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Cycloaddition als Methode zur Glycosidierung.

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ZUSCHRIFTEN
Cycloaddition als Methode zur Glycosidierung**
Giuseppe Capozzi, Angeles Dios, Richard W. Franck*,
Aloma Geer, Cecilia Marzabadi, Stefan0 Menichetti,
Cristina Nativi und Maria Tamarez
In memoriam William S. Johnson
Ein Jahrhundert Forschung auf dem Gebiet der Glycosidierungen laBt sich, von einigen Ausnahmen abgesehen, mit Gleichung (a) zusammenfassen. Das anomere C-Atom des Zuckers
wird aktiviert und elektrophil; dabei wird die Bindung zum
nucleophilen Aglycon gekniipft['I. Die Methodik der Glycosidierung ist auf viele Probleme anwendbar und weit fortgeschritten ; dies gilt fur die Entwicklung von Aktivierungsmethoden
und fur die stereochemische Kontrolle bei der Kniipfung der
glycosidischen Bindung.
Wir berichten nun iiber unsere Arbeiten an einem vollig anderen Konzept fur Glycosidierungen: Eine Cycloaddition, die sich
allgemein mit Gleichung (b) beschreiben la&. Ein Dien mit endstandigen Heteroatomen reagiert in einer Cycloaddition mit einem Glycal; das Glycosid erhalt man durch Ringoffnung am
nicht glycosidisch gebundenen Heteroatom.
keine Glycoside, da die neu geknupften Bindungen C-C-Verkniipfungen sind.
Etwa zur gleichen Zeit wurde uber die lichtinduzierte [4 + 21Cycloaddition von Azodicarbonsaurederivaten an Glycale berichtet, hierbei entstehen Oxadiazener3].Die Reaktion verlief
normalerweise hoch stereoselektiv. Wenn man anschlieBend katalytisch den Ring am anomeren C-Atom offnet und die Hydrazogruppe reduziert, so ist diese Reaktionssequenz eine elegante
Methode zur Synthese der Glycoside von 2-Aminozuckern
[GI. (d)] (TBDMS = tevt-Butyldimethylsilyl).
[*I
[**I
Prof. R. W. Franck, A. Dios, A. Geer, Dr. C. Marzabadi, M. Tamarez
Department of Chemistry
Hunter CollegeiCUNY
695 Park Ave., New York City, NY 10021 (USA)
Prof. G. Capozzi, Dr. S. Menichetti, Dr. C. Nativi
Centro CNR .,Chimica dei Composti Eterocicli"
Dipdrtimento di Chimica Organica, Universita di Firenze (Italien)
Die Arbeiten am Hunter College wurden teilweise durch die Stipendien
GM51216, RR03037 der National Institutes of Health (RCMI zur Unterstutzung der NMR-Einrichtungen und der Rontgenstrukturanalyse) und
GM08176 (MBRS zur Unterstutzung von M. T.) sowie durch ein PSC-CUNY(=Professional Staff Congress-City University of New York)-Stipendium gefordert. Die Gruppe aus Florenz wurde durch das MURST (=Minister0
dell'Universita e delta Ricerca Scientifica e Tecnologica) gefordert.
Angew. Chem. 1996, 108, Nr. 7
0 VCH
"'OBn
Bei der Entwicklung unserer neuen Methode haben wir auf
das Diacylthion 9 zuruckgegriffen. Es wird in situ mit einer
schwachen Base aus dem Phthaliminosulfenyl-Vorlaufer 8 erzeugt. Verbindung 8 la& sich leicht aus der Dicarbonylverbindung und Phthalimidosulfenylchlorid [GI. (e)] herstellen L41.
7
Mit dieser Reaktionsfolge erhalt man ein Glycosid, ohne auf
die konventionellen Glycosidierungen zuriickgreifen zu miissen.
Unser Ansatz hat Vorlaufer in zwei friiheren Arbeiten zur Cycloaddition an Glycale. Die Bradsher-Cycloaddition rnit inversem Elektronenbedarf von Isochinolinium-Salzen (DNP = 2,4Dinitrophenyl) an Glycale zeigt sowohl die Leichtigkeit als auch
die hohe Stereoselektivitat, mit der entsprechende Cycloadditionen ablaufen [Gl. (c)][~].In diesem Fall erhalt man naturlich
6
4 R = TBDMS
8
9
Unsere Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengefaBt, die zugehorigen Formeln sind Schema 1 zu entnehmen. 3-Phthalimidosulfenylpentandion 8 wird bei Raumtemperatur zum Glycal
und einem Aquivalent Pyridin oder Lutidin in CH,Cl, gegeben.
