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Computermodell zur Bildung selbstorganisierender Systeme.

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strangablesemechanismus ist daher vielleicht als cine der
Moglichkciten nicht auszuschliel3en.
Eingepangen a m 8. Juli 1972 [A 902al
._.
_.
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SO8 (IY67).
Computermodell zur Bildung selbstorganisierender Systeme
Von H. D. Forsterling, H. Kuhn und K. H. Tews"'
1 s wird ein Modell eines einfachen sich selbst orgdnisierenden Systems untersucht. An dem
Modell werden Mechanismen studiert. die fur ein molekular-biologisches Verstandnis der
Evolution wichtig sind.
1. Einleitung
Im Folgenden wird das Verhalten einfacher selbstorganisierender Systemel'' durch ein Computermodell simuliert.
Es wird ein System mit bereits vorhandenem genetischem
Apparat betrachtet und vorausgesetzt, daD die Bildung von
Proteinen an der Nucleinshurematrix moglich ist. Es
wird untcrsucht, wic die weitere Evolution eincs solchen
Systems verlauft.
['I
Dr. El. D. Fiirsterling
Physikalisch-chemisches 1nsLi:ut der Kniversitiit
355 Marburg. BiegenstraDe 12
Prof. Dr. H . K u h n und Dr. K. H. Tews
Max- Planck-lnstit ut fur Biophysikalische Chemie
34 Cr(ittingen-h'ikolausberg, Postfach 968
862
Ein Protein, das vom System gebildet wird, kann in dreifacher Weise auf das System zuruckwirken: es kann die
Zeit sR,die im Mittel zwischen zwei aufeinanderfolgenden
Replikationen vergeht, die Zeit T,.. nach der das System
im Mittel zerstort wird. oder die Wahrscheinlichkeit W.
dalJ bei der Replikation ein Fehler auftritt, beeinflussen
(Abb. 1). Dabei kann das Protein entweder direkt den Replikationsvorgang oder die Proteinsynthese begunstigen
(Verkleinerung von T~ und W ) oder das System vor der
Zerstorung schutzen (VergroDerung von T~).Eine Beeinflussungvon T ~ W
, und T~ kann aber auch indirekt erfolgen :
die gebildeten Proteine lionnen beispielsweise das System
nach aul3en abkapseln und dadurch die Wegdiffusion
wichtiger Reaktionsteilnehmer verhindern. das System
gegen aul3ere Eingriffe schiitzen oder die Synthese eines
Angel!.. ('lwrn. !8 4 . Jahrg. 1972 ,I N r . I8
fur die Vervielfaltigung des Systems notigen Bausteines
erleichtern. Tritt durch ein Protein. das im Lauf der Generationen durch Ablesefehler bei der Replikation der DNA
entstanden ist. eine solche Erleichterung auf. so hat das
cA
A
._
Replikation
nachder Zeii
-A
-A
-1
-1
-G
-G
-c
I
-A
-A
+
-A
Zerstdrung
nachder Zeit
Ahb. I . Beeinflussung von T ~ T~
. und W durch Proteine. - A
T = Thymin, G = Guanin, C = Cytosin.
-
=- Adenin.
System. wenn einmal gebildet, einen Selektionsvorteil
gegenuber Systemen mit anderer Basensequenz. Im Verlauf
vieler Generationen andern sich durch die Akkumulation
von Ablesefehlern die Basensequenzen der DNA-Strange
und die Aminosauresequenzen der entsprechenden Proteine allrnahlich, und es treten durch Selektion Formen
aufmit Proteinen. deren Aminosauresequenz (Realsequenzj
einem Optimum (Idedkequenz) zustrebt.
1st die Wahrscheinlichkeit W. dal3 im Elementarschritt des
Replikationsprozesses ein Fehler auftritt, sehr gering, dann
dauert es sehr lange, bis eine Mutation erscheint und durch
Selektion vorteilhafter Mutanten eine Anniherung an die
Idealsequenz stattfinden kann. 1st W relativ grol3, dann
treten sehr oft Mutationen auf, und es kann recht schnell
die Idealsequenz oder eine ihr nahestehende Sequenz zufillig erreicht werden ; im Verlauf der weiteren Replikation
ergeben sich dann jedoch so haufig Fehler, daD sich die
vorteilhaften Nachkommen trotz ihrer Selektionsvorteile
gegenuber den vielen anderen nicht durchsetzen konnen.
Es findet also keine Konvergenz zur ldealsequenz hin statt.
Um eine moglichst schnclle Selektion zu erreichen. mu13
daher W einen optimalen Wert haben.
