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Der 1 3-Dithian-2-yl-methoxycarbonyl-(Dmoc-) Rest eine Sicherheitsschutzgruppe fr die Aminofunktion bei der Peptid-syntheses.

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bonyl-(Dmoc-)Gruppe als Schutzgruppe fur die Aminofunktion
to be cited as
Angew. Chem. Suppl.
7982,702-710
zu zitieren als
Angew. Chem. Suppl.
1982,702-710
in der PeGtidsynthese untersucht.
Zur Einfuhrung des Dmoc-Restes wird das p-Nitrophenyl-
3 des
carbonat
2-Hydroxymethyl-1,3-dithians4) mit den
Benzyl-trimethylammoniumsalzen der Aminosauren in Dimethyl
0 Vsrlag Chemie GmbH. D-8940 Weinhim, 1982
formamid (DMF) bei 80°C umgesetzt.
Uer 1,3-Dithian-2-yl-methoxycarbonyl-(Dmoc-)Rest,eine
Sicher-
heitsschutzgrupge fur die Aminoiunktion bei der Peptidsynthese * *
$sHS
iH
1 2
~ ) - C H 2 - O - j - ~ 0+2H2N-CH-CO-O-
I
2
Von Regina Barthels und tiorst Kunz
Me3i-CHz-C6H5
Professor Helmut Zahn zum 65. Ceburtstag gewidmet
Eine Schutzgruppe muO wahrend der Synthese stabil sein und
die blockierte Funktion zuverlassig von jeder Beteiligung
I
r
-
Dmoc
4
Phe-OH
am Reaktionsgeschehen ausschlienen. Bei der Abspaltung s o l 1
sie so labil sein, daO sie sich unter maglichst schonenden
Nach diesem Verfahren, welches zugleich die relative Base-
Bedingungen entfernen 18Ot. Diese sich teilweise wider-
stabilitat der Dmoc-Gruppe deutlich werden laat, erhalt
sprechenden Anforderungen werden verschlrft, wenn man 2.6.
man Dmoc-Pheqylalanin
bei der gezielten Peptidsynthese nach der “orthogonalen
erbringt auch die Umsetzung der Aminosauren mit
Schutzgruppentaktik“l) vorgeht. Dabei sollen die N-termi-
Acetonitril-Wasser-Gemischen bei pH 9.5-10.
*
Dank der Unempfindlichkeit der Dmoc-Gruppe gelingen Peptid-
Prof. Dr. H. Kunz, R. Barthels
4
in 76 5 Ausbeute.Gute Ergebnisse
2
in
Synthesen mit Dmoc-Aminosauren und -Peptiden ohne Schwie-
Institut fur Organische Chemie der Universitat
rigkeiten’),
Johann-Joachim-Becher-Weg 1 8 - 2 0 , D-6500 Mainz
oder nach dem Mischanhydrid-Verfahren6) :
z.B. nach dem modifizierten CarbodiimidS)-
Diese Arbeit wurde von der Deutschen Forschungsgemeinschaft
und vom Fonds der Chemischen Industrie unterstutzt.
-
702
-
-
nale, die C-terminale und gegebenenfalls die SeitenkettenSchutzgruppe selektiv und alternativ nebeneinander abspaltbar sein, damit die partiell deblockierten Produkte viel-
Dmoc-Phe-OH
+
H-Leu-OtBu
704
-
aDmoc-Phe-Leu-OtBu
4
5
100 0
seitig weiter verwendet werden kannen.
Dmoc-Phe-Leu-OH
+
H-Ala-Leu-OtBu
C1-Co-oEt
Die modifizierbare Schutzgruppe bietet nach unserer Auffassung die Maglichkeit. den verschiedenen Anforderungen
an den blockierenden Rest zu entsprechen. In der 2-Methylthioethoxycarbonyl-(Mtc-)GruppeZ)
1 fanden
wir eine solche
NEt3
P
7
-
Dmoc-Phe-Leu-Ala-Leu-0th
B
Zweistufenschutzgruppe fur die Aminofunktion, die sowohl
unter basischen als auch maRig sauren Bedingungen stabil
Die Dmoc-Peptidester
ist.
CH 3-S-CHZ-CHZ-O-C-NH---
8
a
65 4
5 und 8 sowie die Dmoc-Aminosauren
(als Dicyclohexylammoniumsalze) und -Peptide wurden elemenCH -i-CH2-CH2-O-C-NH--0
3:,
2
1
taranalytisch und ‘H-NMR-spektroskopisch charakterisiert.