Nach Aufarbeitung und einer einfachen chromatographischen
Tabelle 1. Ergebnisse der Cycloaddition des Diacylthions 9 (LUMO:
Glycale.
- 1.62 eV) an
Beispiel Dienophil [a]
AE (HOMO-LUMO) [eV]
v [bl
Addukt
Ausb. [%]
1
10 (- 9.53)
11
80
2
12 (- 9.53)
13
54
3
14 (- 9.17)
1s
73
4
16 (- 9.50)
17
68
5
18 (- 9.74)
6
19 (- 9.39)
20
74
3.6a/l@
7
21 (- 9.35)
7.91
langsam
t,,,: 3 d
7.91
langsam
t,,,: 3 d
7.55
maaig
t,,,: 12 h
7.88
langsam
t l 1 2 :3 d
8.12
keine Reaktion
7.77
ma5ig
zll2: 1 d
7.73
miBig
tli2: 1 d
22
42
l a 38
~
[a] Zahlenangaben in Klammern LUMO-Energie [eV] [b] Geschwindigkeit der
Umsetzung.
Verlagsgesellschajt mbH, 0-69451 Weinheim. 1996
0044-8249/96/iO807-0805 $15.00f ,2510
805
ZUSCHRIFTEN
BnO
BBnO
n
o
a
(Beispiel 5 in Tabelle 1 und Beispiel 2 in Tabelle 2). Die Stereochemie des Addukts stimmt mit unserer Voraussage iiberein[’],
daIj im Glycal die Doppelbindung unterhalb der Molekiilebene
polarisiert ist. Eine Ausnahme ist das Allal (Beispiel 4, Tabelle 1); aufgrund der Elektronenverteilung und sterischer Effekte
erfolgt die Cycloaddition oberhalb der Molekiilebene. In den
NMR-Spektren der Rohprodukte (vor der Chromatographie)
konnten wir keine Anhaltspunkte fur das Vorliegen von Stereoisomeren finden. Ausnahmen waren nur die Reaktion der furanoiden Glycale (Beispiel 6 und 7, Tabelle 1) und die in Gleichung (8) zusammengefal3te Umsetzung mit dem von Barbiturslure abgeleiteten Dien 30. Der endgiiltige Beweis, dal3 keine
Stereoisomere gebildet werden, steht jedoch noch aus. Hierzu
miissen die entsprechenden Verbindungen auf einem anderen
Weg hergestellt und die Spektren verglichen werden. Im Falle
der Beispiele 2 und 4 aus Tabelle 1 wurden die stereocheniischen
Verhaltnisse durch Rontgenstrukturanalyse bestatigt. In Tabelle 2 sind die Ergebnisse der Reaktionen mit dem cyclischen
BEBnO
*
10
I
HO
12
14
Tabelle 2. Ergebn~sseder Cycloadditlon des cyclischen Dlacylthions 24 (LUMO:
-2.22 eV) an Glycale.
16
BnO
Beispiel
Dienophil [a]
A E (HOMO-LUMO) [eV] Addukt [c] Ausb. [%]
v [bl
1
10 (- 9.53)
7.31
miBig
2
18 (- 9.74)
3
14 (- 9.17)
4
16 (- 9.50)
17
AcO
AcOAcO
43
26
50
27
52
28
50
I,,,: 1 d
18
MoMolo
25
7.52
miBig
f,,,: 1 d
6.95
schnell
t,,2:1 h
7.28
miBig
t,,*: 1 d
[a] Zahlenangaben in Klammern: LUMO-Energie [eV]. [b] Geschwindigkeit der
Umsetrung. [c] Fur die Formeln siehe Schema 2.
OH
19
H3Cq0
,CH:,
MOM0 Ho
MoMoYb
I
OTBDPSi
21
w
OTBDPSi
22
Schema 1. Formeln der in T d b e k 1 aufgefuhrten Verbindungen. MOM
Methoxytnethyl; TBDPSi = /er/-Butyldiphenylsilyl.
Trennung zum Entfernen von Phthalimid, nicht abreagiertem
Glycal sowie Pyridin oder Lutidin erhalt man die Produkte in
kristalliner Form.
