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Cyclobutanone und Cyclobutenone in der Natur und in der Synthese.

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Cyclobutanone und Cyclobutenone in der Natur und in der Synthese
N e u e synthetische
Von Daniel BelluS* und Beat Ernst*
Prqfessor Vladimir Prelog gewidmet
Die chemische Reaktivitat der Cyclobutanone und Cyclobutenone unterscheidet sich deutlich von derjenigen der hohergliedrigen cyclischen Ketone; ein Hauptgrund ist die hohe
Ringspannung von etwa 25 kcal mol- I . Die detaillierte Kenntnis des Einflusses dieser
Ringspannung auf regio-, chemo- und stereoselektive Umwandlungen von Vierringketonen
ist von besonderem Wert. WPhrend einige Reaktionen wie die Baeyer-Villiger-Oxidation,
die Beckmann- und die Favorskii-Umlagerung sowie die cine-Substitution oft vierringspezifisch verlaufen, lassen sich andere Reaktionen wie die leichte Ringoffnung mit Nucleophilen, die Umlagerung zu Tropolonen, die thermische [2 2]-Cycloreversion, die Isomerisierung zu Vinylketenen und die photochemische Oxacarbenbildung vorwiegend oder ausschlienlich mit Cyclobutanonen und Cyclobutenonen durchfuhren. Die oft hervorragende
Selektivitat und die ausgezeichneten Ausbeuten solcher Umwandlungen, welche durch die
Ringspannung als inharente treibende Kraft begunstigt oder bedingt sind, bieten dem praparativ arbeitenden Chemiker faszinierende Moglichkeiten zum Entwurf neuer Strategien
fur moderne Wirkstoff- und Naturstoffsynthesen.
+
1. Einleitung
Die Vierringe haben sich von akademischen Kuriositaten zu hervorragenden Werkzeugen der organischen Synthese gewandeltl’]. Zu den am besten zuganglichen Cyclobutan-Derivaten gehoren substituierte Cyclobutanone und
substituierte Cyclobutenone. Fur die unsubstituierten Vierringketone sind zwar viele Synthesen beschrieben wordenf2’,doch gelingt es noch nicht, sie einfach und vor allem
preiswert in groljeren Mengen hermstellen.
Wahrend bis etwa Mitte der siebziger Jahre die Aufmerksamkeit vor allem den Herstellungsmethoden von Cyc l ~ b u t a n o n e n lund
~ ~ ~Cyclobutenonen[”
~
galt, ist in den
letzten zehn Jahren ihre Verwendung als Zwischenprodukte in den Vordergrund geriickt. Die schnelle Entwicklung auf diesem Gebiet ist gewiR kein Zufall, denn Cyclobutanone und Cyclobutenone sind in vieler Hinsicht bemerkenswerte Verbindungen. Neben der schon erwahnten
guten Zuglnglichkeit bergen ihre hohe Ringspannung‘”,
die groBe Elektrophilie des Carbonylkohlenstoffes, eine
durch die A b s t o h n g von C2- und C4-Substituenten bedingte Faltung der C y c l o b ~ t a n o n esowie
[ ~ ~ ihre hohe photochemische Reaktivitlt interessante Aspekte prsparativer
und mechanistischer Art. Das Ziel dieses Beitrags ist ein
umfassender Uberblick iiber die Umwandlungen von Cyclobutanonen und Cyclobutenonen mit ihren regio-, chemo- und stereospezilischen Besonderheiten. Als Beispiele
werden Synthesen natiirlicher Zielmolekule iiber Cyclobutanone und Cyclobutenone bevormgt. Abgesehen von wenigen prinzipiellen Beispielen aus der alteren Literatur
wurden nur neuere Arbeiten beriicksichtigt.
Aus Platzgriinden ist es allerdings nicht moglich. die
Synthesen von Cyclobutanonen und Cyclobutenonen in
jedem Fall formelmaflig zu zeigen. Sie werden deshalh nur
an ausgesuchten Beispielen veranschaulicht, insbesondere
dann, wenn sie neu, d. h. in alteren Ubersichten noch nicht
prinzipiell erwahnt sind (z. €3. Synthesen von 13, 16, 124,
195, 196, 1 (aus 269), 274, 279, 305, 321, 357 uiid 417).
In den hier zitierten und in weiteren Artikeln ist eine
enorme Anzahl von spektroskopischen, chiroptischen und
physikalischen Daten iiber Vierringketone verstreut. Die
Zusammenfassung und Wertung dieser Daten ware zwar
sehr lohnend, da keine solche Ubersicht neueren Datums
existiert, doch wiirde sie den Rahmen dieser Ubersicht
sprengen.
2. Naturlich vorkommende Cyclobutanone und
Cyclobutenone
Zahlreiche, in der Natur in optisch aktiver Form vorkommende Verbindungen mit kleinen Ringen, z. B. Chrysanthemumsaureester, Penicilline, Cephalosporine und Pinene sind immer noch bedeutende, wenn auch nicht mehr
die einzigen Edukte fur die Synthese strukturell verwandter Kleinring-Derivate. Sie werden insbesondere dann als
Edukte gewahlt, wenn im Produkt eine bestimmte absolute
Konfiguration angestrebt wird. Im Unterschied dazu ha-
m .
3: R = OCOMe, H‘
:
: Ii
4: R = H, K’ = OCOMe
[*I Dr. D. Bellu;
Forschung und Entwicklung Pflanzenschutz,
Agro Division. Ciha-(ieigy A C
(’H-4002 Basel (Schweiz)
D r . B. Ernst
Zentrale ~orschungslahoratorien.Ciha-Geigy AG
C11-4002 Basel (Schweiz)
820
Q VCII Verlugsgesellschafi rnhll. D-6940 Weinheinl. 1988
ben die bislang bekannten, natiirlich vorkommenden Vierringketone 1-4, 7, 11 und 18 keine praparative Bedeutung erlangt, zumal man meistens auch nur ihre Konstitu~K)44-8149./88/0606-0810$ 01.30/0
Angew. (kern. 100 11988) 820-850
tion und nicht ihre Konfiguration kennt. So fehlen z. B. bei
den einfachen Cyclobutanonen 1 und 2 (isoliert aus der
niedermolekularen Latex-Fraktion des Kautschukbaums
Hecea hrasiliensis'") sowie bei den Diterpenen Acetylcoriacenon 3 und Isoacetylcoriacenon 4 (isoliert aus der braunen Meeresalge Pach.vdicryon coriaceum['I) die Angaben
iiber die optischen Drehwerte.
N2
5
0
ho--s,
;
12
13, 43%
rac. 1 1
cotoxin Moniliformin hat eine bemerkenswert einfache
und fur einen Naturstoff ungewohnliche Struktur. Es ist
das Kaliumsalz von 18. Moniliformin und insbesondere
dessen Ester'"] zeigen wachstumsregulierende Wirkungen
auf diverse Pflanzenarten. Es sind mehrere Synthesen der
starken Saure 18 (pK, = O.O? 0.05[5e~231)
beschrieben, deren
gemeinsames Merkmal die Bildung eines hydrolysierbaren
Vierringvorlaufers durch eine [ 2 21-Cycloaddition ist,
z. B. 14[2'1,15[241,16["] und 17[2'1.
+
EtO-CECH
+
Et3N
-+
CCL,HCOCi
c
[
p
-
HCI. H20
___-
1
EtO'
14, 20%
CL
9
3
lnteressanterweise kommt das Monoterpen Filifolon 7
in der Natur in beiden enantiomeren Formen vor. Das
(IS,!S)-Isomer wurde aus Artemisia filifolia Torrey, einern
Sandsalbei aus Arizona, isoliert, das (lR.SR)-Isomer aus
Ziera smirhii Andrews aus Austrdlien gewonnen"O."'.
Schon vier Jahre vor seiner Entdeckung als Naturprodukt
wurde 7 aus Geraniumsaure hergestellt''21. Es folgten Synthesen aus isorneren Monoterpenen: durch Photolyse aus
Verbenon lo'"], durch saurekatalysierte Umlagerung aus
Chrjsanthenon 11['41
und durch AICI,-katalysierte Cyclisierung aus O ~ i m e n o n " ~ ]Kiirzlich
.
wurde (+)-Filifolon 7
totaliynthetisch aus dem Diazoketon 5['"' sowie aus 6,6(Tetramethy1endithio)fulven 8["] hergestellt.
A L S den Rliiten von Chrysanthemum sinese Sabin wurde
1957 das Monoterpen Chrysanthenon 11 isoliertl'81. Seine
absolute Konfiguration scheint bis heute unbekannt zu
sein, obwohl inzwischen beide Enantiomere (allerdings mit
nicht eindeutig bestirnmter optischer Reinheit) photochemiscli aus (+)- bzw. (-)-Verbenon 10 zuganglich geworden .ind'"].
hv
MeC02H
(+)- 3der
(-)-lo
0
(+)- oder (-)-11 ,< 67%
Vor kurzer Zeit haben Kulkarni und Snide+'91einen einfachen Weg zum racemischen Chrysanthenon 11 via intramolekulare [2 21-Cycloaddition des Vinylketens 12 (aus
Geranylsaurechlorid) zu 13 und dessen nachfolgende
Iloppelbindungsverschiebung gefunden.
Das aus den Maisschimmelpilzen Fusarium monilifor(1973) und Giberella fujikuroi'"' (1974) isolierte My-
+
Angen.. C'hem. 100 119UUj 820-850
15, 54%
RT
-+
OX
,Eot,
EtO
+
OEt
E t
EtO
O
v
MF
OEt
17, 07%
CH,=C=O
Nach dem gleichen Prinzip wie die letztgenannte Synthese. d. h. durch [2 21-Cycloaddition von Keten an Tetraalkoxyethylen als vierringbildendem Schritt, kann eine
breite Palette von Moniliformin-Derivaten erhalten werden: Mit Alkyl-, Aryl- oder Vinylketenen lassen sich entsprechende 2-substituierte Moniliforminine herstellen["];
die Anwendung von Alkoxy-, Acetoxy- und Chlorketenen
ermoglicht eine sehr einfache Herstellung der dermatologisch intere~santen'~']
Quadratsaure (2-Hydr0xy-l8)[~~]
und
[ I-'4C]QuadratsPure'291in Gesamtausbeuten bis zu 90%.
Kiirzlich wurde die Biosynthese von Moniliformin 18 untersucht[301. Dabei erwies sich Natri~m[2-'~C]acetatals
Vorlaufer.
+
3. Ringemeiterungen von Cyclobutanonen und
Cyclobutenonen
3.1. y-Butyrolactone
y-Rutyrolactone werden als Zwischenprodukte vielseitig
von Cyclobueingesetzt. Die Baeyer-Villiger-O~idation~~'~
tanonen ist eine wichtige Synthese fur y-Butyrolactone.
82 1
Eine Vielzahl von Oxidationsmitteln hat sich fur diese
Transformation als nutzlich erwiesen: H2O2["]; H 2 0 z und
AcOH["'; HZO, und NaOH[32,34';
Na0Br'"j"I; NaOCl und
RuCI,["]; Me3SiOOSiMe3 und SnC1,1'61 oder Me3SiOTf
(Tf = T r i f l u o r r n e t h a n s ~ l f o n a t ) fBuOOH
~ ~ ~ ~ ; und NaOH[3X1;
m-Chlorperbenzoesaure (mCPBA)[4b~15a.Zu1.
Trifluorperes'
sigsaurel""]; A l k o x y p e r a r n e i s e n ~ a u r e ~Die
~ ~ ~Verwendung
~.
von KZCr207und H 2 S 0 4 ist ringspezifisch auf die Oxidation von Cyclobutanonen zu y-Lactonen b e ~ c h r a n k t [ ~ " ;
2,2,5,5-Tetramethylcyclopentanonz. B. wird unter diesen
Reaktionsbedingungen quantitativ z u r i i ~ k g e w o n n e n ' ~ ~ ~ .
Das ersle zentrale Problem ist die Chemoselektivitat dieser Oxidationsmittel. Ein Vergleich ihrer Reaktivitat bei
der Oxidation von Cyclobutanonen, Alkenen und Thioethern zeigt, dafi die Substratspezifitat von Fall zu Fall unterschiedlich sein kann. So wird das kaufliche (MerckSchuchardt), fur Prostaglandinsynthesenl~~'
vielseitig verwendbare Bicyclo[3.2.0]hept-2-en-6-on19 von m-Chlorperbenzoesaure und Ethoxyperameisensaure hauptsach~~~'
in Gelich zum y-Lacton 20 ~ x i d i e r t ' (Zahlenangaben
.
weder auf der hoher substituierten Seite des Ketons oder
auf der Seite eingeschoben, die keinen elektronenanziehenden Substituenten enthalt'~'~,~.34h.c,4~1
. Dementsprechend verlauft die Oxidation von 29Ia7]aus stereoelektronischen Grunden einheitlich zu 30.
cL-d20cH
&0
2. Z?, AcOH
0
29
30. 62%
Weniger spezifisch ist die Baeyer-Villiger-Oxidation des
a-Chlorcyclobutanons 31. Die beiden regioisomeren L.actone 32 und 33 fallen im Verhaltnis 19 :45 an14h1.
31
19
20
21
22
rn C P B A
95
:
3
1
EtOC0,H
69
:
21
9
C13CCH20C03H
20
1
40
:
31
wichtsanteilen). Dagegen zeigen in 24 die Doppelbindung
und die Cyclobutanon-Carbonylgruppe einen bemerkenswerten Reaktivitatsunterschied[44'.
32, 19%
1.
2.
3. S e 0 2 (41%)
24
1 Xquiv.
,-.----
go
1 Xquiv.
m CPBA
25, 71%
t
PhS
3bS
1 xcuiv. rnCPBA
-
15OC
28. 98%
Bei der Oxidation unsymmetrischer Cyclobutanone
stellt sich als zweites zentrales Problem die Frage nach der
Regioselektivitat. Wie bei der uberwiegenden Zahl der Ketone["l wird der Sauerstoff auch bei Cyclobutanonen ent822
'1,
E
O f i
35
C02Me
26, 70%
0
27
34, E =
O 5 G\\\:
/
.
-
Thioether von Cyclobutanonen werden zuerst ausschliefilich am Schwefel oxidiert; ein Beispiel ist die Bildung des Sulfoxids 28 aus 27I4'].
Ct"c13,
2 . Zn. AcO4 (73%)
11,-
23
rnCPBA
-
c13ccocI
Zn. POCLJ (65%)
Zn. AcOH (71%)
33, 45%
Zur gezielten Einschiebung des Sauerstoffs auf der niedriger substituierten Seite des Vierringketons wurde das Cyclobutandion 35 in einem zweistufigen ProzeB uber das
Anhydrid 36 zum y-Lacton 37 u m g e s e t ~ t [ ~Wird
~ ' . allerdings bei der Umwandlung vom Typ 34-35 ein unsymmetrisches Cyclobutan- 1,2-dion gebildet. dann verliert
diese Methodik ihren Glanz, weil das Problem der Regioselektivitat bei einer spateren Stufe, namlich bei der regioselektiven Reduktion des Anhydrids, wieder auftauchen
wurde.