2. Computerrechnung
sequenz) von der Idealsequenz unterscheidet, urn so groDer
sol1 q,sein. Wir legen willkurlich fest :
F sol1 die Anzahl der Fehlcrstellen, also der Nichtubereinstimmungen zwischen Realsequenz und Idealsequenz sein ;
r ist der Faktor. um den sich die Uberlebenschance eines
Individuums bei einer vorteilhaften Mutation erhoht ; wir
setzen willkiirlich r = 1.5. Je grol3er F ist, um so kleiner ist
tL. um so fruher mu13 das herausgegriffene Individuum also
sterben.
Wir gehen davon aus, daD zu Beginn der Evolution 50 gleiche DNA-Strange rnit einer zufalligen Anfangssequenz
vorliegen ; wir lassen die 50 Individuen replizieren (Fehlerhaufigkeit W = 1%. Fehlerstellen durch Zufall festgelcgt)
und merzen anschlieDend wieder 50 Exemplare aus. Dadurch bleibt die Gesamtzahl der Individuen konstant. Das
Ausmerzen geschieht durch Zufall, jedoch so, daD relativ
mehr Exemplare rnit groBem 7L iiberleben als Exemplare.
fur die sl- klein ist. AnschlieDend erfolgen erneut Replikation. Ausmerzen usw. Das durch den Zufall bestimmte Anbringen von Fehlerstellen im Replikationsschritt und das
zufillige Ausmerzen von Individuen erfolgt im Computerprogramm dadurch, daD vor jedem Schritt eine Zufallszahl
den weiteren Ablauf steuert.
Die zu Beginn vorliegenden DNA-Strange werden sich
von der Idealsequenz unterscheiden, da es unwahrscheinlich ist, durch Zufall von den 49 Moglichkeiten die richtige
LU realisieren. Fuhrt ein Fehler bei der Replikation zu
einer besseren i'bereinstimmung rnit der Idealsequenz,
dann wird die mutierte Form langer leben, sich bei gleichcr
Zeit T~ ofter replizieren und sich damit bevorzugt vermehren; im umgekehrten Fall fuhrt der Fehler zum Aussterbcn der Art. Auf diese Weise wird der Anteil an Individuen. die sich von der Idealsequenz nur wenig oder nicht
unterscheiden. irnmer grol3er.
Tabelle I . Selektivc Anpassung eines Systems von 50 DNA-Strangen
(AnfdngszuT~llssequenzC G T A T C <; T C) an ein Protein mit der
ldealsequenz A G .I- T C C G A G : Fehlerhhufigkeit bui der Keplikation W = ID;, (d. h. v o n den 450 Basen der 50 Individuen werdun im
Keplikationsschritt 4 his 5 falsch kopiert); zu Beginn (Generation 0)
stimmen alle DNA-Stflnge a n 4 Stellen mit der ldealsequenz hberein ( P= 5 ) .
Generation
I
'
I
Um den Mechanismus der Selektion eines Proteins leichter
zu uberblicken, nehmen wir zunachst an. daD W und sR
konstant sind und nur tL von der Aminosauresequenz beeinflul3t wird. Wir betrachten ein einfaches Modell rnit
einem DNA-Strang aus nur 9 Basen. also rnit der Information fur ein Protein aus drei Aminosauren. Von den
4" = 262144 Vertauschungsmoglichkeiten der vier moglichen Basen sol1 eine Austauschmoglichkeit, die wir willkurlich vorgeben, zu einem Protein fuhren, das das System
optimal schutzt, sl. also maximal vergroBert (Idealsequenz).
Je weniger sich die tatsachlich vorhandene Sequenz (RealA l ~ g e u 'Cliem.
.
84. Juiirg. 1972 i N r . I8
0
1
2
Zahl der Exernplare mli
3
4
5
6
Fehlerstellen
7
40
9
I
50
60
70
I
I
80
90
I
I
I
I00
I10
I
120
i
130
-
8
-_ - _ -
! -
i
!
i
I
1
863
Die Ide;ilscquenz wird nach freiem Ermessen vorgegeben.
Die Zufallssequenz der Ausgangsmolekiile stellt man durch
Wiirveln fest. Um einen wichtigen Gesichtspunkt der Evolution nicht aul3er acht zu lassen. gibt man mehrere Idealscquenzen vor: es gibt nicht nur eine Sequenz, die einern
bcsonders vorteilhaften Protein entspricht, sondern sehr
viele. Je nachdern, wclche Zufallssequenz anfiinglich gewurfelt wurde. streben die evolvierenden Formen zur einen
oder andcren Idealsequenz. Daraus geht hervor, darj fur
den Gang der Evolution die anfanglichen Zufalle entscheidend sind.
nerdlionen 92':d aller 50 DNS-Strange Idealsequenz besitzen (W = 1 " ~ )ist
. bei W = 4"4 die Anpassung vie1 schlechter
Tabelle 3. Selcktive Anpassung eincs Syslems \on 50 DNA-Srringen
wie in Tabelle 1.jedoch mrt W =0.?5Y0.