Ein interessanter Aspekt dieser Reaktion ist die qualitative
Beziehung zwischen der Reaktivitlt und der HOMO-LUMOEnergiedifferenz der Reaktionspartner[sl. Es ist anzunehmen,
daD eine Reaktion mit inversem Elektronenbedarf vorliegt, da
die geringste Energiedifferenz die zwischen dem HOMO des
Glycals (Dienophil) und dem tiefliegenden LUMO des Heterodiens ist. In Tabelle 1 sind auch die entsprechenden Energien
aufgefiihrt, sie wurden mit dem Programm SPARTAN, AMINiveau, berechnet[61.Man kann die Reaktion sowohl mit freien
als auch mit beliebig geschiitzten Zuckern durchfiihren. Allerdings erniedrigen Acetdtgruppen die HOMO-Energie des Glycals, so daR nur noch sehr reaktive Acylthione addiert werden
BnO
28
Me
Schema 2. Formeln der in Tabelle 2 aufgefiihrten Cycloadditionsprodukte
Diacylthion 24 aufgefiihrt; Verbindung 24 wird nach Gleichung (f) in situ dargestellt. Da 24 eine niedrigere LUMO-Ener-
Me+oAo
H
Pyridin oder MeLutidin
H -
23
0044-8249196:10807-0806X 15.00+ ,2510
(9
-
24 (-2.22 eV)
Angew. Chem. 1996, 108, N r . 7
ZUSCHRIFTEN
gie hat, ist es etwas reaktiver als das von Pentandion abgeleitete
Thion 9. Das von Barbitursaure abgeleitete Thion 30 liefert eine
Mischung der c(- und P-Addukte im Verhaltnis 9/l, die Gesamtausbeute liegt bei 64% [Gl. (g)].
BnO-
29
30 (-2.38eV)
31
0
[4] a) G. Capozzi, C. Nativi, S. Menichetti, A. Rosi, G. Valle, Telruhcdron 1992, 48,
9023-9029; b) G. Capozzi, S. Menichetti, C. Nativi, A. Rosi, R. W. Franck,
Tctruhedron Lett. 1993,34.4253-4256; c) G. Capozzi, R. W Franck, S. Menichetti, M. Mattioli, C . Nativi, G. Valle, J Org. Chem. 1995, 60, 6416-6426. In
dieser Veroffentlichung ist unsere Cycloaddition aus BeispieI 1 als eme van verschiedenen Reaktionsmoglichkeiten in Cycloadditionen des vielseitig verwendbaren Diem 9 aufgefuhrt.
[5] R. Sustmann, I. Siangouri-Feulner, Chem. Eer. 1993, 126, 1241-1245.
[6] SPARTAN ist ein Software-Paket fur quantenchemische Rechnungen von Wavefunction, Inc., Irvine, CA.
[7] R. W. Franck, N. Kaila, M. Blumenstein, A. Geer, X.-L. Huang, J. J. Dannenberg, J. Org. Chem. 1993, 58, 5335-5337.
[8] Die niedrige Ausbeute bei der Umsetzung von 27 zn 33 ist auf die Zersetzung der
Organonickelverbindung zum Dibenzylgalactal zuruckzufuhren.
[9] a) Teile dieser Arbeiten wurden beim ACS-Meeting, Anaheim, 2.-6. April 1995,
Carbo 033 und ORG 485, vorgetragen. b) Eine Verwirklichung dieses Konzepts
gelang mit der Synthese von 2-Desoxyarylglucosiden: G. Capozzi, C. Falciani,
S. Menichetti, G. Nativi, R. W. Franck, Telruhedron Letr. 1995, 36,6755-6758.
Ohne Entfernung des S-Atoms ware unsere Glycosidsynthese
ohne konventionelle Glycosidierungen unvollstandig. Wir haben daher z.B. die Cycloaddukte25 und 27 bei Raumtemperatur
mit W-2-Raney-Nickel behandelt und in einer Ausbeute von 45
bzw. 31 % die Glycoside 32 bzw. 33 erhalten (Schema 3). Diese
Ra-Nickel
0-25%
-
Das Schellman-Motiv in Dehydrooligopeptiden:
Kristall- und Molekiilstruktur yon
Boc-Val-APhe-Leu-Phe-Ala- APhe-Leu-OMe" *
no
Kanagalaghatta Ramabhatta Rajashankar,
Suryanarayanarao Ramakumar, Tapas Kumar Mal,
Ratan Mani Jain und Virender Singh Chauhan*
45%
25
32
CH3
BnO
BnO
Ra-Nickel
BnO
0-25%
BnO
Benzol / Toluol
33
27
CH3
'3
Schema 3.
Umsetzung ist sehr empfindlich, was das Alter des Katalysators
angeht. Die Reduktion der Doppelbindung im Enolether ist
dabei ein schwerwiegendes Problem[*'. Bisher haben wir den
Katalysator zum Entschwefeln noch nicht optimiert. Unser Ziel
ist es jedoch, im zweiten Schritt eine mindestens ebenso hohe
Ausbeute wie bei der Cycloaddition zu erreichen.