1. CCI3COCI. 2n
__ POCI,
-4
CH2CCH3
+
-~
1. P202. AcOH
36, 64%
37, 75%
Bei Untersuchungen zur Spirolactonisierung in Zusarnmenhang mit der Synthese des biologisch breit wirksamen
Lactons Plumericin 41 fanden Trosf et al. einen ungewohnlichen Effekt von Selensubstituenten auf den Verlauf
der Baeyer-Villiger-Oxidation von Cyclobutanon 381'2.491:
Je nach Reaktionsbedingungen wurde entweder 39 oder
40 regioselektiv gebildet.
Eine Anzahl natiirlich vorkommender Sesquiterpen-ylactone ist auf ihre cytotoxische Aktivitat["] untersucht
worden. Es zeigte sich, dafi die Cytotoxizitat auf das Strukturelement a-Methylen-y-butyrolacton zuriickgefuhrt werden kann. Daraus erklart sich das groBe Interesse a n Synthesen in dieser Verbindung~klasse['~".'~.''~ . Grieco und
f{;ro;151.11
uberfuhrten das Cyclobutanon 42 durch Oxidation
mit H,Oz und AcOH und Kondensation mit Formaldehyd
"
Atigew. C'hmni. 100 (198X) 820-850
H202, EtOH
1. MeNHOH
Pyr.
0
2. TosCl
30
i
39
50
1. H202. K2C03, MeOH. O°C
I
2. ti202.EtOH. 8 0 ° C
F0ZCh3
V
Me
I
52
1. H2NOH
I
2. P205. MeOS02H
I
\L
\i/
om
0
40, 65%
G&
41
0
Me
53, 32%
51, 40%
in tlas a-Methylen-y-lacton 43 (Pyr.
traliydropyranyl).
= Pyridin,
T H P = Te-
I
Greene et aLi5'] nutzten das T a r n u r a - R e a g e n ~ 'zur
~ ~ ]Synthese des Lactarn-Prostanoids 57 iiber die beiden Cyclobutanone 19 und 56.
(I
54. 90%
19
Ali und Roberts haben gezeigt, daB sich die Umwandlung von Cyclobutanonen in a-Methylen-y-lactone auf
drei Stufen verkiirzen laat, wenn der Methylenkohlenstoff
bertits irn [2 + 21-Cycloadditionsschritt via Chlorrnethylketen eingefiihrt wird (44- 45)13".30"~521
(DBN = Diazabicyclononen).
In einer analogen Reaktionssequenz konnte das Cyclopropylanalogon 49 hergestellt ~ e r d e n ' ~ ' ] .
1. rnCPEA
55, 88%
n.
E
Auch hie, verlief die Beckrnann-Urnlagerung regioselektiv; der Stickstoff schob sich auf der hoher substituierten
Seite des Vierringketons ein. Ahnliche Resultate erhielten
Bartmann et al.1s71in einer Synthese von ProstacyclinAnaloga. Der Beitrag von Luh et al.Is*]zur Regioselektivit l t dieser Beckmann-Umlagerung ist eine wertvolle Erganzung der oben zitierten Arbeiten: Wahrend aus 58 ein Gernisch von 59 und 60 (77:15) entsteht, laBt sich 61, das
elektronegative Substituenten in a-Stellung enthalt, ausschlienlich in das Lactarn 62 urnwandeln.
2. Zn
CI
47
48, 70%
49, 65%
OAc
3.2. Pyrrolidone
58
OAc
59, 77%
OAc
60, 15%
Zu r klassischen Synthese von Pyrrolidonen steht eine
grol3s Zahl von Cyclisierungsreaktionen zur A ~ s w a h l l ~ ~ ~ .
Die Stickstoff-Einschiebung in Cyclobutanone, die zu den
entsprechenden Pyrrolidonen fiihrt, fand bislang nur wenig Heachtung. J e f i . et al.[wl eroffneten einen Zugang zu
62. 68%
61
den heiden regiosiorneren y-Lactamen 51 und 53. Wahrend unter den iiblichen Bedingungen einer BeckrnannUrnlagerung von 50-Oxirn das Lactam 51 entstand, lie3.3. Cyclopentanone
ferte die Urnlagerung des nicht isolierten N-Methylnitrons
Zur regioselektiven Anellierung eines funktionalisierten
52 das N-Methylderivat des isorneren Lactams 53; es ist
ein VorlPufer des Alkaloids Mesembrin.
Cyclopentanringes an Olefine stehen nur wenige SyntheseAnyew. Chem. 100 (19881 820-850
823
methoden zur Verfiigung['91. Eine davon, die Uberfuhrung
des Olefins in ein Cyclobutanon-Derivat, gefolgt von
Ringerweiterungen rnit DiazoaIkanedh"' zum entsprechenden Cyclopentanon, ist recht breit anwendbar. Am Beispiel des 1 1-Norprostaglandin-Derivats 56'55h1
wird allerdings deutlich, da13 bei alkylsubstituierten Cyclobutanonen
die Ringerweiterung rnit Diazomethan wohl rnit guter chemischer Ausbeute, aber nur geringer Regioselektivitat verIiiuft.
Das Synthesepotential dieser regioselektiven Methode
fand bereits eine breite Anwendung in NaturstoffsyntheSen[61.h31 . So gelang neuerdings eine elegante Synthese \ o n
racemischem B-Cuparenon 741"41.
70
72. 95%
71. 87%
1 . LiBr. DMF
__.
2. Zn. AcOH
56
Ni(acac),
OH
74. 67%
73, 79%
OH
OH
63. 50%
Geeignet substituierte Cycloadditionsprodukte wir .76
ermoglichen die Synthese von a-Methylencyclopentanonen1651.z. B. 77.
64, 25%
Es gibt jedoch Methoden, die eine gezielte regioselektive
Herstellung des jeweils gewunschten Cyclopentanons ermoglichen. Fur die Synthese eines 2,3-disubstituierten Cyclopentanons (Typ 64) wahlten Greene et a1.[6'1einen eleganten Zugang. Wird das optisch aktive Cyclobutanon
(--)-65 in Gegenwart von SbCI, rnit Ethyldiazoacetat umgesetzt, so entsteht via ( - )-66 fast ausschlieBlich (98 : 2)
das 2,3-disubstituierte Cyclopentanon (-)-67. Auch hier
werden rnit Diazomethan in einer unselektiven Reaktion
( - )-67 und das isomere 3,4-disubstituierte Cyclopentanon
vom Typ 63 zu gleichen Anteilen gebildet.
47
75
Ilurch Ringerweiterung des Cyclobutanons 79 rnit Diazomethan IaBt sich das racemische Aglyconacetat 82 \'on
Loganin, einer Schliisselverbindung in der Biosynthese
von Alkaloiden, synthetisierenIh6]. Kurzlich haben Coryv et
aL1"I dieselbe Methode in ihrer bemerkenswerten Synthese
von racemischer Retrigeraniumsaure verwendet.
CI
"@ Zn'
0
AcoH>:q
oq
C
!
-.CH3CHN2.+
~
SiMe3
SiMe3
SiMe3
79, 94%
78
(-)--65
77. 59%
76. 67%
+
-7.
1. .-Zn.
NaOMe.
AcOH
-- MeOH
80, quan:
-->- +
0
%
*co4--&i
Otl
SiMeJ
(--)- 66
(-)-67,63%
Wie aufgrund des elektronischen Effektes von Chlorsubstituenten zu erwarten ist, steigt bei a-Chlor- und a,aDichlorcyclobutanonen'h2' sowohl die Reaktionsgeschwindigkeit als auch die Regioselektivitat der Ringerweiterungsreaktion rnit Diazomethan: Es findet keine Methylen-Einschiebung auf der Seite des halogensubstituierten
Kohlenstoffatoms statt. Dieser Effekt IaDt sich praparativ
zur regioselektiven Herstellung von 3,4-disubstituiertem
Cyclopentanon ausnutzen (68- 69)'h'h1.
68
824
81. .72%
82
Die dreistufige Ringerweiterungs-Sequenz 83- 87 ermoglichte Fitjer et aLf6*]die Synthese von [3.3.3]Propellanen (32% Gesamtausbeute). Bislang sind keine weiteren
praparativen Anwendungen bekannt.
1.
83
84
J
85
69, 80%
Angem,. Chem. 100 119881 X X - 8 5 0
Eine andere Methode zur Ringerweiterung von Cyclobutanonen durch Umlagerung von spiroanellierten Oxiraentwickelt. Damit konnten
nen haben Trosf und
sie z.R. aus dem Spirocyclobutanon 89 das GibberellinZwischenprodukt 91 herstellen.
&
CN
n
CI
97, 58%
61
98. 82%
1.
F S P h 2 BF,Q
c (S Ph) 3
+
2. LiBF,
100. 35%
99, 57%
H
LiC(SPh)3,
0
o
r
%1
n
ph%
OAc
OAc
OAc
102, 51%
101
103, 71%
die isolierbaren Disilylether von 2-Hydroxycyclopentanonen in hohen Ausbeuten (70--9O%),z. B. das Pentalen-Derivat 104[7n1.
91, 65% aus 89
90
mo
OSiEt2Me
E t z M e . CO (50 atm)
Eine ahnliche Reaktionsfolge wurde zur Synthese des
Sesquiterpens Isocomen genutzt""]. Schliel3lich wird ein
regioselektiver Zugang zu den beiden Cyclopentanonen 94
und 96 (Carbaprostacyclin-Vorlaufer) via die Spirooxirani 93 bzw. 95 moglich, die sich mit hoher Stereoselektivit3i aus 92 synthetisieren l a ~ s e n [ ~ ' ~ .
92
JtLR
OX
9 3 , 90%
94, 68%
OX
OX
9 5 . 71%
Me
X
x
Si-tBu , R
'Me
7
-C5%
Coz(CO),.
Pl'h3. 175 OC
19
104, 73%
3.4. Cyclopentenone und Cyclohexenone
Allgemeine Herstellungsmethoden fur 2-Vinylcyclobutanone sind erst in den letzten Jahren verfugbar gew~rden[~'].
Dies erklart, warum diese so vielversprechenden Zwischenprodukte fur die Synthese funf-, sechs- und achtgliedriger Ringe noch relativ wenig untersucht sind. Erste
interessante Resultate lieferten Thermolyse-Experimente
mit den leicht zuganglichen Alkylidencyclobutanonen 106
und 107[801.Uber ein gemeinsames Zwischenprodukt, das
2-Vinylcyclobutanon 108, erfolgt bei 300°C die I ,3-Umlagerung zu 109'8'l.
OX
96, 70%
I Po
1
OX
Mechanistisch Bhnliche Ringerweiterungen von Cyclobutanonen mit C h l ~ r i d ' ~ 'IodidrJ3I,
~,
ROS-[701,RSe-17'] oder
als Abgangsgruppe wurden zur Synthese zahlreicht r Cyclopentanon-Derivate herangezogen. Zudem gelang die Ringerweiterung zu Cyclopentanonen sowohl aus
deri leicht zuganglichen Cyanhydrinen von Cyclobutanoals
neri (z. B. 97) durch Tiffeneau-Demjan~v-Reaktion~~~'
auch aus Cyclobutanolen vom Typ 1021771.
Das daraus erhaltene 103 ist ein Zwischenprodukt bei der Synthese des
Cytostaticums Coriolin.
Mit Cyclobutanonen gelingt die sonst schwierige Carbonylierung einer Kohlenstoff-Sauerstoff-Doppelbindung
sehr gut. Die cobaltkatalysierte Einschiebung von Kohlenstoffmonoxid liefert mit verschiedenen Cyclobutanonen
105
107
106
108
109, 40%
Cohen und Matz zeigten die Moglichkeiten der 1,2- und
1,3-Umlagerung der 2-Vinylcyclobutanone l l l a und l l l b
unter sauren Bedingungen a~fi"~."'~.
Bei l l l a scheint die
Bildung des Cyclohexenon-Derivates 113 zu dominieren.
Wird jedoch das Carbenium-Ion durch einen a-Substituenten wie in l l l b stabilisiert, so uberwiegt die 1,2-Umlagerung zu 112f821
(R'Li = Lithium-I-(dimethy1amino)naphthalinid).
825
3.5. 1,3-Cyclopentandione
Das disilylierte Derivat des 2-t~ydroxycyclobutanons
llla, R
lllb, R
110
123, das durch Acyloinkondensation aus Bernsteinsiiure
= H:63%
=
Me:82%
+
'2'5
Meso%
0
q
0
112
113
a
-
b
65%
41%
13%
leicht zuganglich ist["'], zeichnet sich durch eine groRe
Vielfalt der rnoglichen praparativen Anwendungen ausl'"].
Als Beispiele, bei welchen ein Cyclobutanon-Zwischenprodukt durchlaufen wird, seien die Synthesen von Cycloerwahnt. So
p e n t e n ~ n e n ~und
~ ' ] 1,3-Cy~lopentadionen'~~~
liefert 123 rnit Benzaldehyd das Cyclobutanon-Pinakol
124, das sich saurekatalysiert unter Abbau der Vierringspannung zurn 2-substituierten 1,3-Cyclopentandion 125
urnIagert'9'hl.
Ganzlich ausschalten laljt sich die l,3-Urnlagerung bei
Ringerweiterung von Spirocyclobutanonen[8'1. So liefert
114 in einer 1.2-Urnlagerung ausschliel3lich 115 ; eine 1,3Urnlagerung wiirde hier die Bredt-Regel verletzen[s21.
n
Dh
124. 78%
123
125. 97%
Oppolzer und Wylie verwendeten 123 via Cyclobutanon
127 zur Synthese des Sesquiterpens P-Bulnesen 1291y2'1.
115, 33%
114
Weitere Untersuchungen zurn Verstandnis der Faktoren,
welche die 1,2- oder die 1,3-Umlagerung begiinstigen, hadurchgefiihrt.
ben Dreiding et al.'s4~Xs1
Das von Evans und Golob["] gefundene Prinzip, nach
dern ein richtig positioniertes Alkoxid-ton die 3,3-sigrnatropen Umlagerungen auBerordentlich beschleunigt,
wurde auch auf 1,3-Urnlagerungen angewendet. Wahrend
die 1,3-Urnlagerung von Vinylcyclobutanon zu Cyclohexen
Temperaturen bis 550°C ~ e r l a n g t [ * gelingt
~],
die 1,3-Urnlagerung der Lithium- oder Kaliurnsalze von 2-Vinylcyclobutanolen zu Cyclohex-3-en- I-olen bereits bei 20-70°C.
Danheiser et al. fanden, dalj sich das Vinylcyclobutanon
117 nach Reduktion bei -78°C schon beirn Aufwarmen
auf Raurntemperatur zu 4-Phenylcyclohex-3-en- 1-01 118
~rnIagert['~I.
116
117
127. 78%
126
128, 53%
129
3.6. Tetralone
Ausgehend von 2-Arylcyclobutanonen (wie 130) eriiffneten Lee-Ruffet al.[9'1 einen neuartigen Zugang zu TetraIon-Derivaten 131. Praparativ brauchbare Ausbeuten werden jedoch nur dann erhalten, wenn die wahrend der Reaktion auftretende positive Ladung in 3-Stellung des Cyclobutanons durch einen geeigneten Substituenten R stabilisiert werden kann. 130, R = H,ergab kein Tetralon-Derivat.
