren
lange Ketten mit einem S-konfigurierten hydroxysubstituierten Zentrum als Endgruppe viel langsamer. Dies legt nahe,
dass ab einem bestimmten Zeitpunkt in der Polykondensation
alle Polymerketten ein S-Stereozentrum an den Enden
tragen, das als Kettenstopper wirkt. Deshalb muss die Racemisierung dann an den Kettenenden des Polymers stattfinden, dessen Lnge immer weiter zunimmt.
Aus der Diastereomerenzusammensetzung am Ende der
Reaktion kann ein mittlerer Polymerisationsgrad abgeschtzt
werden, wenn man annimmt, dass alle Polymerketten an
beiden Enden mit einem R,S-Diastereomer besetzt sind
(jedes Polymermolekl enthlt also zwei solche Einheiten).
Fr das gemessene R,R/R,S-Verhltnis (16:1) bedeutet dies
einen mittleren Polymerisationsgrad von 67 (32 I R,R + 2 I
R,S + 33 I 2), der einem maximalen theoretischen Molekulargewicht von ca. 9300 g mol 1 (Zahlenmittel) entspricht.
Das mittlere Molekulargewicht aus der GPC-Analyse mit
Polystyrol als Standard betrgt Mw = 3400 g mol 1 (Mn =
2100 g mol 1; Abbildung 2). Diese Diskrepanz kann teilweise
durch die unterschiedlichen hydrodynamischen Volumina
von Polyester und Polystyrol erklrt werden. Außerdem lsst
die Berechnung m4gliche Nebenreaktionen unbercksichtigt.
Laut 1H-NMR-Spektren des Produkts wurden aber ungefhr
3 % der Hydroxygruppen zu Ketogruppen oxidiert, was monofunktionelle Kettenstopper erzeugt. Diese Nebenreaktion
(Wasserstofftransfer) wird durch den Racemisierungskatalysator verursacht, der so das Molekulargewicht des Polymers
herabsetzt. Das Zurckdrngen solcher Nebenreaktionen
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Abbildung 2. GPC des Polymers aus der DKR-Polymerisation
(Mw = 3400 g mol 1; Mn = 2100 g mol 1). tRet = Retentionszeit.
sollte zu Produkten fhren, deren Molekulargewichte den
berechneten Werten nahe kommen.
Zusammenfassend haben wir gezeigt, dass DKR und enzymatische Polymerisation fr die Synthese chiraler Polyester
aus racemischen sekundren Diolen kombiniert werden
k4nnen. Dieses Konzept fhrte zu einer effizienten Eintopfsynthese von chiralen Polymeren aus nichtnatrlichen Monomeren. Weitere Untersuchungen zielen darauf ab, die Reaktionskinetik aufzuklren und Nebenreaktionen zu unterdrcken, um das Molekulargewicht der polymeren Produkte
zu steigern.[6]
Eingegangen am 3. Oktober 2005
Online ver4ffentlicht am 27. Februar 2006
.
Stichwrter: Enzymkatalyse · Kinetische Racematspaltung ·
Polymerisationen
[1] a) A. L. E. Larsson, B. A. Persson, J.-E. Bckvall, Angew. Chem.
1997, 109, 1256; Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1997, 36, 1211; b) O.
PamiPs, J.-E. Bckvall, Chem. Rev. 2003, 103, 3247; c) O. PamiPs,
J.-E. Bckvall, TIBTECH 2004, 22, 130; d) J. H. Choi, Y. K. Choi,
Y. H. Kim, E. S. Park, E. J. Kim, M. J. Kim, J. W. Park, J. Org.
Chem. 2004, 69, 1972; e) B. MartRn-Matute, M. Edin, K. BogSr, J.E. Bckvall, Angew. Chem. 2004, 116, 6697; Angew. Chem. Int.
Ed. 2004, 43, 6535; f) G. K. M. Verzijl, J. G. De Vries, Q. B.
Broxterman, Tetrahedron: Asymmetry 2005, 16, 1603.
[2] a) S. Namekawa, S. Suda, H. Uyama, S. Kobayashi, Int. J. Biol.
Macromol. 1999, 25, 145; b) H. Kikuchi, H. Uyama, S. Kobayashi,
Macromolecules 2000, 33, 8971; c) T. F. Al-Azemi, L. Kondaveti,
K. S. Bisht, Macromolecules 2002, 35, 3380; d) J. Peeters, M. Veld,
F. Scheijen, A. Heise, A. R. A. Palmans, E. W. Meijer, Biomacromolecules 2004, 5, 1862; e) B. A. C. van As, P. Thomassen, B.
Kalra, R. A. Gross, E. W. Meijer, A. R. A. Palmans, A. Heise,
Macromolecules 2004, 37, 8973.
[3] B. A. C. van As, J. van Buijtenen, A. Heise, Q. B. Broxterman,
G. K. M. Verzijl, A. R. A. Palmans, E. W. Meijer, J. Am. Chem.
Soc. 2005, 127, 9964.
[4] G. K. M. Verzijl, J. G. De Vries, Q. B. Broxterman, PCT Int. Appl.
WO 010396 A120011129, 2001.
[5] A. O. Magnusson, M. Takwa, A. Hamburg, K. Hult, Angew.
Chem. 2005, 117, 4658; Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 4582.
[6] Als Hintergrundinformationen sind verfgbar: experimentelle
Methoden und ein Diagramm zum Monomerumsatz.
2006 Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim
Angew. Chem. 2006, 118, 2184 –2186
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