In Protonenresonanzspektrum verursachen die vier den
Schwefelatomen benachbarten Methylenprotonen ein charak-
-
Nach der einfachen und quantitativ verlaufenden Umwandlung
feristisches Multiplett im Bereich
in die S u l f ~ n y l f o r m ~ ’2~ )kann die Schutzfunktion unter
iiber Trifluoressigsaure in Dichlormethan zeigt der Dmoc-
milden basischen Bedingungen abgelast werden. Bei der
Rest die gewunschte Bestandigkeit, so da8 der tert.-Butyl-
Synthese gr6Rerer Peptide zeigte sich jedoch, daO die Mtc-
ester in
5
sicherlich die Stabilisierung des 2-Methylthioethyl-Kations
CF3COOH/CH2ClZ
Dmoc-Phe-Leu-OtBu
2
2.5
3 . 2 . Gegen-
selektiv gespalten werden kann:
Gruppe bei langerer Einwirkung von Trifluoressigsaure angegriffen wird. Ursache der Saureempfindlichkeit ist
S=
2S0C
-
Dmoc-Phe-Leu-OH
p
77 %
durch die benachbarte Thioetherfunktion.
Durch Eingliederung der Thioethergruppe in einen Ring
sollte dieser Nachbargruppeneffekt zuruckgedrgngt werden.
Wir haben das Zweistufenprinzip der Mtc-Gruppe in dieser
Richtung abgawandelt und die 1.3-Dithian-2-yl-methoxycar-
-
703 -
Diese Deblockierung verlauft quantitativ; Verluste treten
nur bei der Aufarbeitung ein.
Sol1 der N-terminale Schutz aufgehoben werden, so mu6 man
zunachst die stabile Sicherheitsschutzgruppe, den Dmoc-
- 705 -
Rest, in eine empfindliche Form Uberfiihren. Das gelingt
einfach durch Oxidation
tur
Disulfon-Form, 2.B. fUr
das Dicyclohexylammoniumsalz uberfuhrt: Schmp. 165OC.
p-10,
[u]' O "
-
+
23.8OC (c-1. CH30H).
mit Peressigshre in Dichlormethan.
1,3-Dithian-2-~l-~ethox~carbonyl-L-phenylalanylalanyl-L-leuci~i
(Omoc-Phe-Leu-OH) 6
CH3C03H
CHZCl 2/Oo C
~s)-CH2-O-j-A1a-Leu-OtBu
1.1
g (2.2 mmol) 1,3-Dithian-Z-yl-methoxycarbonyl-L-phenyl-
alanyl-L-leucin-tert.-butylester
2
4 € f 2 - O - j - A l a - L e u - O t B u-312-
0 .
IQ
100
ooc
H-Ala-Leu-OtBu
e
931
und Weygand')
2, der aus Dmoc-Phe-OH
nach den Verfahren von Wiinsch
und L-Leucin-tert.-butylester
erhalten wurde, werden in 10 ml Dichlormethan
und 10 ml Trifluoressigslure 1 h bei 25OC gehalten. Danach
schiittelt man zweimal mit 50 ml Wasser aus, trocknet die
(lp).
organische Phase mit Natriumsulfat und dampft das Lasungs-
sondern z u einem Gemisch aus Disulfon und Sulfoxid-Sulfon.
mittel i.Vak. ab. Das tilige Produkt 2. 0.75 g (77 % ) , kri-
Die Oxidation fiihrt oft nicht zu einem reinen Disulfon
Fiir die Abspaltung der Schutzgruppe ist das unerheblich.
Die oxidierte Verbindung
1Q
kann isoliert und anschlieflend
stallisiert langsam; Schmp. 8O-8l0C. [a);'-
-19.7OC (c-1,
CH30H).
mit ca. 2 0 proz. LUsung von Dimethylamin in Methanol bei
O°C oder mit geslttigter Natriumhydrogencarbonat-LUsung bei
Abspaltung der Dmoc-Schutzgruppe:
Raumtemp. vo 11stlndig nach einem E 1 cB-Mechanismus"7, ge-
L-Alanyl-L-leucin-tert.-butylester
IH-Ala-Ldu-OtBu] 7
spalten werden. Die oxidierte Form der Schutzgruppe ist so
2.4 g(5.5 mmol) 1,3-Dithian-2-yl-methoxycarbonyl-alanyl-L-leu-
basenempfindlich, daB ihre Abspaltung bereits eintritt,
cin-tert.-butylester 2 werden in 50 ml Dichlormethan bei '0
wenn die Oxidationsansltze mit wlflriger Natriuncarbonat-
tropfenweise mit 20 g 4 0 proz.Peressigslure in Eisessig ver-
bzw. Natriumbicarbonat-Lasung ausgeschiittelt werden. Auch
setzt und 2 h gerUhrt. Man schUttelt dann zweimal mit 50 m l
nach diesem Eintopfverfahren erhllt man die N-deblockierten
geslttigter Natriumbisulfit-LUsung und mit Wasser aus. Nach
Peptidester nahezu quantitativ.