118, 65%
Ph
Das Potential dieser Methode wurde auch zur stereoselektiven Synthese des Sesquiterpens (-)-p-Selinen 122 via
Cyclobutanon 120 genutzt["Rl.
(--)--1 1 9
R
k
130
131, R = P h : 8 5 %
131, R = CH=CHCH3 : E5%
Diese einfache Methode ermoglicht auch die Synthese
von polycyclischen Dihydrofuranen und Dihydropyranen,
sowie steroidahnlicher Tetracyclen vorn Typ
z. B. 1331941,
120, 67%
135'"'.
1. LAIH, (96%)
2. KH. 70°C
3.7. Chinone
____+
3. cro3
4. N,O,
(- 1-121.64%
826
(-)- 122
Chinone sind eine wichtige Verbindungsklasse, die u. a.
eine Vielzahl interessanter biologischer Aktivitaten auf-
3.8. Bicycl~2.2.1]heptanonefur Prostaglandin-Synthesen
Schon 1960 wurde erkannt['"'], daB Tricycl0[3.2.0.0~.~]heptan-6-011 143,das in situ aus Dibrombicyclo[3.2.0]heptanon 142 erzeugt werden kann und spater auch isoliert
wurde""21, ein wertvolles Zwischenprodukt zur Synthese
yon Bicyclo[2.?. Ilheptan-2-onen vom Typ 144 ist.
133, n = 2 : 94%
132
EtO,
135. 05%
134
19
weid"hl. Einen originellen Zugang zu einer breiten Palette
von Chinon-Derivaten, ausgehend von Cyclobutendionen,
ersclilossen die Arbeiten von Liebeskind et aLiY7'.Das entscheidende Zwischenprodukt ist der Maleoylcobalt-Komplex vom Typ 137.
PPh3
136
2. E t - C Z C - U
0
0
137, 90%
138, 65%
blit einer intramolekularen Variante gelang Liebeskind
et LI l.lYsleine elegante Synthese des Pyranonaphthochinons
( k )-Nanaomycin. Die Herstellung von Verbindungen dieser Klasse steht wegen moglicher Antitumor-Eigenschaften
im Mittelpunkt des Interesses vieler Arbeitsgruppen.
Swenton et al.iwl untersuchten Anellierungsreaktionen
der Monoketale von Cyclobutabenzoldionen und verwendeten sie zur Synthese des Anthracyclinons ( f )-a-Citromycinon 141.Dabei wird das p-Chinonderivat 140 lithiiert
und mit 139, dem Aquivalent eines 1,4-Dipols, umgesetzt.
142
143
Wahrend die vorstehende Reaktionssequenz auf eine
Substitution von C-l in 143 mit demselben Nucleophil,
das zu seiner in-situ-Generierung benutzt wird, beschrankt
ist, konnten Roberts et aLilo3'nachweisen, daB sich die homokonjugierte Addition an isolierte Tricyclo[3.2.0.02.']heptan-6-one vorn Typ 143 mit mehreren Nucleophilen (Halogenid-Ionen, Cyanid-Ion, Cupraten, Alkoholaten) durchfiihren IaBt. In allen Fallen entstehen stereospezifisch 5endo.7-anti-disubstituierteBicyclo[2.2.l]heptan-2-onevom
Typ 144. lnteressante Anwendungen dieser Gerustumlagerung finden sich bei Prostaglandin-Synthesen.Ein Beispiel
ist die Glaxo-Synthese von PGD? 148i4"'0"1
aus dem durch
Reduktion mit Hefe zuganglichen optisch aktiven Cyclobutanol 54 (vgl. Abschnitt 7). Als weitere Anwendung sei
die 13-Amprostacyclin-Synthese von Collington et aI.['"']
genannt.
Br
1. MeCONHEr
OH
2 XCI, lmidarol
54
145
x
Me0 OMe
OCH20Me
c
147, 60%
w
--
'0
6CH20Me
XO
139
j
146
,O Me
BC
*rH
Me0
144
140, X = SiMeztBu
0
1. BuLi. TMEDA
A 2. H,O@
OH
OH
m
H
3. ECIJ
HO
0
OH
141. 40%
Die skizzierten Beispiele zeigen vollig neue Synthesewege zu Chinonen, die dank des wesentlich verbesserten
Zugangs zu Cy~lobutendionen['~"~'~~
groBere Bedeutung
erhngen diirften. Ein weiterer neuartiger Weg zu hochsubstifuierten Chinonen vom Typ 317 via Cyclobutendione ist
in 4bschnitt 8 beschrieben.
lnteressante Ringerweiterungen von Cyclobutanonen,
die mit der Addition einer Alkyl- oder Alkenylmetall-Verbindung an die Carbonylgruppe beginnen, sind in Abschnitt 8 (292-294, 316-317, 318) und Abschnitt 10
(372-374, 377-381, 383-384) beschrieben.
4. Favorskii-Umlagerung
Die 1894 von Fuuorskii beschriebene Umlagerungi'n61
wurde aufgrund zahlloser Untersuchungen iiber ihren mechanistischen und stereochemischen V e r l a ~ f l ~ ~ -zu
~ . ei"'~~
nem zuverlassigen Instrument auf dem Gebiet der organi827
schen Synthese. Fur die Favorskii-Umlagerung von a-Halogenketonen zu Carbonsauren und deren Derivaten stehen heute zwei Mechanismen fest.
Der Cyclopropanon-Mechanismus, den Loffleld['"81
I95 I etahlierte, wird von a-Halogenketonen mit H-Atomen in a'-Stellung bevorzugt. Loftfields bemerkenswerte
Experirnente mit "C-markierten 2-Chlorcyclohexanonen
beweisen, da13 ein symrnetrisches Cyclopropanon-Zwischenprodukt durchlaufen wird.
Fur a-Halogenketone ohne H-Atome in a'-Stellung
wurde der Semibenzilsaure-Mechanismus vorgeschlagen['ovl. Conia und Sal~iin~'"'~
zeigten am Beispiel von 2Brorncyclobutanon 149, daR dieser Mechanismus auch fur
die Favorskii-Umlagerung von Cyclobutanonen gilt. Moglicherweise wird das im Loftfield-Mechanismus["'81zu
durchlaufende Bicyclo[ 1 . I.O]butanon 152 wegen der hohen
Ringspannung gemieden.
do +
149
NaOD
+
@.$
1
do
159
160, 97%
161
Br Br
162. 12%
163, 70%
Br
CO,D
.1
CL
C
' OzD
153
165-ax
Ringoffnung, cine-Substitution (vgl. Abschnitt 5 ) und irn
Falle der [3.2.O]bicyclischen Cyclobutanone die Tropolonbildung (vgl. Abschnitt 5 ) werden als Konkurrenzreaktionen bei Favorskii-Umlagerungen der a-Halogencyclobutanone beobachtet. Die Ringoffnung wird dann bevorzugt,
wenn das Cyclobutanon in a-Stellung ausreichend mit anionenstabilisierenden Gruppen substituiert ist, wie z. B. in
1541"'1und in 1561"21.
h
Br
154
Fir
155. 43%
C02H
156
C02H
57%
157
86
:
158
14
Die Cyclobutanone 159["31und 161'I4]
veranschaulichen eindriicklich die Konkurrenzsituation zwischen Ringoffnung und Ringkontraktion. Da bei 159 die negative Ladung nur a n C-2 mit den Bromsubstituenten stabilisiert
werden kann, findet ausschliel3lich die Ringoffnung zu 160
statt. Bei 161 hingegen wird die negative Ladung offensichtlich bevorzugt am benzylischen C-4 stabilisiert. Deswegen uberwiegt die Ringkontraktion zu 163 und 164.
828
164. 18%
152
&
151
MeONa, MeOH
Eine notwendige Bedingung fur die Favorskii-Urnlagerung in bicyclischen Systernen scheint die pseudoaquatoriale Lage des Halogenatoms zu sein. Besonders uberzeugend wurde dies anhand der beiden diastereomeren aChlorcyclobutenone 165 und 167 gezeigt" I5l.
D20
k
150
Br Br
166, quant.
Me
I
167-ae
168, 83X
In 165 zwingt die sterische Wechselwirkung zwischen
der Methylgruppe und dern Funfring das Chloratom in
eine pseudoaxiale Stellung. Beim Behandeln rnit LiOH
und MeOH reagiert 165 deshalb schon bei Raumtemperatur quantitativ zum Isomerengemisch 166. Der Mechanisrnus dieser cine-Substitution wird in Abschnitt 5 diskutiert.
1st hingegen eine pseudoiiquatoriale Stellung des Chloratoms therrnodynamisch gunstiger (vgl. 167), so wird unter
stereospezifischer Ringverengung das Cyclopropancarbonsaure-Derivat 168 gebildet. Es gibt zahlreiche weitere illustrative Beispiele["61.
Der EinfluR der Abgangsgruppe X (vgl. Tabelle I), des
Losungsrnittels (H20,Dioxan, Toluol, Ethanol) und der
Reaktionstemperatur ( - 10 bis +7O"C) auf den sterischen
Verlauf der Favorskii-Umlagerung wurde am Beispiel des
Cyclohutanons 169 systematisch untersucht**'71.
1690-g
170, 90-95%
Angew. Chem. 100 11988) 820 850
Tabelle I. Einflul) der Abgangsgruppe X auf den stereochemischen Verlauf
der ~dvorskii-Kingverengungvon 169.
_ _
I69
170.
cis :trans
1o:o
a . X =4-BrC,,H.,SOi
b, X = 4 - M e C 6 H , S 0 , : c. X = R r ; d , X = M e S O ?
9:l
e. X = C l
8:2
f . X = MeC‘O?; g. X = F
lnteressante Spezialfalle beziiglich des Nucleophils sind
und das Cyanhydrin-Anion, das
das Kaliumenolat 1711’’81
interrnediar aus 173 entsteht’’!’l.
OK
171
OH
149
Ebenfalls bckannt ist die ,,Photo-Favorskii“-Reaktion
von a-Halogencyclobutanonen, d. h. die photolytische
Ringverengung zu Cyclopropancarbonsaure-Deri~atenl”~’.
Ein charakteristisches Beispiel ist mit der Ringkontraktion
von 1691’2’1in Abschnitt 9 aufgefiihrt.
Die Synthese des Saureteils von insektizid wirksamen
Chrysanthematen und Pyrethroiden ist eine industriell
wichtige Anwendung der Favorskii-Umlagerung von aHalogencyclobutanonen. So erarbeiteten oan den Brink et
a1.1’261
eine aurjerordentlich einfache Synthese fur die racemische Chrysanthemumsaure 189 via die isomeren Cyclobutanone 187 und 188.
0
A
172. 98%
/
/
187
186
Fo .49
188
42%
c.10
K
NaOH
3
189. 88%
17.1
174
175. 88%
Neben der klassischen Fdvorskii-Umlagerung sind einig,: Varianten erwahnenswert. So eroffnen die durch Dehqc rohalogenierung induzierten Ringverengungen von
a-t lalogencyclobutanolenl’zol
(z. B. vom Typ 177L’2’1),
die
durch Reduktion mit NaBH, aus a-Halogencyclobutanoner leicht erhaltlich sind, einen direkten Zugang zu Cyclopropancarbaldehyden.
c&zL
I76
_NaBH,
~
+
177. 79%
r
00
1
J
L
178
Eine analoge S y n t h e ~ e “ ”geht
~
von Trichloressigsaurechlorid und 2,5-Dimethyl-2,4-hexadien 186 aus. Die so zuganglichen regioisomeren Dichlorcyclobutanon-Derivate
werden durch selektive Reduktion eines Chloratoms in ein
3 : I-Gemisch von 187 und 188 iiberfiihrt.
Zu den wirksamsten Pyrethroiden gehoren die Dihalogenvinyl-substituierten Cyclopropancarbonsaureester’”X’.
In Laboratorien der Ciba-Geigy wurde durch Kupfer( I)katalysierte Addition ein einfacher Zugang zu polyhalogenierten Butyrylchloriden (z. B. 190) gefunden, die sich mit
Basen oder Zink in Halogenketene ijberfiihren lassen.
Diese gehen in situ mit endstandigen Olefinen eine [2 21Cycloaddition zu a-Halogencyclobutanonen (z. B. 191)
ein. cine-Umlagerung (vgl. Abschnitt 5) zu stereochemisch
einheitlichen 2,4-cis-Isomeren (2. B. 169), gefolgt von Favorskii-Umlagerung, liefert CyclopropancarbonsPuren mit
dem gewiinschten hohen Anteil des &-Isomers. Auf diese
Weise sind Dichlorvinyl- 19217d~1ak~125~1291,
IXbromvinyl[1301 und Chloralk-1-enyl- sowie Fluoralk-l-enyl-substituiertel”ll Cyclopropancarbonsauren leicht zuganglich geworden.
179, 83%
(.:yclobutan-1,2-dione wie 181 erm6glichen die Synthese
voii a-Hydroxycyclopropancarbonsauren wie 1821’221.
CCL,CH,CHCLCOCI
- --
+
190
180
181
CH2CC13
191. 70%
182, quant.
Die Ringverengung des a-Chlorcyclobutanons 183 in
Gegenwart von Siiber-I~nenl’~’]
wurde zur Synthese von
herangezogen.
Dimethylsesquicaren 185[’22“1
kat. NEt
CI
‘IH2CCI,--
1. NaOH, 20°C
2. NaOH. 90°C
’
CI
CL
169e. 96%
/
192, 89%
cis : trans
>4:1
Durch eine Favorskii-Umlagerung des Cyclobutanons
183
184, 68%
An!icw. Chem. 100 (19881 820-850
185
196, das aus dem Chlorenamin 193 synthetisiert wird,
829
kann 192 ebenfalls hergestellt werden['3'1. Allerdings isoliert man iiberwiegend das unerwiinschte trans-Isomer, d a
im Unterschied zu 169e das Cyclobutanon 196 sterisch
uneinheitlich entsteht. Auch Spiroalkan-["','3'1, PhenylII 2 1 1 und Phenoxy-s~hstituierte~'~~]
Cyclopropancarbonsauren sind aus den entsprechenden Cyclobutanonen durch
Favorskii-Umlagerung gut erhaltlich.
5. cine-Substitution, cine-Umlagerung
Mit cine-Substitution wird die nucleophile Substitution
an 2-Halogencyclobutanonen vorn Typ 199 bezeichnet, bei
welcher der neue Substituent im Produkt 201 in die gegeniiberliegende 4-Stellung eintritt. Als mogliche Mechanismen kommen eine Enolat/Bicyclobutanon-Variante via
200 oder eine Enol/lonenpaar-Variante via 202, 203 und
204 in Frage[7d1.
/
193
CI
195. 85%
194
/
CI
CI
196
199
200
20 1
202
203
204
/
192. 65% aus 195:
cis : lrens = 18 : 82
Die Ester der Enantiomerenpaare der cis- und trans-Cyclopropancarbonsauren 189 und 192 weisen nicht die gleiche biologische Aktivitat auf. Um die zur Schadlingsbekampfung verwendeten Aktivsubstanzen in moglichst geringer Aufwandmenge einsetzen zu konnen, ist es deshalb vorteilhaft, nur das biologisch aktivste Isomer, namlich (+)-irans-Chrysanthemumsaure ( +)-fruns-189 und
(1 R.3R)-ci.~-3-(2,2-Dichlorvinyl)-2,2-dimethylcyclopropancarbonsaure (+ )-cis-192 zur Esterbildung zu verwenden.