... . ..
-
..
,
- ..- . -
-. . -.
. . .. . . .
.
.
Das Resultat einer solchen ComputerrechnungIz1ist fur
W = l",, in Tabelle 1 fur die Ideakequenzen (A = Adenin.
C = Cytosin. G = Guanin. T = Thymin)
Tabelle 4. Selektive Anpassung eines Systems yon 50 DNA-Stringen
wie in Tabelle I . jedoch mit W -- 4";.
.-
-.
.- .
,
und die anfangliche Zufallssequenz
1 0
I
G
c'
T
.r c
A
G
T
c
aufgefiihrt : der Computer steuert die dritte ldealsequenz
an, fur die F den kleinsten Wert besitzt (F = 5).
Tabelle 2 enthiilt das Resultat fur dieselben Ideakequenzen,
wenn von der anfangliehen Zufallssequenz
G
C
.I
T
A
G
A
A
.-.
Generarion
0
I0
20
30
40
50
60
70
1
- .- . - .-_
..
-
Zdhl der Exemplsre rnit
2
3
4
5
6
Fehlerstellen
.- . -. .-.
7
8
9
T -
I
!
I
C
ausgegangen wird; in diesem Fall wird die crste Idealsequeni. angesteuert ( F = 5).
Tabelle 2 . Selekrive Anpassune eines Systems von 50 DSA-Strangen
(Anfitngszufallssequeni G C T A T G A A C) an ein Prolein mil der
idcalscqueni G C A T T C 7 A A : Fehlerhaufigkeit W = l o , , wie in
'rabelle I
..
... .. .
Generation
...
'
1
-
_.
0
0
I
I
.. .
.i
-
..
.-.
-
-. -.
- .-. .-
Zahl der Exernplare mit
2
3
4
5
6
I-ehlcrslellen
7
8
.-
Y
- ~- - -
(nach 100 Generationen besitzen nur 66:; aller Exemplare
Idealsequen7, obwohldie EvolutionzuBeginnviel schneller
verliiuft als rnit W = 17"): bei W = 0.257, geht die Evolution sehr langsam voran (nach 100 Gencrationen ist noch
kein einziges Exemplar mit Idealsequenz entstanden). nach
geniigend langer Zeit (500 Generationen) sind jedoch praktisch 100°f, aller Exemplare ideal angepaDt.
.
10
20
30
3. Abschatzung der optimalen Mutationshaufigkeit
10
50
60
70
no
90
I00
Man sieht aus beiden Tabellen, wie die sclektivc Anpassung an die jeweilige Idealsequend im Verlauf von 100 bis
120 Generationen allmihlich vor sich geht.
Wiederholt man die Kechnung fur den ersten Fall (Tab. 1 )
rnit anderen Werten fur W (W = 0.25". oder W = 4",,),
dann wcrden die in den Tabellen 3 und 4 dargestellten
Resultate erhalten. Wahrend nach Tabelk 1 nach 100 Ge-
864
Im Folgenden wird der optimale Wert von W fur das im
Abschnitt 2 betrachtete Modell abgeschatzt.
Wir betrachten Ahnenketten aus n Generationen (Abb. 2):
n sol1 so groB sein. daB auf eine Ahnenkette im Mittel
gerade 1 Rcplikationsfchler entfdlt. 1st N die Zahl der
Basen in der DNA ( N = 9 in unserem Modell), dann gilt
N .n . W = 1, also
Wir wollen zuniichst n berechnen und gehen davon aus,
da8 zu Reginn des Vermehrungsprozesses a lndividuen rnit
glcicher Basenfrequenz vorliegen (a = SO in unserem Modell). Iin Verlauf von n Gcnel-ationcn Ireten also a Replikationsfchler auf; bei F Nichtiibereinstimmungen 1st die
Angew. Cheni. !84. Jnhry. 1972 I N r . 18
Bevor zum zweiten Ma1 Replikationsfehler auftreten, mu13
die vorteilhafte Mutante alle iibrigen Individuen praktisch
vollig verdringt haben ; wir wollen annehmen, da13 nach
den 2n-1 Generationen 10-ma1 so viele Exemplare der
Mutante wie der urspriinglichen Form vorliegen, also
ist. Nach Gleichung (5) und (6) ist r"-' = 10 . (Z- 1) oder
Nach Gleichung (4)dauert die Selektion umso linger, je
kleiner F ist ; am langsten dauert sie fur F = 1. Dafiir gilt
nach GI. (4) Z = 3N, und im untersuchten Modell (r = 1.5,
N = 9) ergibt sich daraus n = 15 und damit nach G1. ( 2 )
W = 0.8%.
Abb. 2. Ahnenkette mit n = 10 Generationen (stark ausgezogene Linie).
An jeder Verzweigungsstelle findet Replikation statt (weitere Verzweigungen sind der ubersicht halber fortgelassen worden).
