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Das Enol der Mandelsure Nachweis Bestimmung der Aciditt in wriger Lsung sowie Schtzung der Keto-Enol-Gleichgewichtskonstante und der C-H-Aciditt von Mandelsure.

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Das Enol der Mandelsaure: Nachweis,
Bestimmung der Aciditat in waDriger Losung
sowie Schatzung der Keto-EnolGleichgewichtskonstante und der C-H-Aciditat
von Mandelsaure * *
fert, das zu Hydroxyphenylketen 4 zerfallt. Dieses wird dann
in Wasser iiber das Enol2 zu Mandelsaure 5 hydratisiert. In
Einklang damit beobachten wir bei der Blitzlichtphotolyse
von 3 eine dreiphasige Reaktionskinetik im UV-Bereich
(Abb. I), die die sequentielle Bildung dreier Zwischenpro-
Von I: Chiang, Alexander J. Kresge*, P. Pruszynski,
N . P . Schepp* und Jakob Wirz
Das wiedererwachte Interesse an der Enolchemie liefert
viele neue Informationen iiber die Enol-Isomere einfacher
Aldehyde und Ketone'". Dagegen ist wenig iiber die Enole
anderer Carbonylverbindungen wie Carbonsauren und
-ester bekannt. Uns sind nur zwei Berichte iiber Enole von
Carbonsauren in Losung bekannt 1' . Der cine""] handelt
von 1, Ar = Me&,, dem Enol der Bis(pentamethylpheny1)essigslure, das wegen der sperrigen Arylsubstituenten beachtlich stabil ist. Dies erinnert an die ungewohnlich stabilen, sterisch gehinderten Enole von Aldehyden und Ketonen,
die durch Fuson vor etwa 40 Jahren hergestellt wurdenr3]und
gegenwartig von Rappoport et al." b1 wieder untersucht werden. Wir berichten jetzt iiber die Synthese eines ungehinderten, sehr vie1 reaktiveren Enols einer Carbonsaure in waBriger Losung und iiber die ersten Ergebnisse der Untersuchung
seiner Reaktivitat in diesem Medium. Es handelt sich um 2,
das Enol von Mandelsaure.
,C'C,
Ar
/OH
Ph
OH
Hd
OH
\
c=c/\
phxz
2
z
HO
['I
[**I
HO
)=o=o
0
II
+ RCH
Ph
5
6
2
7
4
4
Prof. Dr. A. J. Kresge, Y Chiang, Dr. P. Pruszynski
Department of Chemistry, University of Toronto
Toronto, Ontario MSS 1Al (Kanada)
Dr. N. P. Schepp, Prof. Dr. J. Wirz
Institut fiir Physikalische Chemie der Universitat
Klingelbergstrasse 80, CH-4056 Basel (Schweiz)
Diese Arbeit wurde vom Natural Sciences and Engineering Research
Council of Canada, den Donors of the Petroleum Research Fund und vom
Schweizerischen Nationalfonds zur Forderung der wissenschaftlichen
Forschung (Projekt Nr. 2000-5.515) unterstiitzt.
810
i
e
12
t/ps
16
20
Ahb. 1. Zeitliche Anderung der Absorption A bei 1 = 285 nm nach der Blitzlichtphotolyse von 3, R = H, in wa5rigem Biphosphatpuffer ([H2POF] =
0.002 M, [HPO:e] = 0.006 M, Ionenstarke I = 0.10 M) bei 25 "C mit dem Anregungspuls eines KrF-Excimer-Lasers, 1 = 248 nm, Pulsbreite 20 ns, 200 mJ pro
Puls. Die untere Kurve zeigt die Abweichungen nach der Kurvenanpassung an
eine Fnnktion mit drei exponentiellen Termen nach der Methode kleinster Quadrate.
OH
Das Enol2 wurde auf zwei Wegen durch Blitzlichtphotolyse hergestellt: durch Norrish-Typ-11-Photoeliminierung
aus 3, dem Methyl- oder Isobutylester von Benzoylameisensaure, [Gl. (a), R = H, zPr]; durch eine Photo-Wolff-Reaktion aus Diazophenylacetat 6 [Gl. (b)].