Die enantiomerenreine ( )-frans-Chrysanthemumsaure
(+)-truns-189 konnte aus dem optisch aktiven Cyclobutanon 197 (vgl. Abschnitt 7) iiber das instabile Bromcyclobutanon 198 und Ringkontraktion synthetisiert ~ e r d e n [ ' ' ~ ] .
Da die Ringverengung gemaD dem Semibenzilsaure-Mechanismus stereospezifisch verlauft["'l und hier nur das
(+)-trans-Isomer 189 isoliert werden kann, mu8 angenommen werden, dalj auch die Bromierung zu 198 stereospezifisch trans ist.
Die wohl bekannteste Anwendung der cine-Substitution
ist die Synthese von Tropolonen, die aufgrund ihrer antibakteriellen und fungiziden Aktivitat interessieren. Bereits
1965 eroffnete S t e t ~ e n s l ' mit
~ ~ ]der Herstellung von TropoIon 206 aus dem Dichlorcyclobutanon-Derivat 61 einen
prinzipiellen synthetischen Zugang.
+
(-)- 197
198
(+)-trans-189. 23% aus ( - ) - 1 9 7
k q
0
AcOH. HO
,
Reflux
'
1 ofi
61
205
206. 52%
Barflett und and^^"^] bewiesen durch ''C-Markierung,
dalj die Urnwandlung durch eine cine-Substitution zum
Zwischenprodukt 205 eingeleitet wird. Spater wurde Steuens' Tropolonsynthese zur Herstellung von a-Dolabrin
sowie 0- und y-Thujaplicin verwendet[I4".14". Dieser Reaktionstyp wurde in tibersichtsartikeln'4~-~,i1
ausfiihrlich dokurnentiert und unlangst zum Aufbau anellierter Tropolone g e n u t ~ t [ ' ~ ~ ] .
Die praparative Niitzlichkeit der cine-Substitution zeigte
sich auch am Beispiel der breit verallgemeinerungsfahigen
Synthese der 3-Alkoxy- und 3-Aryloxy-2,2-dimethylcyclopropancarbonsauren 209 aus dem Cyclobutanon 207
((2 21-Cycloaddukt von Dichlorketen und Isobutylen)'"3b1. Einige Ester von 209 wirken stark insektizid'"'!
+
Auch ( +)-cis- 192 kann durch Favorskii-Umlagerung des
optisch aktiven Cyclobutanons ( +)-cis-l69e (Abschnitt 7),
gefolgt von HCI-Elimination, enantiomerenrein erhalten
werden['"].
207
(+)-cis - 169e
830
( + ) - c k - 1 9 2 . 72%
208
209
In Gegenwart eines Nucleophils setzt sich auch das Cyclobutanon 191 unter cine-Substitution zu 210 urn. Wird
die Reaktion in Gegenwart katalytischer Mengen eines tertiaren Arnins (2.B. EtlN in Toluol unter Riickflulj, 68%
Angew. Cliem. 100 (1988) 820 850
Ausbeute) oder eines Tetraalkylammoniumchlorids (z. B.
n B u J N C I in der Schmelze, 81% Ausbeute), jedoch ohne externes Nucleophil, durchgefiihrt, so kann das cine-Umlagerungsprodukt 169e isoliert werden[''".
210
191
169e
Die experimentellen Befunde zeigen, da13 der Ausgang
der dine-Umlagerung sowohl vom elektronischen als auch
vom sterischen Charakter des zweiten a-Substituenten abhlngt. Die Produktverteilung, die man unabhangig davon
erhalt, ob man die Cyclobutanone 211 oder 213 unter den
Bed ngungen einer mit Triethylamin katalysierten cineUm agerung reagieren laOt[7d.1251,
deutet auf cinen ubcrgangszustand mit ausgepragtem ionischen Charakter, z. B.
a u l :in Ionenpaar vom Typ 212 (Tabelle 2).
r
+[.c,
6.1. Monofunktionalisierung von Doppelbindungen
Obwohl dieses Syntheseprinzip bislang nur selten angewendet wurde, kann es in Spezialfallen, in welchen eine
eindeutige Regio- oder Stereokontrolle gefordert wird,
viele Vorteile haben. So nutzten Ficini et al.""~'451die 8Monofunktionalisierung eines aJ3-ungesattigten Ketons
iiber ein intermediares Cyclobutanon zur ersten stereospezifischen Synthese von (f)-Juvabion 219, einem Sesquiterpen mit Juvenilhormon-Aktivitat. Der Cyclobutanonring in 217 lie13 sich durch [ 2 + 21-Cycloaddition mit dem
Inamin 215 an die Doppelbindung von 214 anellieren. Im
Fall n = 1 konnte das @-Diketon 217 isoliert werden; bei
n = 2 wurde 217 hingegen in situ zur gewiinschten, diastereomerenreinen Oxosaure 218 ge~palten"~'].
1
t
'
x
6. Ringoffnungen von Cyclobutanonen und
Cyclobu tenonen
214
L
21 1
215
216, 55%
21 7
J
21 2
21 3
0
Tabelle 2. Einfluf3 d e s zweiten a-Substituenten X auf die Produktverteilung
bei dcr cine-Umlagerung van 211 o d e r 213 in Cegenwart van Triethylamin.
2 l l a = 191; 213n SE 169e.
-
-~
X
a
CH:CCI,
b
(:I
C
Me
d
(CH&CHMe?
-_
-~
211
0
0
57
15
:
:
:
:
219. 13% Gesarntausbeute
218, 70-80%
: 213
100
100
43
85
~
-_
Die elektronenziehendcn Gruppen wie C1 oder
CHICCI, destabilisieren die positive Ladung in der a-Position. Dernzufolge wird das Chlorid-Ion ausschliel3lich in
die elektronisch und sterisch favorisierte a'-Position gelenkt. a-Alkylgruppen, welche die positive Ladung auf
dem a-Kohlenstoffatom zu stabilisieren vermogen, erlauben hingegen den Neueintritt des Chlorid-Ions teilweise
auch in die sterisch weniger giinstige a-Position. Thermodynamische Kontrolle wird beziiglich der Stereoselektivitat der Produktbildung beobachtet. Die Hauptprodukte
der cine-Umlagerung, z. 8. die Cyclobutanone 169
(213a = 169e)17d1,
haben die - wegen der Faltung der Cyclobutanone - thermodynamisch stabilere cis-Konfiguration. bei der die Substituenten in a - und a'-Stellung pseudoiiquatorial angeordnet sind.
I)a Favorskii-Ringkontraktionen von a-Halogencyclobutanonen mit hoher Stereoselektivitat verlaufen, fand die
ciw-Urnlagerung der Cyclobutanone vom Typ 191
( = 211a) bei den Synthesen von insektiziden cis-Cyclopropa~icarbonsaureestern~'~~~
ihre wichtigste Anwendung. Ein
Be spiel hierfiir ist die stereoselektive Synthese der cis-Dichlorvinylcyclopropancarbonsaure192 aus 191 iiber das
cinF-Umlagerungsprodukt 169e, die in Abschnitt 4 diskutie 'I wurde.
Weitere Beispiele fur die 8-Monofunktionalisierung von
a,P-ungesattigten Verbindungen nach diesem Prinzip wurden spater b e ~ c h r i e b e d ' ~ ~ ' .
Erwahnenswert ist ferner die Einfiihrung einer 2-Cyanmethylgruppe in geschutztes lndol 220 via das Cyclobutanonoxim 221 unter den Bedingungen einer BeckmannUmIager~ng['~~'.
2. NROH
3
I
4. H2NOH
Bn
220
Bn
Bn
221, 55%
222, 70%
6.2. Vicinale Difunktionalisierung von Doppelbindungen
Cyclobutanone sind nutzliche Zwischenprodukte hei der
Urnwandlung eines Olefins in die entsprechende vicinal
disubstituierte, gesattigte Verbindung (,,vicinale Funktionalisierung"). Im ersten Schritt wird in der Regel ein Keten an die zu funktionalisierende Doppelbindung addiert.
83 1
Durch Spaltung des so hergestellten Cyclobutanons mit
Nucleophilen werden regio- und stereoselektiv vicinal disubstituierte Produkte zuganglich. Eine Vorbedingung fur
die Spaltbarkeit des Cyclobutanonrings ist die Substitution
seiner a-Stellung mit anionenstabilisierenden Substituenten. So gelang es, das Dichlorcyclobutanon 223 durch
richtige Wahl der Reaktionsbedingungen in die Cyclopentan-Derivate 224 und 225 zu iiberfiihren“481.
Wird die Anionenstabilisierung jedoch ungenugend,
bleibt die Reaktion rnit C-Nucleophilen (CH,MgI, riRuLi)
nach einer 1,2-Addition stehen. So liefert 226 rnit Methylmagnesiumiodid ausschlieBlich den tertiaren Alkohol
2311’5’h1.
Weitere Beispiele solcher I,2-Additionen. die
nicht zur Ringoffnung fiihren, sind in Abschnitt 10 zu h den.
SPh
1
Fe. NH.CI
231. 93%
223
Neben a , a - D j ~ h l o r - ~ ’und
~ ~ . a,a-Dibromsubstituen’~~~
wird die Ringspaltung von Cyclobutanonen
auch durch andere Substituenten mit -I- und - M-Effekt
begiinstigt. So wurde rnit a-standigen Thi~ketal-[’~’],
Sulfo ~ i d - [ ” ~Ester-‘”’]
~],
und A r y l s u b s t i t ~ e n t e n “eine
~ ~ ~ saubere Spaltung zurn vicinal disubstituierten Produkt beobachtet.
Die Rolle des anionenstabilisierenden Substituenten haben Ghosez et al. eindriicklich an den Cyclobutanon-DeriWahrend bei 226 die
vaten 226 und 227 demonstriert1’5’h1.
Ringspaltung erst mit KOH und rBuOK moglich wird,
kann der Cyclobutanonring in 227 aufgrund der besseren
Stabilisierung des intermediaren Carbanions schon rnit
0.5Oio NaOH geoffnet werden.
ten[149c, 1501
--4O
Diese Methode zur stereoselektiven vicinalen Funkrionalisierung wurde zur Synthese von Multifiden, einern Bestandteil der mediterranen Braunalge Culteriu rnulr$du.
h e r a n g e ~ o g e n [ ’ ~ ~ “. Die Ringspaltung des Cyclobutanons 232 - eines der beiden regioisomeren Cycloaddukte
aus Dichlorketen und Dicyclopentadien - lieferte rnit
NaOCH3 bei - 20°C ausschlienlich das cis-Produkt 233.
Daraus gelang durch Wittig-Olefinierung (-+ 234) und pyrolytische Abspaltung des Cyclopentadiens, d.h. der Doppelbindungs-Schutzgruppe, die Synthese von Multifiden
235. Auch eine neuere, jedoch weniger stereoselektive
Synthese von Multifiden nutzt dieses Prinzip der vicinalen
Funktionalisierung via C y c l ~ b u t a n o n e ~ ’ ~ ~ ~ .
MeONa. MeOH
CL
- 20%
CI
232
233. 02%
KOH. KOtBu
234
235, 69Z
SPh
226
i
oC
: OOH
rnCPBA
CHCH,
I
af
1.
-
0.57. NaOH
T
SPh
228
2. PBr3 (83%)
SPh
Neben der Ringspaltung, die durch anionenstabilisierende Ciruppen in a-Stellung zur Carbonylgruppe begiinstigt wird, bieten Fragmentierungsreaktionen eine weitere
interessante Moglichkeit zur vicinalen Funktionalisierung.
So gelang es, den Ester 236 aus dem Sulfoxid 28 durch
eine Fragmentierung herzustellen, bei welcher sich sirnultan eine Doppelbindung bildet[451.
227. 95%
NaOMe
Auch mit C-Nucleophilen gelingt die zur vicinalen Disubstitution fiihrende Spaltung des Cyclobutanons. So
kann aus 229 rnit dem Dianion des Pimelinsaure-Halbesters das CycIopenten-Derivat 230 synthetisiert werden[” Ihl,
229
832
230, 52%
28
-0
236. 47%
Die Fragrnentierung des Cyclobutan-Derivats 238 zum
Alkin 239 ist der Schliisselschritt in der Synthese des aus
der Meeresalge Laurencia hyhrida isolierten makrocyclischen Lactons Hybndalacton U01’551.
Bei der Urnsetzung
des Kondensationsproduktes 237 rnit dem Cyclopropylnucleophil bildet sich z u n k h s t das 1,2-Additionsprodukt
238. Mit nBu4NF gelingt anschlieljend die Ringoffnung
zum Acetylen-Derivat 239.
Angew. Chem. 100 11988) 1120-850
6.3. Spezielle Ringoffnungsreaktionen
1 . NaH. HCOztBu
2 . TosCl
In den Abschnitten 8 und 9 sind viele thermische bzw.
photochemische Ringoffnungen der Cyclobutanone an
Beispielen veranschaulicht. Hier sollen lediglich zwei Einzelbeispiele erwahnt werden, die wegen der einfachen Reaktionsbedingungen praparative Bedeutung erlangen
konnten.
Das elektrophile Trimethylsilyliodid kann in Gegenwart
von Zn12 als Katalysator eine regioselektive Ringoffnung
des Cyclobutanons 247 zum p-Iodketon 248 bewirken”601.
H
237, 49%
(+)--19
238, 76%
239, 70%
240
K iirzlich fanden Greene et al.11561
eine stereoselektive
Umwandlung von Olefinen in vicinale Dicarbonsauren
vorn Typ 243. Dazu wurden die Olefine durch [2+2]-Cycloaddition zu Cyclobutanonen vom Typ 241 umgesetzt.
Uberfuhrung in das a-Chlorenolacetat 242 und anschlieRende oxidative Spaltung der Doppelbindung lieferte die
Dicarbonsaure 243 in guter Ausbeute. Diese einfache Methollologie benutzten Greene et al.[I5’l auch fur eine stereosele ktive Totalsynthese des Sesquiterpens Bakkenolid A in
weriigen Stufen.
2L 1
242, quant.
243, 76%
E h e neuartige Moglichkeit der vicinalen Difunktionalisierung zeigten Frarer et al.115s1
auf. Das Oxim 245 lie13 sich
stereoselektiv unter den Bedingungen der Beckmann-Umlagerung in die difunktionalisierte C5-Einheit (MakrolidZwischenprodukt) 246 uberfiihren.
Das Cyclobutanon 249 laRt sich iiber zwei Stufen (1,2Addition, gefolgt von einer oxidativen Ringspaltung des
resultierenden 1,2-Diols) in den y-Oxoaldehyd 250 umwandeln. 250 ist ein Vorlaufer von Dihydrojasmon1I6’].