Unser Cycloadditionskonzept ermoglicht hoch stereospezifische Glycosidierungen mit einfachen Mitteln. Die Methodik ist
grundlegend anders als die der konventionellen Zuckerchemie.
Weitere Ziele sind es, Heterodiene rnit anderen Elementen als
Schwefel und Sauerstoff in die Synthese ein~ufiihren[~I.
AuBerdem sind Konzepte fur Folgereaktionen am anomeren C-Atom
unserer neuartigen Cycloaddukte zu entwickeln.
Eingegangen am 9. November 1995 [Z 85361
Stichworte : Cycloadditionen . Glycale . Glycoside . Thione
[I] a) K. Toshima, K. Tatsuta, Chenz. Rev. 1993,93, 1503-1531; b) R. R. Schmidt
in Comprehensive Organic Synthesis, Val. 6 (Hrsg.: B. M. Trost, I. A. Fleming),
Pergamon, Oxford. 1991, S. 33-64, zit. Lit.
[2] R. B. Gupta, R. W. Franck, J; Am. Chcm. Sac. 1989, ill, 7668-1670.
[3] a) Y. Leblanc, B. J. Fitzsimmons, J. P. Springer, J. Rokach, J. Am. Chem. Suc.
1989. 111. 2995-3000; b) eine neuere Arbeit zur thermisch induzierten CyClodddition mit diesem System: A. Toepfer, R. R. Schmidt, Curhohydr. Res. 1993,
247, 159- 164.
Angew. Chem. 1996, 108, N r . 7
In den letzten Jahren zeigte sich immer deutlicher, daD Peptide, die c($-Didehydrophenylalanin(APhe)-Reste enthalten, sowohl im festen Zustand als auch in Losung bestimmte Formen
der Sekundarstruktur bevorzugen" - 13]. So fuhrt die Einfiihrung von APhe-Resten in Peptidsequenzen zu f i - T ~ r n - ' ' ~und
]
helicalen Strukturen[' - 13]. Kurzlich entdeckten wir eine neuartige ebene P-Turn-Bandstruktur in einem Pentapeptid mit m e i
APhe-Resten[''I. In langeren Peptiden rnit mehreren APheResten herrschen 3,,-helicale Strukturen vorl' - "1. Vor kurzem wurde in einem Pentapeptid rnit einem einzigen APhe-Rest
eine a-helicale Konformation beobachtet[13]. Anscheinend
hangt die Konformation eines APhe-Peptids letztlich von der
Zahl und der Position der APhe-Reste und von der Natur der
benachbarten Aminosauren ab.
Aminosauren wie APhe und AibL'5-'71,die nicht in Proteinen
vorkommen, haben sich zur Erzeugung von Sekundarstrukturmotiven, wie man sie in Proteinstrukturen findet, als niitzlich
erwiesen. Sie konnten auch fur die De-novo-Synthese von Proteinmimetica von Nutzen sein['*]. In Proteinen enden die meisten Helices mit einer Umkehr der Windungsrichtung am C-Terminus; die Aminosaure, die die Helix bricht, nimmt dabei die
a,-Konformation ein (4 = + 50, $ = 30")['9-251.Diese Konformation fiihrt im allgemeinen zur Bildung einer 6-t 1 - und
einer begleitenden 5 -+2-Wasserstoffbriickenbindung. Das
Strukturmotiv einer Windung mit 6-1- und 5-2-Wasserstoff-
8 VCH
+
[*] Prof. V. S. Chauhan, T. K. Mal, Dr. R. M. Jain
International Center for Genetic Engineering and Biotechnology
NII Campus, Aruna Asaf Ali Marg
New Delhi-110067 (Indien)
Telefax: Int. + 11/6862316
K. R. Rajashankar, Prof. S. Ramakumar
Department of Physics, Indian Institute of Science
Bangalore-560012 (Indien)
[**I Wir danken dem Department of Science and Technology (DST), Indien, fur die
finanzielle Unterstutzung, dem Department of Biotechnology (DBT). Indien,
fur die Moglichkeit, seine Einrichtungen zu nutzen, und Prof. K. K. Tiwari fur
seine Ermutigung. KRR dankt dem Council of Scientific and Industrial Research (CSrR), Indien, fur ein Stipendium.
Verlugsgeselluhuft m h H , D-6945/ Wczinheim, I996
0044-8249/96j10807-0sO7$ 15.00 + ,2510
807
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