Wahrscheinlichkeit. daB einer dieser Fehler vorteilhaft ist,
gleich F/(3. N) [der Austausch einer Base durch eine andere
fiihrt nur dann zu einer vorteilhaften Mutation, wenn eine
der nicht iibereinstimmenden Basen verandert wird (Wahrscheinlichkeit F/N), und wenn gleichzeitig die richtige
Base eingesetzt wird (Wahrscheinlichkeit 1/3)]. Es ist also
die Anzahl a' der vorteilhaften Fehler
a' = a , FI(N. n )
In unserem Modell ( F = 5, N
(3)
= 9,
a = 50) ist also
a' = 5.a/(3.9) = 0.19a
es fiihren also nur etwa 20% aller Fehler zu vorteilhaften
Mutanten. Wir nehmen vereinfachend an, da13 jeder der
a' Fehler. die in? Mittel nach n Generationen gemacht
werden, genau nach n Generationen auftritt. Die dann
plotzlich vorhandenen a' vorteilhaften Mutanten haben
gegeniiber den anderen Individuen eine r-fache uberlebenswahrscheinlichkeit (r = 1.5 in unserem Modell), so daB sie
sich starker als alle anderen vermehren. Nach n Generationen existieren also a' spontan entstandene Individuen der
vorteilhaften Mutante oder auf
Z=a a'=3
NF
In Ubereinstimmung mit dem Computerergebnis liegt der
optimale Wert von W also bei etwa 1%; nach 15 Generationen sollte eine vorteilhafte Mutante gebildet und nach 15
weiteren Generationen selektiert sein. Da sich die anfangliche Zufallssequenz von der ahnlichsten Idealsequenz in
den betrachteten Beispielen an 5 Stellen unterscheidet,
miiBte die selektive Anpassung nach ungefahr 5.2.1 5 = 150
Generationen erfolgt sein. Das trifft (Tabellen 1 und 2)
tatdchlich zu.
Bei g r o k n Werten von Z und n geht Gleichung (7) in die
einfachere Beziehung n = Ig Zjlg r iiber['].
Anmerkung: Es wurde davon ausgegangen, daB das Verhaltnis m,/m in einer Generation um den Faktor r ansteigt.
Das gilt fur r - 1 6 1 und trifft fur g r o k r e Werte von r nur
naherungsweise zu, wie sich aus folgender Oberlegung ergibt : Nach n Generationen liegen a' Exemplare der vorteilhaften Mutante und a-a' Exemplare der Normalform
vor, nach der Replikation 2a' bzw. 2(a - a') Exemplare. Von
diesen 1aBt man insgesamt a absterben, damit wieder die
alte Population erhalten wird. 1st x die Sterbezahl bei der
Normalform und y die Sterbezahl bei der Mutante, so gilt
daher x + y = a. Da die Sterbewahrscheinlichkeit der Normalform um den Faktor r groBer ist als die der Mutante,
folgt weiter :
x/y = [(a-a')/a'].r
Mit diesen Beziehungen wird :
(4)
(m./mL+
Individuen in der Population entfallt gerade ein Individuum
der vorteilhaften Mutante. Das Verhaltnis zwischen der
Zahl der Individuen der vorteilhaften Mutante (m,) und
der Zahl der iibrigen Individuen (m) ist also
m,:m
=
a'/(a-a') = l / ( Z - 1 )
Nach n + 1 Generationen ist das VerhPltnis m,/m etwa um
den Faktor r groBer (jede vorteilhafte Mutante hat gegeniiber einem nicht mutierten Individuum die r-fache C'berlebenswahrscheinlichkeit), nach n + 2 Generationen etwa
um den Faktor r2 und nach 2n - 1 Generationen etwa um
den Faktor r"-' (nach genau 2n Generationen treten zum
zweiten Ma1 Replikationsfehler auf). Es gilt also fur das
Verhaltnis m,/m nach 2n - 1 Generationen
, = (m,/m);f
mit
f
=
[,?a'
+ 2(a - a')r - a]/[2a' + 2 ( a -a')r - ar]
Im Fall r - 16 1 wird f = r ;setzt man wie in der Computerrechnung r=1.5 und a'=0.19a, so ist f=1.38, also von r
etwas verschieden.
Die numerischen Rechnungen wurden am Rechner TR4 der
Zentralen Rechenanlage in Marburg ausgefuhrt. Den Herren
cand. chem. C . Luuer undcand. chem. T. Lichtenbergdanken
wir fur ihre Mitarbeit.
Eingegangen a m 10. M a n 1971
[A 902b]
_-
. _
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Edit. / I . Heft 9 (1972).
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Verlag Chemie, Weinheim 1971.
Angew. Chem. i 84. Jahrg. 1972 I N r . I8
865
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