249
250, 45%
7. Optisch aktive Cyclobutanone:
Herstellung und Anwendung
Cyclobutanone haben sich als wertvolle Edukte fur die
Synthese racemischer Prostaglandine und Pyrethroide bewahrt. Wegen der interessanten biologischen Eigenschaften dieser Substanzklassen wurde auch die Synthese
optisch aktiver Verbindungen verstarkt bearbeitet. Um in
den Folgestufen die erprobten Synthesestrategien anwenden zu konnen, wurden Methoden zur Herstellung optisch
aktiver Cyclobutanone gebraucht.
Im folgenden werden mit der Racemattrennung, der
asymmetrischen Synthese aus chiralen Bausteinen und der
asymmetrischen Synthese unter Verwendung eines chiralen Hilfsstoffes drei Moglichkeiten aufgezeigt. Natiirlich
vorkommende Cyclobutanone und Cyclobutenone sind in
Abschnitt 2 erwahnt.
1. Me2CHCOCl
NEtJ
EtO-
2. HzNOH. HCI
>
7.1. Optisch aktive Cyclobutanone durch Racemattrennung
Bei der Urnsetzung eines racemischen Cyclobutanons
mit einem optisch aktiven Reagens entsteht am prochiralen
Carbonylkohlenstoff ein neues Chiralitatszentrum. Dabei
konnen sich grundsatzlich vier Diastereomere bilden, was
fur
eine effiziente Racemattrennung wenig attraktiv er245, 74%
246, 61%
scheint. Wird jedoch das zu trennende Cyclobutanon unter
reversiblen Reaktionsbedingungen mit einem optisch akti~I-Lactone,die leicht durch Oxidation von Cyclobutanoven Reagens umgesetzt, dann entstehen - weil bekanntnen zuganglich sind (Abschnitt 3.l), und die durch Reduklich[i621die beiden sterisch anspruchsvollsten Substituention solcher y-Lactone hergestellten y-Lactole sind de
ten in gefalteten Cyclobutanen die 1,3-pseudoaquatoriale
fact0 ebenfalls Produkte einer vicinalen DifunktionalisieLage bevorzugen - meistens nur die beiden thermodynarung von Doppelbindungen via C y c l o b ~ t a n o n e ~ ~ ~ ” ~ ~misch
~ ~ ~ ’stabilsten
~ ~ ~ . Diastereomere. lhre Trennung durch UmArrqew. Chem.
I00 (1988) 820 850
833
kristallisation oder Chrornatographie und anschlieRende
Freisetzung der Cyclobutanone errnoglicht die Trennung
des eingesetzten Kacernats. Erfolgreich angewendet wurde
diese Methode der Racernattrennung von Kellv et al.11631.
D a m setzten sie das racernische Cyclobutanon (&)-251
rnit ( - ) - oder (+)-Ephedrin zu den entsprechenden Oxazolidinen urn. Wie schon aufgrund von Modellbetrachtungen zu erwarten war, wurden wegen sterischer Hinderung
nur zwei der rnoglichen vier Iliastereomere 252 gebildet.
Diastereornerentrennung durch Urnkristallisation aus Methanol, saure Hydrolyse und Raeyer-Villiger-Oxidation lieferten das y-Butyrolacton (+)-253, das in Prostaglandin
PGF?, 254 iiberfiihrt werden konnte.
H'
H'
(*)-251
252
2 Diastereomere
O
H?
1. Diastereorneren-
drogensulfit-Addukte. Auch hier wurden bei der (!metzung rnit chiralen Arninen (z. B. (S)-I-Phenylethylarnin)
nur zwei der vier moglichen diastereorneren Salze (born
Typ 255 und 256) erhalten. Diese konnten durch Crnkristallisation leicht getrennt werden. Die Freisetzung des optisch aktiven Cyclobutanons ( +)-cis-l69e (2S,4R) erfolgte in saurern ( 6 HCI,
~
60°C) oder schwach basischern
(NaHCO,, HzO) Medium. Da das zur Synthese der biologisch interessanten (1 R,3R)-Cyclopropancarbons5lure 192
nicht verwendbare Isomer ( -)-cis-l69e (2R.4.S) rnit
Bu,NCI leicht racernisiert, kann diese Racernattrennung
als chiral okonomisch bezeichnet werden.
Dasselbe Prinzip fur die Gewinnung optisch aktiver Cyclobutanone wurde bei einer Synthese von Prostaglandin E2 und F2Rzur Trennung von racernischem Bicyclo[3.2.0]hept-2-en-6-on ( + )-19 angewendetflW'. An diesern Cyclobutanon konnte auch eine weitere Moglichkeit
der Racernattrennung dernonstriert werdenl'"']: Durch
Urnsetzung rnit einern optisch aktiven Sulfoxirnid wurden
wegen des bevorzugten exo-Angriffs an (*)-19 nur zwei
chrornatographisch trennbare a-Hydroxysulfoxirnide 257
und 258 erhalten. Die Cyclobutanone lieBen sich durch
Therrnolyse dieser Addukte bei 80 his 120°C regenerieren.
Diese aunergewohnlich leichte Spaltung einer CC-Bindung beruht zweifellos auf der Stabilitat der Ylid-Ahgangsgruppe.
trennung
2. H@
3. rnCPBA
Hd
H'
(+)-253. 32%
R =
OH
a
254
"K
0
:f)-l9
E
(-)-(R)-PhSMe
I\
O X 0
nBuli, M F
NMe
H
Das Cyclobutanon (+)-cis-l69e, das als Edukt zur Synthese von ( I R,3R)-cis-3-(2,2-dichlorvinyl)-2,2-dirnethylcyclopropancarbonsaure (192, vgl. Abschnitt 4) dient, wurde
ebenfalls durch Racernattrennung g e ~ o n n e n ~ ' ~ 'Erster
].
Schritt war die uberfiihrung von (+)-cis-l69e in die Hy-
+
2 5 0 , 25%
257, 23%
80--1200C
I
( k)-cis - 1 698
,OH
SO,H.
CI~CCHZ,,
I
NR;
+
255
256, 32%
I
I
NaHCOJ
NaHCOJ
120 OC (96%)
( - ) .-cis - 1 69e
834
( + ) - c i s - l 6 9 e , 87%
Eine attraktive Moglichkeit zur Enantiomerentrennung
bietet die enzymkatalysierte Reduktion eines prochiralen
~
CyclobuCyclobutanons. So gelang e ~ ~ ' ~ ' " .,' "racernisches
tanon (+)-19 rnit Backerhefe in guter optischer Ausbeute
(84%ee bzw. 88% ee) zu den diastereorneren Bicycloheptanolen ( + ) - 5 4 und (-)-259 zu reduzieren. Beide Reduktionsprodukte weisen S-Konfiguration am OH-substituierten Kohlenstoffatom auf, sind sornit diastereomer und lassen sich durch Chromatographie trennen.
Oxidation der Cyclobutanole ( + ) - 5 4 und (-)-259 liefert die enantiomeren Cyclobutanone (+)-19 bzw. (-)-19.
Angew. Chem. 100 (1988) 820-850
ven Cyclobutanons ( -)-197 als Eduktl""I. Dardus konnte
durch Ringverengung ( +)-trans-Chrysanthemumsaure 189
hergestellt werden (vgl. Abschnitt 4).
+
Backerhefe
( )-259. 18%
(+)-54. 38%
I
C r o p Pyridin
(-)-19,
(+)-19
H
261, 82%
1. CH2NZ
H
n
2. (+).-(ipc)zBH
4. C d 3 , Pyr.
(-)-263,
(+)-262
90%
Beide wurden als Edukte einer Prostaglandin-A,-Synthese einge~etztl'"~!Die Vorteile der enzymatischen Trennung sind a) geringe Kosten des chiralen Katalysators,
d. h des Enzyms; b) Voraussagbarkeit des stereochemisch,:n Verlaufs, weil Dehydrogenasen im allgemeinen zu
sek Jndaren Alkoholen mit S-Konfiguration fiihrenrlsxl;c)
gut': Trennbarkeit der Diastereomere. Der Nachteil der gerinpm Substrat-Enantioselektivitat konnte durch ein breites Screening von Hefe- und anderen Pilz-Stammen beseitipt werden. So reduzieren z. B. Curvularia falcata oder
Martierella ramanniana mit hoher Enantioselektivitat von
( k 1-19nur (+)-19 zum Alkohol (+)-54 ; das Enantiomer
( - 1-19 hingegen kann unverandert zuriickgewonnen werder.l'""bl. Kunlich wurde auch die enantioselektive enzymJ:ische Reduktion des 7,7-Dimethylderivats von 19 besc h riebenllhu1.
I)ie bislang einzige Methode, die im Unterschied zu den
ohmerwahnten Methoden die gezielte und vollstandige
Uniwandlung eines racemischen Cyclobutanons ausschliel3lich in eines der Enantiomere ermoglicht, fanden
Grcene et aLf6I1.Sie beruht auf einer Uberfiihrung des racemischen a,a-Dichlorcyclobutanons ( +)-260 in das prochiralc Cyclobuten 261, dessen enantioselektiver Reaktion zu
einem Cyclobutanol via Hydroborierung mit (+ )-Diisopinocamphenylbordn und abschlieBender Collins-Oxidation
zuin Cyclobutanon (-)-65.
(f )-260
3. CHINZ
H
(--)-65, 69%
95 -t 5% ee
Da jetzt sowohl (+)- als auch (-)-enantiomerenreine
H;idroborierungsreagentien zur Verfijgung ~tehen["~],
durfte sich diese Reaktionssequenz zu einer breit anwendbaren Synthese von optisch aktiven Cyclobutanonen entwickeln lassen.
(-)-264,
50%
(--)- 197, 60%
80%
Zur Gewinnung des optisch aktiven Cyclobutanons ( - ) 266 haben Frater et al.117'1mit klassischen Methoden zuerst aus (S)-3-Hydroxybuttersaure das Keton ( + )-265 hergestellt. Eine basenkatalysierte Cyclisierung lieferte ein
Gemisch von optisch aktivem Cyclobutanon (-)-266 und
Oxetan ( +)-267 im Verhaltnis = 3 :4.
(+) - 265
(-)-266.
34%
(+)-267,
43%
7.3. Asymmetrische Synthese yon Cyclobutanonen unter
Venvendung chiraler Hilfsstoffe
Das typische Merkmal dieses Synthesetyps ist die Verwendung eines chiralen Ausgangsmolekiils, das aus zwei
Teilen besteht, die durch eine leicht spaltbare Bindung verknupft sind. Wahrend der erste, achirale Teil zum Aufbau
des Cyclobutanonringes dient, induziert der zweite, optisch aktive Teil dabei die gewiinschte optische Aktivitat.
Dieser Teil, d. h. der chirale Hilfsstoff (Terpen, Aminosaure, Phosphanligand), wird anschliel3end freigesetzt und
knnn zuruckgewonnen werden.
Analog der Cycloalkylierung von Tosylmethylisocyanid
(Tosrnic) rnit 1 , 3 - D i b r o m b ~ t a n ~kann
~ " ~ aus ( +)-(Neomenthylsulfonyl)methylisocyanid (+ )-268 ein 1 : I-Gemisch
der beiden verkappten Cyclobutanone 269 und 270 erhalten werde~i"~'].Die H.dic?lyse von 269, das sich durch
Chromatographie von 270 abtrennen IaM, ist jedoch bei
(+)-268
H
269
Me
quant.
270
7.2. Optisch aktive Cyclobutanone aus chiralen Bausteinen
Hisher sind nur wenige Synthesen dieser Art bekannt.
( i)-a-Pinen 262 diente bei der Synthese des optisch akti-
doMe
1
-H
835
zunehmender Reaktionsdauer von betrachtlicher Racemisierung begleitet: Bei 44% Umsatz 269- 1 betragt der
Enantiornereniiberschun 87%, wahrend bei 62% Umsatz
nur 43% ee erreicht werden.
Ghosez et a1.1'731untersuchten als erste die asymmetrische Induktion bei [2 21-Cycloadditionen. Das dazu verwendete Keteniminiumsalz 273 wurde aus dem (2s)-Methoxymethylpyrrolidin 271 iiber das Chlorenamin 272 hergestellt. Cycloaddition mit Cyclopenten und Hydrolyse
des Additionsproduktes lieferte mit hoher asymmetrischer
lnduktion (>97% ee) das Cyclobutanon (-)-274. Kiirzlich
erreichten Greene und C h ~ r b o n n i e r " ~bis
~ ' 80% ee bei
[2 2]-Cycloadditionen von Dichlorketen an optisch aktive
Vinylether.
+
8. Thermische Umwandlungen
Cyclobutanone zerfallen in der Hitze in Ketene und Olefine"70'. Diese [ 2 21-Cycloreversionen treten in der Regel
erst ab 300°C ein und sind deshalb von geringem praparativem Interesse. Der konzertierte Verlauf der Reaktion
folgt aus Experimenten von Curless und Lee"771.Diese Autoren zeigten, dan die therrnische Spaltung der stereoisomeren Cyclobutanone 280 und 281 zu mehr als 98Ob stereospezifisch verlauft.
+
+
280
Jyo-+
0
II
325 O C
\
28 1
OCH,
Einige substituierte Cyclobutanone - 282"7*'1, 283"7y1
und 28411x01
- konnen jedoch schon bei wesentlich tieferen
Temperaturen thermisch umgewandelt werden, und zwar
in quantitativer Ausbeute.
271
ZnC12
_ j
,.
U
(-)-274. 70%
273
Acyliibergangsmetall-Komplexe bieten eine weitere bemerkenswerte Moglichkeit zur Synthese von optisch aktiven Cyclobutanonen. So konnte der Metallacyclus 275 mit
dem chiralen Phosphanliganden 276 in 78% Ausbeute zum
Acylcobalt-Komplex ( -)-277 und dessen Diastereomer
mit entgegengesetzter Konfiguration am Cobaltatom umgesetzt werden117']. Durch Umkristallisation wurde reines
( - )-277 erhalten. Daraus konnte das Lithiumenolat hergestellt werden, dessen Umsetzung mit Pivalaldehyd unter
hoher asymmetrischer lnduktion verlief. Aus dem Aldolprodukt (-)-278 lieB sich schlieBlich mit FeC13 das gewiinschte, optisch reine Cyclobutanon 279 gewinnen.
(-) -277
275
Ph
2 9 7 % ee
282
285. q u a n t
283
286, q u a n t
h
D
C0,CD3
287, q u a d
284
Thermische Umwandlungen von Cyclobutanon-Derivaten, die als unerlanliches Merkmal ein 1.5-HexadienStrukturelement enthalten, konnen zur Synthese von Cyclooctan-Derivaten dienen. So beruht die Synthese des Cyclooctenons 291 auf einer [3,3]-sigmatropen Umlagerung
BP
R
288
L* =
289
PhHxr,PPh2
L
Me
276
836
290
291, R = H: 31%
291. R = Me: 81%
4ngem. Chem. I 0 0 ( I Y X R ) 820 850
des Cyclobutanons 290[7"1. 290 ist leicht durch eine
[2 + 2]-Cycloaddition zuganglich. Das dazu notwendige Vinylketen wird entweder durch eine elektrocyclische Ringoffnung des Cyclobutenons 288 (R=CH,) oder durch eine
1,4-I>ehydrochlorierung von Tiglinsaurechlorid
289
(R = H) erzeugt.