Der Literaturt4]ist zu entnehmen, daB Reaktion (a) iiber
den angeregten Triplettzustand von-3 (T,) ein Diradikal lie-
PhACO,H
0
2
1
OH
I
Q VCH Yerlagsgesehchafi mbH, 0-6940 Weinheim. i990
dukte anzeigt. Die Blitzlichtphotolyse von 6 liefert den zweiten und dritten dieser Transienten ebenfalls, wie es fur die
Bildung von 4 durch Umlagerung des kurzlebigen Carbens 7
und seine anschlieBende Hydratisierung zum Enol 2 zu erwarten ist. Bei beiden Reaktionen wird Mandelsaure 5 als
Hauptprodukt gebildet.
Der Zerfall des ersten, kurzlebigsten Zwischenprodukts
der Blitzlichtphotolyse von 3 wird im untersuchten pH-Bereich (2 bis 8) nicht durch Sauren oder Basen katalysiert, und
seine Lebensdauer (z z 300 ns) ist etwa gleich groB wie diejenige angeregter Triplettzustande anderer Benzoylameisensaureester in Wasser (z = 300 ns)r51und anderen Losungsmitteln (z = 400 bis 700 ns)14]. Dies, unterstiitzt durch die
Beobachtung, daB sich die Lebensdauer in entgaster waBriger Losung auf z = 450 ns erhoht, sowie das breite Absorptionsspektrum im Bereich von L = 300 bis 500 nm lassen
keinen Zweifel an der Identifikation dieses Zwischenprodukts als Triplettmolekiil.
Auch der Zerfall des zweiten Zwischenprodukts, das wir
als 4 formulieren, wird bei pH 2 bis 8 nicht durch He oder
OHe und kaum merklich durch Phosphat- oder Tris(hydroxymethyl)methylamin(TRIS)-Puffer katalysiert. Die Reaktionsgeschwindigkeit in Wasser betragt 6.7 x lo5 s- und
weist einen Losungsmittel-IsotopeneffektkHz0/kD2,
von 1.3
auf. Dieses Verhalten entspricht der Erwartung fur ein phenylsubstituiertes Keten. So wird beispielsweise auch die Hydratisierung von Phenylketen durch Saure nicht und durch
OHe erst oberhalb pH = 12 signifikant katalysiert, und die
Reaktion zeigt einen Losungsmittel-Isotopeneffekt kHZO/
kD von 1.4t61.
b a 4 auch eine Enolfunktion enthalt, konnte es zumindest
prinzipiell eine formal unkatalysierte Ketonisierung [Gl. (c)]
durch Ionisierung des Enols, gefolgt von der geschwindigkeitsbestimmenden Protonierung des Enolats am Kohlenstoffatom eingehen. Fur diesen ProzeB ware jedoch ein erheblich groBerer Losungsmittel-Isotopeneffektals 1.3 zu
0044-8249/90/0707-0810 $03.50+ .25JO
Angew. Chem. 102 (1990) Nr. 7
erwarten: Die Dissoziation nach Gleichung (c) muSte einen
Faktor KHz0/KD2,von 3 bis 4 beitragen und der geschwindigkeitsbestimmende Schritt einen zusatzlichen Faktor kHe/
kDe von 2 bis 3, was fur den Gesamteffekt ein kHz0/k, von
6 bis 12 ergabe. Zudem wurde diese Reaktion Benzoyfform-
ublichem Verfahren liefert die Gleichgewichtskonstante der
Deprotonierung von 2, d. h. seine Saurekonstante. Die vorliegenden Daten ergeben pK: = 6.62 0.07[8s'I.
Wir haben auch versucht, die Enolisierungsgeschwindigkeit von Mandelsaure 5 zu bestimmen, um die Keto-EnolGleichgewichtskonstante aus dem Verhaltnis der Geschwindigkeitskonstanten der Enolisierung und der Ketonisierung
. 5 ein asymmetrisches Kohlenzu berechnen, KE = k E / k KDa
stoffatom aufweist, dessen Chiralitat bei der Enolisierung
verlorengeht [GI. (f)], bestimmten wir polarimetrisch die RaHO
OH
aldehyd 8 als Endprodukt liefern, das im Reaktionsgemisch
nicht nachgewiesen werden konnte. SchlieDlich ware bei diesem Reaktionsweg ein Zwischenprodukt weniger als nachgewiesen zu envarten.