U'eitere Cope-Umlagerungen zur Synthese von Cyclooctenonen haben Dreiding et
"I1
und Trahanovsky et
al."' 'I beschrieben. Schon bei bedeutend tieferen Temperaturen laRt sich die Anion-assistierte Oxy-Cope-Umlagerung von 292 zu 294 via Carbanionaddukt 293 durchfiihren[Ih''. Mit derselben Strategie gelang Gadwood et al."n41
die Synthese der Sesquiterpendiole Poitediol und 4-Epipoitediol sowie Still et al. die Synthese des cytotoxischen
Eucannabinolids"XS1.
b) Die durch elektrocyclische Ringoffnung aus Cyclobutenonen erzeugten Vinylketene konnen mit inremolekular angebotenen Olefinen unter [2 21-Cycloaddition zu
Cyclobutanonen reagieren. Auf diese Weise konnte aus
dem Cyclobutenon 298 iiber das Vinylketen 299 das
Trichlorvinyl-substituierte Cyclobutanon 300 erhalten
werden[I2*'.
+
C
I
P
CI
CL
298
120 oc
1 -
,
Ll
r
> *I.
CI
CI
299
300. 46%
c) Irn Cyclobutenon 303 iibernehmen nach der elektrocyclischen Ringoffnung zum Vinylketen 304 die Allylseitenketten die Rolle des K e t e n ~ p h i l s [ " ~Die
~ . dadurch
mogliche Jntrarnolekulare [2 21-Cycloaddition liefert
in 80% Ausbeute das bicyclische Cyclobutanon 305.
Die Elimination von 1-Butanol aus 302 gelingt am besten mit Trimethylsilyl-trifluormethylsulfonatund NH,.
Die herkommlichen Methoden mit A1203[IXR1
oder S i 0 2
und NEt3[26b1
fiihrten bei 302 nur zu komplizierten Gemischen. Das Cycloaddukt 305, eines der in jiingerer
Zeit intensiv untersuchten Cyclobutanon-Analoga der
f l - L a ~ t a m e [ ~ ~ . ' ~entsteht
~ . ' ' ~ ] , in 83% Ausbeute auch aus
306['"]ebenfalls iiber das Vinylketen 304.
+
i 92
293
294, 96%
h i d e r s als bei Cyclobutanonen ist bei Cyclobutenonen
sch.m lange bekannt, daR sie generell bei etwa 120°C in
Vinylketene iiberfiihrt werden konnen und sich somit mannig 'altig fur praparative Zwecke anwenden lassen. Die
priiizipiellen Reaktionsmoglichkeiten (a)-(e) sind in
Sct ema 1 illustriert und werden im weiteren Text mit Beispiden belegt.
R-C=C-CH-COX
I
l
l
--*
A
30 1
302. 48%
303
304
305
1'
Et3N. CHC13
( 83X)
Ycoc
306
Schema I.
a) Baldwin und McDaniel"""' zeigten, daB die elektrocyclische Ringoffnung von Cyclobutenonen stereoselektiv
verlauft. So wird ausgehend vom Cyclobutenon 295
iiber das Vinylketen 296 ausschlieRlich das Doppelbindungsisorner 297 erhalten.
L
295
J
296
Afrqen'. C h w . I00 !I9881820-850
297
d) Mayr und Huisgen zeigten 1975, daB sich geminal diphenylsubstituierte Cyclobutenone wie 308 quantitativ
zu a-Naphtholen vom Typ 310 umlagern lassen["'!
Dazu wurde 308 durch thermische Ringoffnung in das
(Ary1vinyl)keten 309 (d. h. ein 1,3,S-Trien) iiberfiihrt,
das zum Naphthol 310 cyclisierte.
e) Hochsubstituierte Phenole werden meistens aus einfachen aromatischen Vorlaufern iiber elektrophile Substitutionen und/oder Metallierungs-Alkylierungs-Reaktionen hergestellt["']. Mit steigender Anzahl von Substituenten am aromatischen Ring wird es dabei zunehmend
schwieriger, den regiochemischen Verlauf bei der Ein-
837
;=/
Ph
OEt
307
308. 80%
Vinylketen cyclisierte in Abhingigkeit vom elektronischen
Charakter des Substituenten R zu Benzochinonen 317
undloder zu Cyclopentendionen 318.
Einen Bhnlichen Zugang zu hochsubstituierten PhenolDerivaten fanden Ficini et al."44.1yx1
schon 1976. Im Gegensatz zu den Arbeiten von Danheiser et al."Y3.1y41
wurde dabei das elektrophile Cyclobutenon 319 nicht als Quelle fur
thermisch erzeugtes Vinylketen verwendet. 319 wurde cielmehr mit dem Inamin 215 schon bei - 50°C iiber das vermutete bicyclische [2 2]-Cycloaddukt 320 in das vinylsubstituierte Cyclobutenon 321 iibergefuhrt, das sich nun
bei 170°C thermolytisch zum Phenol 322 umlagerte.
+
310, quant.
309
fuhrung weiterer Substituenten zu steuern. Deshalb ist
fur hochsubstituierte aromatische Systeme eine ab-initio-Strategie, bei welcher der aromatische Ring mit allen Substituenten in einem Schritt aufgebaut wird, von
besonderem Interesse. Diese Strategie verwendeten
Danheiser. und Gee['"' zu einer Synthese des Antibioticums Grifolin 315, die nur wenige Schritte umfaBt.
Dazu wurde das aus 311 thermisch erzeugte Vinylketen
mit dem Alkin 312 zum nicht isolierten vinylsubstituierten Cyclobutenon 313 umgesetzt, welches unter den
gleichen Reaktionsbedingungen thermolytisch den Ring
zum Hutadienylketen 314 (d. h. zu einem 1,3,5-Trien)
offnete. Ein elektrocyclischer RingschluB dieses ebenfalls nicht isolierten Butadienylketens und die anschlieBende Aromatisierung fuhrten schliel3lich zum PhenolDerivat 315, d. h. Grifolin. Mit derselben Strategie wurden kurzlich die antibiotisch wirksame Mycophenolsiure["" und Phenole mit Cyangruppen'"'] synthetisiert.
Farnesyl
I
Jf
2. MeMgl
31 1
320
OH
Et2N'
321
+
0
\
\
L
313
323
31 4
322
Das Synthesepotential der ortho-chinoiden Vinylketene
vom Typ 324, die leicht durch Valenzisomeri~ierung"~~'
aus den gut zuganglichen benzoanellierten CyclobutenonenI*"'I vom Typ 323 in situ herstellbar sind, wurde kiirzlich von Schiess et al.'"Yh' angedeutet. Sie fanden, daB 324
mit vielen Dienophilen leicht [4 21-Cycloadditionen eingeht, z.B. rnit Chloral zu 325.
\
31 2
'
160°C,
Me0
OMe
215
m'
Farnesyl
1. 8 0 %
___
4
+ IllI
319
324
325, 92%
Die g o n e Vielfalt der benzoanellierten Cyclobutenone
und der einfache thermische Zugang zu ortho-chinoiden
Vinylketenen vom Typ 324 lassen vermuten, daB die Mhglichkeiten dieser Reaktion rnit dem Beispiel 323- 325 bei
weitem noch nicht ausgeschopft sind.
315, 35%
Moore et al.l'y''l untersuchten kurzlich die Thermolyse
9. Photochemische Umlagerungen
von alkenyl- und alkinylsubstituierten Cyclobutenonen
(hergestellt aus dem Dimethylester der Quadrat~aure['"~)
in siedendem Xylol. Das aus 316 erzeugte, nicht isolierte
+
MeOQR 0
>-135 OC
Meo)$S
:M
i e3
Me0
N
Me0
MeO&R
\
SiMe3
0
Me0
0
R
31 6
317
R = CH,0SiMe3
80%
0%
R = Ph
13%
52%
0%
43%
R = C0,Et
838
31 8
SiMe3
Werden Cyclobutanone in Losung mit UV-Licht hestrdhlt, bilden sich geman Schema 2 Produkte der Decarbonylierung [Cyclopropane und CO; GI. (01, der [2+2]Cycloreversion [Olefine und Ketene; GI. (g)] und der Ringerweiterung [2-Hydroxy- oder 2-Alkoxytetrahydrofurane:
GI. (h)]. Diesen drei Konkurrenzreaktionen geht ein pemeinsamer photochemischer PrimarprozeB, namlich eine
a-Spaltung zum 1,4-Diradikal 326, voraus.
I n der Regel treten alle diese drei Photoreaktionen in
unterschiedlichem Ma13 nebeneinander auf. Dies fiihrt
dazu, daB das photochemische Verhalten von substituierten Cyclobutanonen zwar gut untersucht i ~ t [ ~ jedoch
",
fur
praparative Zwecke der chemo-, regio- und stereochemiA n y e w Chem. 100 IIY88) 820 850
schc Verlauf der Photolyse eines Cyclobutanons nur
schwer vorhergesagt werden kann. Die besten experimentellen Bedingungen mussen jeweils ermittelt werden; deswcgen gibt es bislang nur wenige, produktbezogene Einzelanwendungen der Cyclobutanon-Photochemie in der Synthese.
331
333, 58%
332
r
n
1
L
334
U
336, 42%
335
326
chung (g) entstehenden Cyclopentene vom Typ 339 als
Nebenprodukte isolieren1z"6'1.
338. 50%
337
L
Schc ma 2.
J
327
=
('yclische Anionen C,Of" sind theoretisch interessant,
wci I sie eine hohe aromatische Stabilisierung aufweisen'""''. Die erste Synthese der konjugaten Saure der Verbindung mit n = 3 , der ,,Dreiecksiure" 330, gelang West
und Eggerding12021durch Photodecarbonylierung des
Bis(trimethylsily1)esters 328 der Quadratsaure. Den Diethvlester von 330 hatte Dehmfow auf ahnliche Weise
~ ~ ~ lien
l , der
schon friiher in 10% Ausbeute h e r g e ~ t e l l t ~doch
Ester sich nicht zur freien SIure 330 hydrolysieren.
OSiMe3
OSiMe3
TCJH1'
OTHP
Bei der Umwandlung 337- 338 wurde das intermediir
gebildete Oxacarben vom Typ 327 mit Wasser abgefangen.
In seltenen Fallen 1aBt sich das Oxacarben auch als Dimer
abfangenl2"]; diese Reaktion hat jedoch bislang noch
keine praparative Bedeutung gewonnen. - Durch eine intramolekulare Abfangreaktion konnen bei der Bestrahlung
von Cyclobutanonen bicyclische Acetale erhalten werSolche anellierte Tetrahyden[2081,z. B. 341 aus 34012"x"1.
drofuran-Einheiten sind als Teilstrukturen in Aflatoxinen
und Caryoptinen enthalten.
nBuOH
hv
0
339, 15%
K = H, Alkyl
OSiMe,
OSiMe3
329, 15%
328
OH
330,quant.
Ein weiteres theoretisch interessantes Molekul, 1,3-Dimethylencyclobutadien (ein neues Benzolisomer mit sechs
n-Elektronen), wurde kurzlich durch sensibilisierte Photodecarbonylierung des Dimethylen-Derivats von 284 bei
10 ' K hergestellt12@'1.
Vereinzelt sind intramolekulare photochemische (2 21Clcloreversionen von Cyclobutanonen mit anelliertem
Fiinfring, wie 331 und 334 in prgparativ brauchbaren Ausbe Jten beschrieben
Da Cyclobutanone wie
331 und 334 durch [2 21-Cycloadditionen von Ketenen
an Cycloolefine gebildet werden, ist die Ringoffnung zu
332 bzw. 335 de facto eine zweistufige Olefin-Metathe-
-
'
340
K
CH2C12. RT'
341, R
341, R
=
H: 70%
51%
= CN:
Die Produkte der direkten Photolyse von Tetraethoxycyclobutanon 342 hangen stark vom Losungsmittel ab"""l.
Neben 25-30% des in allen Fillen isolierten, sehr angenehm riechenden Cyclopropan-Derivats 343 werden folgende Produkte erhalten: 344 (via das Oxacarben vom Typ
327) in terf-Butylalkohol; 345 (via Cycloaddition des 1,4Diradikals vorn Typ 326 an die Aceton-Carbonylgruppe)
in Aceton; 346 in Methanol. Die Entstehung des ungewohnlichen Esters 346 (eventuell auch die von 345) deutet
selNr'l]
auf eine mogliche heterolytische a-spaltung des photoanPhotochemische Ringerweiterungen bicyclischer Cyclogeregten Edukts 342 hin.
Bei der Bestrahlung von a-Chlorcyclobutanonen werden
butanone vom Typ 337 haben Roberfs et al. wiederholt zur
Synthesc von racemischen[2061sowie optisch a k t i ~ e n ~ ' ' ~ " ~ je nach Substitutionsmuster Produkte einer [2 21-Cycloreversion [Schema 2, GI. (g)] in Konkurrenz zu Derivaten
Prostaglandinen aus dem einfach zuganglichen Addukt 61
vc n Dichlorketen an Cyclopentadien herangezogen. Nevon Cyclopropancarbonsiuren gebildet. Dieses Auftreten
ben den regioselektiv gebildeten y-Lactolen vom Typ 338
einer Photo-Favorskii-Reaktion wurde zuerst von Kuplun
lirljen sich stets die durch Keten-Abspaltung gemaR Gleiund Turner""] beobachtet und spater von Jones und
+
+
+
A n p ' . Chem. 100 (1988) 820-850
839
OEt
-
EtO
EtO
A
2 300nm
(9-(h) in Schema 2 entsprechen, z. B. die Bildung von 329
durch Photodecarbonylierung von 328. Die dorninante
Photoreaktion der Cyclobutenone ist jedoch ihre Valenzisomerisierung zu Vinylketenen[2"1. Die wenigen bekannten Vergleichsexperimente deuten auf einen stereochemisch unterschiedlichen Verlauf von photochemischer und
thermischer Ringoffnung (siehe Abschnitt 8); z. B. reagiert
350 zu den Vinylketenen 351 bzw. 353''x61.