Die Absorption des als 2 angenommen dritten Zwischenprodukts verschiebt sich in basischer Losung zu groDeren
Wellenlangen, wie bei der Umwandlung eines Enols in das
Enolat-Ion zu envarten ist "1. Die Weiterreaktion von 2 wird
durch He wie durch OHe und auch stark durch Phosphatund TRIS-Puffer katalysiert. Dies ist charakteristisch fur die
Ketonisierung von Enolen. Der Zerfall dieses Transienten
gibt auch ein Reaktionsprofil (Abb. 2), das fur einen solchen
I
I
1
0
I
2
I
I
L
PH
-
I
6
I
I
a
I
Abb. 2. Reaktionsprofil fur die Ketonisierung von 2 in wal3riger Losung bei
25 "C; 0 : Enol gebildet aus 3, R = H; a : En01 gebildet aus 3, R = zFr; v:Enol
gebildet aus 6. Die Daten im Bereich pH = 6-9 wurden aus den in Gegenwart
von HIPOF- und TRIS-Puffern ermittelten Werten durch Extrapolation auf
PufferkonzentrationNull bestimmt. Alle pH-Angaben in dieser Arbeit bezeichnen Protonenkonrenfrafionen und nicht -aktivitaten.
PhACOzH
f<Elc
If)
Ph
5
2
cemisierungsgeschwindigkeitoptisch aktiver Mandelsaure.
Sie war sehr klein, und wir muaten deshalb die Messungen
bei hoherer Temperatur (138- 155 "C) und in konzentrierter
Saure (1.1 -4.5 M HCI) durchfuhren. Saurekatalysierte Enolisierung ist ein klassisches Beispiel einer Reaktion, deren
Geschwindigkeit proportional zur Saurekonzentration und
nicht zu irgendeiner steileren Saurefunktion ist 'I. Wir fanden, daS dies auch fur die vorliegende Racemisierung im
Bereich [HCI] = 1-2 M gilt. Bei hoherer Saurekonzentration
nahm die Geschwindigkeit allerdings schneller als nur proportional zu. Dies deutet darauf hin, daD eine zusatzliche
Reaktion - moglicherweise eine nucleophile Substitution auftritt. Wir beabsichtigen, diesen Punkt weiter zu untersuchen. Wenn wir aber vorlaufig annehmen, daD die Enolisierung dem Anteil der beobachteten Racemisierung entspricht, dessen Geschwindigkeit proportional zur Saurekonzentration ist, so 1aDt sich der Koefiizient fur die Ha-katalysierte Reaktion durch Extrapolation auf 25°C zu k i e =
4x
M-' s-' abschatzen. Kombination dieses Werts
mit dem fur die H@-katalysierte Ketonisierung, kE@=
9.3 x lo3 M-' s-' (25 0C)[121,liefert pKE = 15.4 als Schatzung der Keto-Enol-Gleichgewichtskonstante.
Das Keto-Enol-Gleichgewicht (f) und die Dissoziation des
Enols 2 [GI. (d)] bilden zwei Aste eines thermodynamischen
Kreisprozesses, dessen dritter die Deprotonierung von Mandelsaure 5 als Kohienstoffsaure ist [Gl. (g)] . Die Gleichgewichtskonstante dieser Reaktion berechnet sich demnach
aus den beiden anderen zu pKF = pKE pK: = 22.0.
+
HO
ProzeS spricht['"]. Insbesondere erreicht die scheinbare Katalyse durch OHe eine Sattigung oberhalb pH = 7. Dies
kann darauf zuriickgefuhrt werden, daD bei diesem pH-Wert
das Enol nach Gleichung (d) dissoziiert ist und nun im geschwindigkeitsbestimmenden Folgeschritt [GI. (e)] das vie1
reaktivere Enolat-Ion durch Wasser am Kohlenstoffatom
protoniert wird.
Die Auswertung der im Ubergangsbereich von Basenkatalyse zu Sattigung beobachteten Geschwindigkeitsdaten nach
HO
Ph
OH
@
Ph
2
HO
Ph
-
Angew. Chem. i02 (1990) Nr. 7
+lP
5
Diese drei Gleichgewichtskonstanten,pKE,pKF und pKf ,
sind die ersten fur das Keto-Enol-System einer einfachen
Carbonsaure in waBriger Losung gemessenen Werte I'31. Sie
zeigen einen sehr geringen Enolgehalt an - GroDenordnungen kleiner als derjenige von einfachen Aldehyden und Ketonen. Dies war als Folge der Stabilisierung der Ketoform
durch die konjugative Wechselwirkung von Carbonyl- und
Hydroxygruppe zu erwarten. Zugleich ist aber das Enol der
Carbonsaure starker sauer als die Enole einfacher Aldehyde
und Ketone, was zu einer relativ hohen Kohlenstoffaciditat
der Carbonsaure fuhrt.
OH
HZO
Ph
XCOZH
K"" :(=)
Ph
Eingegangen am 27. Marz 1990 [Z 38811
Ie)
CAS-Registry-Nummern:
2, 127645-81-2; 5, 90-64-2.
0 VCH VerlagsgesellschaftmbH. 0-6940 Weinheim.i990
0044-8249190/0707-08ii$03.50+ .2SjO
811
[l] Ubersichten: a) B. Capon, B.-Z. Guo, F. C. Kowk, A. K. Siddhanta, C.
Zucco, Acc. Chem. Res. 21 (1988) 135; b) Z. Rappoport, S. E. Biali, ibid.
21 (1988) 442; c) A. J. Kresge, ibid. 23 (1990) 43.
[2] a) P. ONeill, A. F. Hegarty, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1987, 744;
b) T. Shibata, K. Koseki, T. Yamaoka, M. Yoshizawa, H. Uchiki, T. KObayashi, J Phys. Chem. 92 (1988) 6269.
[3] Fur eine kurze Zusammenfassung der Arbeiten von Fuson siehe H. Hart,
Chem. Rev. 79 (1979) 515.
[41 Siehe beispielsweise M. V. Encinas, E. A. Lissi, A. Zanocco, L. C. Stewart,
J. C. Scaiano, Can. 1 Chem. 62 (1984) 386.
[5] H. J. Kuhn, H. Gorner, J. Phys. Chem. 92 (1988) 6208.
[6] A. D. Allen, A. J. Kresge, N. P. Schepp, T. T.Tidwell, Can. J Chem. 65
(1987) 1719.
[7] P. Haspra, A. Sutter, J. Wirz, Angew. Chem. 91 (1979) 652; Angew. Chem.
Int. Ed. Engl. 18 (1979) 617.
[8] Dieser pK.-Wert bezieht sich wahrscheinlich auf die Deprotonierung der
Hydroxygruppe trans zur Phenylgruppe [GI. (d)] und nicht auf die cis zu
ihr. Dies leiten wir aus der Beobachtung ah, daO das trans-Enol von Phenylacetaldehyd eine starkere Saure ist als das cis-Isomer 191. Eine Deprotonierung der zur Phenylgruppe geminalen Hydroxygruppe kann ausgeschlossen werden, da dies zu 8 fuhren miiOte, das jedoch nicht nachgewiesen werden konnte.
Chem. Commun.
[9] Y Chiang, A. J. Kresge, P. A. Walsh, Y. Yin, J. Chem. SOC.
1989. 869.
[lo] Dies ist ein Konzentrationsquotient fur I = 0.10 M.
[ l l ] L. P. Hammett: Physical Organic Chemistry, McGraw Hill, New York
1940, S. 273-277; F. A. Long, M. A. Paul, Chem. Rev. 57 (1957) 935.
[12] I = 0.10 M.
[13] Vergleiche aber die Arbeit von Urwyler und Wirz [14], in der ahnliche
Daten fur das Enol einer etwas ungewohnlicheren Carbonsaure bestimmt
wurden.
1141 B. Urwyler, J. Wirz, Angew. Chem. 102 (1990) 807; Angew. Chem. Znt. Ed.
Engl. 29 (1990), Nr. 7.