EtO - - ,
OEt
342
343
I
EtO
-
EtO
344, 35%
''
345, 40%
in Me2C0
in tBuOH
CL
346, 55%
in MeOH
I-
0
--.,
i
McDonnell[''4".h'bestatigt. Die Produktverhiltnisse hangen
von der Konfiguration der a-Chlorcyclobutanone 165 und
167 ab.
cG:
q?
hu (Pyrex)
165
Ph
q +q
Me02C
+ c
Mel h = r \
Me
Me
168. 47%
348. 8%
cF:e
347, 16%
Ph
Me
MeOH
40%
CI
1%
C02Me
CI
0
Im Unterschied zu 165 und 167 liefert das a-Chlorcyclobutanon 169e bei der Bestrahlung in Alkohol nur ein
kompliziertes Produktgemisch. Sehr sauber verlauft jedoch
die Photolyse von 169e in Wasser/Aceton (1 :4)["'1: Die
stereoisomeren Cyclopropancarbonsauren cis-170 und
trans-170 entstehen in 97% Gesamtausbeute. Im Unterschied zur stereoselektiven basischen Favorskii-Umlagerung von 169e, die zu cis-170 und irans-170 im Verhaltnis
8 :2 fiihrt (Abschnitt 4, Tabelle I), wird bei der Photo-Favorskii-Reaktion das biologisch intere~santere['~'"l
cis-lsomer 170 nur zu einem Drittel gebildet.
hv(A
,> 290nm)
+ t ~ i n s - 1 7 0 ,65%
HZO, MeZCO
-1-
Cis-170, 52%
Die mangelnde Retention der Konfiguration bei der
Photo-Favorskii-Reaktion von 169e IaDt sich durch den
von Jones und McDonnel~"4"ivorgeschlagenen Mechanismus erklaren. Dabei wird angenommen, daD primar durch
heterolytische Spaltung der a-Chlor-Kohlenstoff-Bindung
ein trigonales a-Oxocyclobutyl-Kation entsteht, das sich
unter Verlust der stereochemischen Information vorwiegend zum thermodynamisch stabilered2'' I trans-Cyclopropylacyl-Kation umlagert. Dieses reagiert schliefllich mit
Wasser zu trans-170'"".
Hei der Photolyse der Cyclobutenone lassen sich vereinzclt Produkte isolieren, die formal den Primarreaktionen
840
H
354
352
349. 14%
Me
167
169e
MeOtl
MeOH
W 168 -I- 347 t
\\\'
353
C02Me
C02Me
h v (Pyrex)
I
Ci
351
\\\'
\\\'
F'h
H
Im Unterschied zur thermischen Ringoffnung von Cyclobutenonen wurde die photochemische Variante bislang
fur Synthesen nur wenig genutzt. Bei der Herstellung der
neuen Pyrimidinbasen 358 und 359 wurde dafiir das Licht
gleich zweimal angewendet - zuerst in der ersten Stufe der
Cyclobutenon-Synthese 355- 357, dann zur Herstellung
von 358 via Photolyse zum intermediaren Vinylketen. das
mit Methanol abgefangen wird (359 ist Folgeprodukt von
358)12
0
Me
355
Me'-N&oEt
OAT
1. KOtBu. DMF
2. CF,CO,H
+ oAN
C N OEt
Me
Me
357
356, 40%
0
I
Me
358. 55%
0
I
Me
359, 21%
Anyrw. Chem. 100 (I9RXJ 820-XSO
N2hrend zahlreiche Studien des photochemischen Verhaltens der Cyclobutenonel"~""'l und Cyclobutendionel'l'l kein ersichtliches praparatives Ziel verfolgten,
diirfte die effiziente Bildung von 362, einem CyclopentenI ,2,3-trion-Derivat, durch in-situ-Abfangen des photochemisch aus 360 generierten Bisketens 361 mit 2,6-Dimethylphenylisocyanid praparatives Interesse erlangenl""l.
'9&
Ph
0
:C=NR
ki2
>
des antibakteriell wirksamen Cyclobutanol-Derivats 371
nach diesem Prinzip erwahnt. Ausgehend vom Cyclobutanon (*)-368 wurde in einer Reformatsky-Reaktion ein
Diastereomerengemisch der Alkohole 369 und 370 hergestellt. Aus dem Hauptprodukt ( +)-369 konnte anschlieBend mit Boc-(S)-Valin der Aminosaure-Antimetabolit
371, der aus Strepromyces X-1092 isoliert worden war, erhalten werden[2221.
(PhcH2)2N
ph$-NR
Ph
0
0
(?)-368
362. 82%
361
Zn
[.)as photochemische Verhalten von bicyclischen a - Alkenyl- oder a-Dienylcyclobutanonen (z. B. 363) haben Frei et
al. unters~cht["'~. Bei der Singulett-Anregung entstehen
Produkte gemaB den Gleichungen (f)und (g) in Schema 2;
die sensibilisierte Triplett-Anregung fuhrt zu Cyclopentanor.-Derivaten (z. B. 364 und 365) via 1,2-Acylverschiebung.
1
BrCH2COptBu
70%(9 : 1)
(f)-369
(*)-370
1. Hp. Pd/C
2.
(f)-369
Y
J
3. Diastereomerentrennung
4. CF,COZH
371
363
365, 24%
10. Reaktionen an der Carbonylgruppe
10.1. Umsetzung mit Nucleophilen
In Cyclobutanon ist der Bindungswinkel am Carbonylkohlenstoff bis auf fast 90" komprimiert[2's1. Reaktionen
an der Carbonylgruppe, bei denen der sp'- zum sp'-Kohlenstoff wird, sind deshalb mit einer Verminderung der
Winkelspannung verbunden, was die besondere Reaktivitat der Carbonylgruppe in Cyclobutanonen erklartlz'Y1.So
gelingt es beispielsweise, 366 regioselektiv in das Thioketal 367 zu uberfuhren[22"1.
Vedejs und Larsen""' liel3en das Cyclobutanon 372, das
durch eine [2+ 21-Cycloaddition von Methylketen und einem entsprechenden Silylenolether leicht zuganglich ist,
mit Dibrommethyllithium stereoselektiv zum Cyclobutanon 373 reagieren. Ringerweiterung zu 374 und Ringoffnung lieferten die y-Dicarbonsaure 375, die zur Synthese
von Fulvin 376 verwendet werden konnte.
xo
CH2Br2
LiN(iPr),
OSiMe3
372
)I(o"'
~
nBuLi.
2. Me,SiCI
OSiMe3
373, 04%
375, 79%
366
367, 60%
1st die a-Stellung im Cyclobutanon mit einer oder mehre] en anionenstabilisierenden Gruppen substituiert, so
fuhrt der Angriff eines Nucleophils an der Carbonylgruppe zur Ringspaltung (vgl. Abschnitt 6).
Beim Fehlen anionenstabilisierender Gruppen in a-Stellung werden tertiare Alkohole gebildet, die sich zur Synthtese interessanter Zielverbindungen verwenden lassen.
Stellvertretend fur viele andere[77.'h'.'2'1sei die Synthese
A n j e u ' . Chem.
100 fl988) 820- 850
fi
OSiMe3
8'2
CH
-
78';
OSiMe3
374, 05%
376
Die 1,2-Addukte von Vinylmetallverbindungen und Cyc l o b ~ t a n o n e n ~lassen
' ~ ~ ~sich
. ~ ~mannigfaltig
~~
umwandeln.
Enthalt das Cyclobutanon einen zusatzlichen Vinylsubstituenten in a-Stellung, so ist die Moglichkeit der thermischen Oxy-Cope-Umlagerung (vgl. Abschnitt 8) gegeben.
Ein Beispiel einer Ag@-induziertenAza-Cope-Umlagerung
publizierten Ooerman et al.[224h1.Als Edukt diente ihnen
das disilylierte 2-Hydroxycyclobutanon 123, das mit Benzylaminoacetonitril in guter Ausbeute das Cyclobutanon
377 lieferte. Der Angriff der Carbonylgruppe in 377 durch
84 1
I-Phcnylvinyllithium findct ausschlieljlich trans zur Dialkylaminogruppe statt und fuhrt zu 378. Eine Age-katalysierte Aza-Cope-Umlagerung, gefolgt von einer intramolekularen Mannich-Cyclisierung, ergibt schlieDlich das Pyrrolidin 381.
123
Ph
CH2Ph
CH2Ph
377, 75%
378, 58%
Line Anwendung fand die 1,4-Addition zur Synthese
von Jasmolon 393122x1.
Dam wurde das Cyclobutenon 390
zuerst rnit Hex-3-inylmagnesiumbromid in einer 1,4-.4ddition zu 391 umgesetzt. Reduktion von 391 mit LiAIH,
(eine 1,2-Addition) und anschliel3ende Ozonolyse lieferten
das a-Hydroxy-y-diketon 392, das durch intrarnolekulare
tuuoiKonaensarion zu Jasmoion 3 ~ 3cyciisierr weruen
konnte.
FtC-CCtI2CHZMgBr
390
Ph
391, 70%
-AgNO,,
_50 OC
111
CH2Ph
379
3a0
1. LIAIH,
.
3 MeZS
381, 93%
HO
HO
392. 72%
Gut untersucht wurde die Pd-katalysierte Umlagerung
von I-Vinyl-I-cyclobutanolen(z. B. 383-384)'*"] in Gegenwart von Benzochinon.
Aus Cyclobutenonen lassen sich durch Alkylmetallverbindungen sowohl die 1,2- als auch die 1,4-Addukte selektiv herstellen. So zeigte Kruus'2'h' am Beispiel von Quadratsauredimethylester 385, dalj die Resonanzstabilisierung des angreifenden Carbanions nicht der dirigierende
Faktor ist. Vielmehr scheint die Regioselektivitat hauptsachlich von der Natur des Metall-Ions abzuhangen; so favorisieren Alkyl- und Aryllithiumverbindungen die 1,2-Addition zu 386 und 387, wahrcnd Grignard-Reagentien die
1,4-Addition zu 388 und 389 bevorzugen (vgl. auch
385
1 . 1 xquiv. MeLi
2.2 xquiv. MeLi
1.1 xquiv. PhLi
CL
394
CI
395. 85%
396, 97%
10.2. Reduktionen
Die Reduktion von Cyclobutanonen zu Cyclobutanolen
(i) oder Cyclobutanen (j)und die reduktive Aminierung zu
Cyclobutylaminen (k) gemPl3 Schema 3 ist in der Literatur
mit Beispielen breit belegt:
386
387
9%
75%
58%
11%
Schema 3.
389
(i) Neben Enzyrnenl'66".b.2321
(vgl. auch Abschnitt 7) wurde eine Vielzahl von Hydriden zur Reduktion von
Cyclobutanonen
zu Cyclobutanolen
eingesetzt:
L ~ A ~[SS;i.Ol.
H 154.233) NaBH4[39h.145h. 152. 179.2341 D"
4
, iisobut y l a l u m i n i ~ m h y d r i d ' ~Na[AI(OCH2CH20Me)2H2]1'361,
~~~,
Li[Al( ~ B u O ) ~ H ] ~ * ~ '(~iPrO)3AI
.
zusammen
mil
R
RMgBr
+
THF
0
0
388
1.1 xquiv. MeMgBr
2.2 xquiv. MeMgBr
44%
1.1 xquiv. PhMgBr
48%
842
Olefinierungen von Cyclobutanonen nach Wittig (z B.
) oder Homer (z. B. (2301)zu MethylencyclobutanDerivaten verlaufen erwartungsgemiifi ohne Probleme. Mit
dem Cyclobutanon 394 gelang es zum erstenmal uberhaupt, ein isolierbares Addukt von I>ichlorcarben an eine
Carbonylgruppe herzustellen: Mit dem unter Bedingungen
der Phasentransferkatalyse erzeugten Dichlorcarben entstand das sterisch einheitliche Dichloroxiran 395, das sich
heirn Erwarmen stereospezifisch in das endo-Saurechlorid
396 ~rnlagerte""~.
16X,Y1.229]
55%
8%
Me0
385
393
7%
-
72%
-
Anyew. Chern. 100 119881 820-850
il'rOH[23x1sowie L ~ [ ( S B U ) ~ B HCyclobutenone
][~~~~.
wurden mit LiAlH,1'4"1 oder NaBH41234'1
chemoselektiv zum
('yclobutenol reduzien, wahrend rnit Wasserstoff und
Ru/C-Katalysator12"1 ausschliefilich das Cyclobutanol
erhalten wurde.
Die Reduktion von Cyclobutanonen zu Cyclobutanen
IdDt sich rnit den ublichen Methoden durchfuhren, z. B.
nach Woiff-Ki~hner~~~.~'".'~'~
, Reduktion des Tosylhydrazons rnit NaBH,l'dl oder Reduktion des Thioketals
Raney-Nickell~'().'14el
SeMe
MeSeH
ZnCI,
402
'4
I \
403. 09%
404. 73%
L
Einige FAlle der problemlosen reduktiven Aminierung
i o n Cyclobutanonen zu Cyclobutylaminen via Reduktion der entsprechenden Cyclobutanonoxime mit Natrium in 2-Pr0panol~~"~
oder LiAIHJ[2u1sind bekannt.
405
407. quant.
406, 77%
10.3. Synthesen von Cyclobuten-Derivaten
8'do
C yclobuten-Derivate konnen thermisch durch elektrocyclisc he Ringoffnung in Butadien-Derivate umgewandelt
werden. Besonders interessant ist diese in-situ-Herstellungsmethode fur Butadiene, die sich sonst nicht isolieren
lassen, weil sie polymerisieren. Aus diesem Grunde kommt
der Synthese der als Edukte dienenden Cyclobutene oft
eine Schlusselrolle zu. Trost et al. untersuchten die Umsetzun,< von Cyclobutanonen zu 2,3-disubstituierten Butadienen vom Typ 3991'451und zu 1,4-disubstituierten Butadienr 1['34b1durch elektrocyclische Ringoffnung. Das Prinzip
sei ,im Beispiel der Synthese von Carvon 401['45"1und Ipsenol 407'2461demonstrien. Das Cyclobuten-Derivat 398,
das aus a-Bromcyclobutanon 149 leicht zuganglich ist,
IaDt sich durch thermische elektrocyclische Ringoffnung in
das Butadien 399 iiberfiihren. Die [4 21-Cycloaddition
von 399 rnit Methylvinylketon liefert rnit hoher Regioselektivitat den Carvonvorlaufer 400.
408
RH 8
-+
THF
+
402
409, 69%
KHS04,
410. 60%
in-situ-Gewinnung des Enamins 411 nach einem modifizierten Mannich-Davidson-Verfahren erst 1985 gelungen12491.411 reagiert sowohl als Dienophil (-412) als
auch als typisches Enamin (-413).
+
L
402
J
41 1, in situ
~o
PhSH. NOH
DMF
~
Go
KH. DMF,
qoMe
Me2S0,
9r
SPh
OMe
335 oc
--j
SPh
397, 95%
149
4
0
XSPh
399. 99%
M
398, 64%
e
O
O
d
d
-4
PhS
400. 75%
3
40 1
413. 56%; X = OH, N
4 1 2 65%
Krief und Huluzy synthetisierten lpsenol 407 durch
thermische elektrocyclische Ringoffnung des CyclobutenDe -ivats 4061'461.Dieses wurde aus Cyclobutanon 402
uhcr l,l-Bis(methylse1enojcyclobutan 403 und den y-(Methylse1eno)alkohol 404 erhalten.
Eine weitere Methode zur Synthese von Butadien-Derivaten erschlossen Thurnrnel et al.12471.Im Zusammenhang
rnit der Untersuchung von [4+21-Cycloadditionen der IVinylcyclobutene stellten sie z. B. das Cyclobuten 410 via
da? Grignard-Addukt a n Cyclobutanon 402 her.
Wahrend sich die Silylenolether von Cyclobutanonen
(Vorlaufer fur praparativ wertvolle, elektronenreiche Butadiene) leicht durch Trimethylsilylierung unter basischen
Bedingungen herstellen lassen[2"s1,ist die erste erfolgreiche
Atr9ew. Chem. 100 (l988j 820-8SO
11. Substitution in a-Stellung
Im Hinblick auf die bisher beschriebenen zahlreichen
Moglichkeiten zur Umwandlung a-substituierter Cyclobutanone verdienen die Methoden ihrer a-Funktionalisierung besonderes Augenmerk. Sie unterscheiden sich im
Prinzip wenig von den allgemeinen Methoden zur a-Funktionalisierung von Ketonen. Einige Reaktionen jedoch, die
z. R. die Anwendung nucleophiler Basen zur Erzeugung
des a-Anions erfordern, versprechen wegen der leichten
Ringoffnung der Cyclobutanone und ihrer hohen Selbstkondensationstendenz wenig Erfolg.
843
11.1. Mono- und Dibromierung
einer Vielzahl von Aldehyden in guten Ausbeuten zu
den Aldolprodukten umgesetzt werden konnen (z. B.
Mit Brom ist sowohl die Monobromierung in *-Stellung
195- 196, vgl. auch 1’501) als auch die u,a-Dibromierung”3. ‘“I von Cyclobutanonen leicht moglich. Die entstehenden u-Bromcyclobutanone werden hauptsachlich fur
Favorskii-Kingverengungen verwendet (vgl. Abschnitt 4).
Ein weiteres Beispiel veranschaulicht die Synthese des
Dazu wird a-BromcyNorephedrin-Analogons 41512s0b1.
clobutanon 149 rnit Dibenzylamin zum u-Arninocyclobutanon 368 umgesetzt. Stereoselektive trans-Addition von
Phenylmagnesiurnchlorid liefert den Aminoalkohol 414,
einen Vorlaufer von 415.
420-421).
( 2 . B.
0
149, 62%
402
1 . PhMgCl
2. NH,CI
3. HCI
>
1. MezCuLi/EtZO
2. ZnCI2/Etz0
+
3. PhCHO
420
421, 83%
Eine Alternative, mit der unter milden Bedingungen gearbeitet werden kann, bieten Zirconiumenolate. So wurde
bei der Synthese von N-Acetyl-I-desazathienamycin424,
einem Cyc lobuta n~ n-A na logon~
187.1891
’~ ~ von p-Lactamen,
zur Einfuhrung des fur Thienamycin charakteristischen
Hydroxyethylsubstituenten das Zirconiumenolat von 422
verwendetl’”vdl.
368, 53%
,,,,A
1 . HZ. Pd/C. EtOH
,H . HCL
HO
2. 1 N NaOH
N(CH2Ph)2
HO
414, 86%
NH2
415, quant.
422
423, 50%;
syn;anti = 1 : 1
11.2. Oxidation
Cyclobutanone lassen sich rnit SeO, in u-Stellung zu Cyclobutandion-Derivaten oxidieren (vgl. 3&+35). Fur die
Synthese des Nucleosids Showdomycin 419 verwendeten
Inoue und Kuwajirnal’sll Nitrosylchlorid zur Oxidation des
Cyclobutanon-Derivats 417 zum 2-(Hydroxyimino)cyclobutanon 418. Die glycosidische Bindung in 417 wurde
vorher durch Umsetzung von 123 mit dem p-I)-Ribose-Derivat 416 in Gegenwart von SnCI4 geknupft.
424
SchlieBlich gelingt die Kondensation mit Aldehyden via
Borenolate (z. B. 425 -+ 426) oder uber die Lewis-Saure-katalysierte Umsetzung der Silylenolether (z. B. 427
-.
428)[25’1,
0
+
OSiMe3
w,
’OBzl
BzlO’
123
\J
0zLO‘
41 6
426, 70%;
425
’OBzl
p:
417, 92%
syn:anti = 1 5 : 8 5
I
0
/&
N-0
MeJSiCl
xo
SnC1,. CH2CIZ
CH3CH0,
- 78 OC
>
H
2. NOCl
BzlO‘
’OBzl
418, quant.
HO
‘OH
427, 81%
41 9
x
/
Me
428. 33%;
syn :anti = 20 : 30
= Si-tBu
\
Me
11.3. Kondensation
Die Kondensation von Cyclobutanonen mit [err-Butyloder mit dessen Aquivalent
formiat (z.R. 19-237)
Die Kondensation von Cyclobutanonen rnit Aldehyden
1st
. eine weitere Moglichkeit
via Lithiumenolate fiihrt zu komplizierten G e m i s ~ h e n [ ~ ~ * ~ ,(Me,N),CHO~Bu[’14.’~Oa.2’4~
oder die Cyclobutanone kondensieren rnit sich ~ e l b s t l ’ ~ ~ ~ . zur Funktionalisierung der a-Stellung. Auf diese Weise gelang Greenleelzs4]ausgehend vom Cyclobutanon 429 die
Clurk et al.Lzszlzeigten jedoch, daR Enolate, die rnit
Synthese des Diterpens ( f )-Trihydroxydecipiadien 432.
MezCuLi aus a-Chlorcyclobutanonen erzeugt werden, rnit
844
Angew. Cliern. IOU (198Y) 820-850
Der Tetracyclus 430 wurde durch Spiroanellierung von
429"5'1 nach Trnsf et al.17"'.25hl
hergestellt. Die Synthese
enthilt eine ganze Reihe bemerkenswerter Stufen, in welchen Aufbau und Umwandlung von Cyclobutanonen jeweils eine zentrale Rolle spielen (DMAP = 4-Dimethylarninopyridin).
H"'
Y
0
4. SnCl,
"'H
429
430
431, 52% aus 429
besonders nutzlich erwiesen. Erst durch den einfachen Zugang zu den substituierten Cyclobutanonen in den letzten
beiden Jahrzehnten liel3 sich jedoch die inharente Vierringspannung von etwa 25 kcal mol-' definitiv in den Dienst
des praparativ arbeitenden Chemikers stellen. Die [2 21Cycloadditionen von Ketenen an Olefine und der Aufbau
von Cyclobutanonen aus Aldehyden und Ketonen nach
Trost sind derzeit die variationsreichsten und zuverlissigsten Wege zu Cyclobutanonen und Cyclobutenonen. Breit
aushaufahig sind daneben auch einige weitere, hier nur in
Ansatzen erwahnte Methoden sowie die in Abschnitt 7 beschriebenen Wege zu optisch aktiven Cyclobutanonen. Somit ist garantiert, daR die hier zusammengefanten Methoden zur Umwandlung der Cyclobutanone und Cyclobutenone zu neuartigen Strategien in der Syntheseplanung fuhren werden. Es ist zu erwarten, daB das kornplexe und einzigartige Zusammenwirken der ,,Spannung-ElektrophilieFaltung"-Phanornene in den Titelverbindungen noch fur
zahlreiche fdszinierende Uberraschungen sorgen wird.
Diese Ubersicht sol1 einen Beitrag zur Uberwindung des
,,Versuch und 1rrtum"-Vorgehens liefern, damit in Zukunft
die gewunschte Regio-, Chemo- und Stereoselektivitat bei
Umwandlungen der Cyclobutanone und Cyclobutenone
schneller und genauer uberblickt werden kann.
+
13. Addendum"'
432
11.4. Deshalogenierung in a-Stellung
Die Mono- und Dihalogencyclobutanone sind durch
[2 t-21-Cycloaddition von Mono- und Dichlorketenen aunerordentlich leicht zuganglich[4a-dJund somit prlparativ
wertvolle Edukte. Da jedoch die Zielmolekule meistens
halogenfrei sind, ist die Reduktion von a-Halogencycloaddukten zu halogenfreien Cyclobutanonen unzahlige Male
uniersucht worden. AuRer der Standard-Methode mit Zink
und Essigsaure (z. B. 23 + 24 oder 61 + 97 ; vgl. auch I7Y. 43.
44..:hc. 53.66b. 7 6 . I??. IXVc. 206d. 233h. 234d. 239hl
) und mit Zn, NH4CI
,,,j MeOH['3d.235d.2SJ] wurden noch folgende Reduktionsmirtel verwendet: nBu,SnH und Azoisobutyronitril
(A I BN)[4:1.'9h. 152,2571., Ph3SnH und AIBN123"1 sowie
Fur die Herstellung von y-Butyrolactonen (vgl. Abschnitt 3.1) aus Cyclobutanonen ernpfehlen Mafsumofo et
al.[2"31die Verwendung von H,02/2,2,2-Trifluorethanol.
Die Ringerweiterung von Cyclobutanonen vom Typus
433 zu Cyclopentanonen 434-436 (vgl. Abschnitt 3.3) rnit
a-Lithioalkylarylsulfoxiden und -selenoxiden ermoglicht
in einem Schritt sowohl die Einfuhrung eines unsubstituierten als auch eines mono- oder disubstituierten a-KohIenstoffatoms[26'l.
8"LiN(iPr)2. - 78%
,c,
-+
433
434, 94%.
R' = R2
= H
435, 63%. R' = Me,
436, 54%,
R'
==
R2
R2
=
H
= Me
cr~1,[14l.
233c. 25x1
Die Reduktion kann auch selektiv zu Monochlor-Derivaten durchgefuhrt werden. So wird z.B. 61 mit Zn und
AcOH"'~~oder rnit nBu'SnH und AIBN[2577"1
selektiv zum
eritlo-Chlorisomer 31 reduziert. Die genauen experimenteller Bedingungen fur eine Monoreduktion mussen jedoch
VOI Fall zu Fall ermittelt werden.
12. SchluDbetrachtung und Ausblick
Seit Perkidzhnlvor etwa hundert Jahren das erste Cyclobutan synthetisierte, haben sich diese hochgespannten Molelule sowohl fur das Wechselspiel von Theorie und Experjnent1""] als auch fur den Wettbewerb urn die Synthese
von Verbindungen mit grol~tmoglicherSpannung'*"'] als
An
(L'u..
Chrm. 100 11988) 920-850
Eine Ringerweiterung zum Cyclopentanon (vgl. Abschnitt 3.3) kann auch durch Umsetzung von Cyclobutanonen rnit lithiiertem Thioacetal erreicht ~ e r d e n ~ ~ ~ ~ ' .
Ausgehend von (R)-3-Hydroxybuttersiureester 437 bauten Mori und Miyake['M1den Ketenvorlaufer 438 auf. Eine
intramolekulare Ketencycloaddition lieferte die beiden
diastereomeren Cyclobutanone (+)-439 und ( - ) 4 4 0 im
Verhaltnis 7:2. Das Hauptprodukt (+)-439 wurde in
(+)-Grandis01 441, das Pheromon des Baumwollkapselkafers, uberfuhrt (vgl. Abschnitt 7.2).
Frder et al.['671 zeigten, dal3 die [2 21-Cycloaddition
von Menthyloxymethylketen an (%)-Benzyl-hexenylether
+
['I Eingegangen a m 6. Mai
1988.
845
437
Dan hei.ser und Savariad2’”’ zeigten, da f3 4,4-Dic h lorcyclobutenone sich mit Zink/Ethanol in Gegenwart von je
5 Aquivalenten AcOH und TMEDA in Ausbeuten von
70-9096 zu den entsprechenden Cyclobutenonen reduzieren lassen.
438
Die hier zitierten eigenen Arbeiten wareit nur durch engagierten Einsatz der in den Literatimitaten genannten Kollegen moglich. Ihnen sei an dieser Stelle herzlich gedankr.
Eingegangen am 12. Dezember 19S6 [ A 5731
(-) - 440
(+)-439
(-t)-441
~
70% (7 : 2)
442 hauptsachlich zum kinetisch kontrollierten Produkt
443 fuhrt. AnschlieBendes Refluxieren in Triethylamin liefert das Cyclobutanon 445 als Hauptprodukt einer thermodynamisch kontrollierten Reaktion. Daraus wurde
( -)-Blastmycinon 446 erhalten (vgl. Abschnitt 7.3).
&o,\-‘.;
OCH2Ph
1. g
3uN
t1g;:
+
4
Aquiv.).
Reflux (50%)
2. EtjN. Reflux (95%)
442. cis : trans = 4 : 1
>
443
E Men’OCH(CHJ)COC!
Bu
Bu
PhCH20’
444
(1 :9)
445
446, “, 70% ee
Pirrung und Deamicis””’] untersuchten viele Beispiele
fur Bildung von a-0-, a-S- und a-N-substituierten Tetrahydrofuranen durch photolytische Ringerweiterung von
Cyclobutanonen in Gegenwart von 0-,S- und N-Nucleophilen (vgl. Abschnitt 9).
Eine interessante Umwandlung des 1,2-Adduktes der
Buta- 1.2-dienyltitanverbindung (aus But-2-in, r RuLi und
Ti(OiPr),) an das Cyclobutanon 447 verwendeten Dreidiny et
a1.126Y1
zur Synthese von (f)-Sativen 449 (vgl. Abschnitt 10.1).
447
448, 52%
1
449
Wakarnatsu et al.i2’01entwickelten zwei Methoden zur
1,2-Carbonyl-Verschiebung bei Cyclobutanonen (vgl. Abschnitt 11).
Die selektive Monodehalogenierung von 2,2-Dichlorcyclobutanonen mit Magnesiumanthracen Ill31 sich in maBigen bis guten Ausbeuten durchfuhren[’”’ (vgl. Abschnitt 11.4).
846
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171 Um den Zustand minimaler GesamtsDannunn zu erreichen. sind die
Cyclobutanone i n der Kegel gefaltet. Die Durchsichf der Krisfallztrukturdaten von 26 Cyclobutanonen zeigte, daO der Normalenwinkel n
zwischen den durch C l , C2 und C4 sowie C2, C3 und C4 definienen
Ebenen his zu 41.6” [7a] betragt. Eine dabei zus2tzlich pcfundene, unerwartete Ahweichung des Carhonyl-()-Atoms nach dcr endu-Seite
(,,Concorde-Nase”) wird durch die Seitenprojektion I verdnschnulicht.
Die Winkel n und sind voneinander ahhangig: cine Zunahme von n
bedeutet i m allgemeinen auch cine Zunahme von /I: 5-enduo-(o-tiydro~~
a
Angrw. Chem. 100 /I9881 820-MO
rvphenoxy). 1.2.5,6-tetramathyltricyclo[2.2.0.0'.0]hcxan-3-on. n = 38.2";
p = 11.3 ' [7b]: 4'-Chlor-l'.2',3'.4'-tetrahydro-3'-oxocyclobuta[l'.2' :2,3]cholestan-3-ylacerat. n= 35.4": /?= 13.5' (7cj; 2-Chlor-3,3-dimethyl-4(2.2.2-trichlorethyl)cyclobutanon, a = 3 1.5"; f l - 10.6" 17dj; 2.2-Dipheryltricyclo[4.4. I .O'-']undecan-3-on, a = 26.2": /I- 6.3" [7e]: 2,2,4.4-Tetramethyl-3-pyrrolidinocyclobutanon, a = 19.4"; /I= 3.0" [7q: 6.6-I)ichlor-7-orohicyclo[3.2.0]hept-3-en-7-carbonsaure,
a = 16.9": /J= 1.0'
17gl. Durch diese 01-endo-Abweichung p stehen die p-Orbitale an C1
und 0 1 senkrecht auf d e r CI-Tangentialebene der Cyclobulanon-..Ba-
rianen"-Bindungen, was eine optimale sp2-Hybridisierunga n (:I ergibt
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