Entwicklung mallgeschneiderter,
saurekatalytisch aktivierbarer Cytostatika
fir eine selektive Tumortherapie **
Von Lutz E: Tietze *, Matthias Beller, Roland Fischer,
Michael Logers, Eckhard Jahde, Karl-Heinz Gliisenkamp
und Manfred E Rajewsky
Die Chemotherapie maligner Tumoren ist aufgrund der
geringen therapeutischen Breite der heute zur Verfiigung stehenden Cytostatika und der dadurch bedingten Nebenwirkungen aukrordentlich problematisch"]. Es ist das Ziel unserer Arbeiten ['I, phanotypische Unterschiede zwischen
malignen und normalen Zellen fur die Entwicklung tumorselektiver Cytostatika auszunutzen. So konnte unabhangig
von mehreren Arbeitsgruppen gezeigt werden, daB durch
Erhohung des Blutzuckerspiegels eines tumortragenden
Wirts die Glycolysegeschwindigkeitin den malignen Zellen
im Gegensatz zu der der Normalzellpopulation gesteigert
wird13]. Die hierdurch vermehrt gebildete Milchsaure fiihrt
im Tumorgewebe zu einer durchschnittlichen Erniedrigung
des pH-Wertes auf 6.2, wahrend der pH-Wert des Normalgewebes nahezu konstant bleibt (pH 7.2). Dieser pH-Wert-Unterschied wird von uns zur selektiven Freisetzung eines Cytostatikums im Tumor aus einem untoxischen Vorlaufer durch
saurekatalysierte Hydrolyse genutzt. Ein wesentliches Pro[*] Prof. Dr. L. F. Tietze, Dr. M. Beller, Dr. R. Fischer,
DipLChem. M. Logers
Institut fur Organische Chemie der Universitat
Tammannstrak 2, D-3400 Gottingen
Prof. Dr. M. F. Rajewsky, Dr. E. Jahde, Dr. K.-H. Glusenkamp
Institut fur Zellbiologie (Tumorforschung) der Universitat
Hufelandstrak 55, D-4300 Essen
[**I Glycosidation, 16. Mitteilung, Anticancer Agents, 12. Mitteilung. Diese
Arbeit wurde vom Bundesminister fur Forschung und Technologie (Forderkennzeichen 03189-52A9) und vom Fonds der Chemischen Industrie
gefordert. - Glycosidation, 15. Mitteilung, und Anticancer Agents, 11.
Mitteilung: L. F. Tietze, M. Beller, Liebigs Ann. Chem. 1990, 587.
812
0 VCH
Verlagsgesellschaft mbH, 0-6940 Weinheim, 1990
blem liegt hierbei in der Entwicklung von funktionellen
Gruppen, die
einen cine Detoxifizierung der cytociden
Komponente gewahrleisten und zum anderen ausreichend
saurelabil sind, so daB bei pH 6.2 die aktive Spezies gen&
gend schnell freigesetzt wird. w i r haben hierzu die G~~~~~
der Aceta1g1ycoside'41der akemeinen
Formel
entwickelt,
die unter Bildung eines Zuckers 2, eines cytotoxischen Aldehyds oder $&tons 3 sowie cines Alkohols 4 gespalten werden.
-
CH20H
H0-0Y:3
HO
HO
1
R1
CH2OH
HO
HO
OH
+
HO
R%~C=O+ R ~ O H
3
4
"
L
Die bisher von uns hergestellten Verbindungen zeigen in vitro eine erhohte Selektivitat, jedoch ist die Hydrolysegeschwindigkeit zu gering15'. In dieser Arbeit beschreiben wir
die Synthese des Glucosids lOc, das die geforderten Bedingungen sehr gut erfullt.
Umsetzung von Trimethylsilyl-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-~-~glucopyranosid 5 mit drei Aquivalenten 4-(tert-Butyldiphenylsiloxy)butan-2-on 6 und einem Aquivalent des entsprechenden Acetals 7 in Gegenwart katalytischer Mengen
Trifluormethansulfonsaure-trimethylsilylester(TMSOTQ in
Dichlormethan bei -70 "C ergibt mit 39 YOAusbeute ausschlieljlich das Acetal-p-glucosid 8 a @:a > 99: 1).Aufgrund
des nur minimalen Unterschieds zwischen den Substituenten
an der Carbonylgruppe erhalt man jedoch nahezu ein 1: 1CH OAc
AcO&O\
AcO
+
OSiMe,
[e3
OAc
0
0 S i (P h ) t B u
'
I
5
CH20Ac
I
1. TMSOTf, -70°C
2. TBAF
AO
cAcO
8a, R =Si ( PhOAc
)2tBu
8b, R=H
I
1. C1zP(0)N(CHzCH2C1)2 9 / Et3N
2. NH3
3. K 2 C 0 3 /MeOH
RO
RO
10a, R=Ac, X=C1
lob, R=Ac, X " H 2
IOc, R-H, X=NHz
0044-8249~90/0707-0812$03.50f ,2510
Angew. Chem. 102 (1990) Nr. 7
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