Trocknen der organischen Phase nit Natriumsulfat und Ab-
Die Dmoc-Schutzgruppe vereinigt damit mehrere Vorteile in
dampfen des Lasungsmittels i.Vak. und Verreiben mit absol.
sich: 1. Sie ist gegen die bei der Peptidsynthese gebrluch-
Ether erhllt man 3 g (quant.) eines hygroskopischen, amor-
-
706
-
-
lichen Basen und gegen Trifluoressigslure in Dichlormethan
708
-
phen Oxidationsprodukts, das laut Elementaranalyse, DUnn-
bestlndig. Neben einem bequemen und sicheren synthetischen
schichtchromatogramm und IR-Spektrum neben dem Disulfon !Q
Einsatz bietet sie die MUglichkeit zur "orthogonalen"
Anteile des entsprechenden Monosulfoxid-monosulfons souie
Kombination sowohl mit slure- als auch mit baselabilen
Wasser enthllt.
Schuezgruppen. 2 . Nach der Oxidation kann die Dmoc-Schutz-
Dieses Produkt wird 2 h bei O°C in 50 ml 2 0 proz. Dimethyl-
gruppe unter extrem milden basischen Bedingungen abgespal-
amin-LUsung in Methanol gerUhrt. Darauf wird UberschUssiges
ten werden. Sie kann auf problematischen Teilgebieten der
Amin und LUsungsmittel i.Vak. abdestilliert, der RUckstand
Peptidsynthese, 2.B. in der Glycopeptidsynthese'),
in Ether aufgenommen und der unlUsliche Rest abfiltriert.
einge-
setzt werden, ohne daO die Empfindlichkeit der baselabilen
Die EtherlUsung wird mit Natriumcarbonat-LUsung und mit
Schutzgruppen, wie 2.B. der Peoc-Schut~gruppe~),den
Wasser gewaschen, Uber Natriumsulfat getrocknet und i.Vak.
vom LUsungsmittel befreit. Man erhllt
experimentellen Freiraum einengt.
N-deblockierten Peptidesters
Arbeitsvorschriften
Spektrum identifiziert wird.[u)F=
Eli
Phenylalanin werden in 30 ml Methanol mit
12.6 g 40 proz. Triton B-LUsung in Methanol bis zur klaren
LUsung geriihrt. Nach Abdestillieren des Methanols i.Vak.
wird der RUckstand in 50 ml absol. DMF nit 9.45 g (0.03 nol)
(1.3-Dithian-2-y1)methyl-p-nitrophenylcarbonat
2
1 2 h geeriUlrt.
Zur Aufarbeitung wird das Lasungsmittel i.Vak. abdestilliert, der Ruckstand in 100 ml Wasser aufgenommen und auf
pH 5.5-6 gebracht. Das p-Nitrophenol wird mit mehreren
Portionen Ether,extrahiert. Durch Ansluern der wlflrigen
Phase auf pH 1.5, Slttigen mit Natriumchlorid und Extraktion nit Ether wird das Dmoc-Phe-OH
9
als zlhes 01 isoliert.
Ausbeute: 11.9 8 (76 0. Zur Charakterisierung wird es in
- 707
-
-
(93 I ) des
-35.6 (c=l, CH30H).
1,3-Dithian-2-yl-methoxycarbonyl-L-phenylalani~~D~o~
5 g (0.03 m o l )
1.4 g
!, der durch IR- und 'H-NMR-
709
-
(Merck)E,Heft 3,S.14
1 ) lusammenfassung:A.Hubbuch,Kontakte
2 1 H.Kunz, Chem.Her. 109, 3693 (1976)
5 ) G.l.Tesser und I.C.Balvert-Geers,Int.J.Peptide
Res. 2 .
I
Protein
295 11975)
4) J.B..Jones und R.Grayshan, Can.J.Chem.
so, 1414
(1972)
5) F.IVeygand,D.Hoffmann und E.Wunsch,i. Naturforsch. 2 1 b , 426
(1966)
6) Th.Wieland,J.Fasel und M.Faulstich,Liebigs Ann.Chem.ilJ,
201 (1968)
7) T.C.Rruce und B.Holmquist,J.Am.Chem.Soc.
90. 7136
Ed.Eng1.
9) H.Kunz, Chem.Rer.
109, 2670
Durch Umsetzung des Betains 2 (R1 = R2 = CH3) mit Pentacarbonylmanganhalogeniden unter striktem Lichtausschlu8 erhalt man in guter Ausbeute die violetten Tricarbonylkomplexe
(1968)
-_
4a-c. die in L6sung auBerst lichtempfindlich sind und durch
Laserstrahlung (Krypton-Laser, 1 W) spontan zersetzt werden.
93, 918 (1981), Angew.Chem.
8) H.Kunz und Ii.Kauth,Angew.Ch=
3
f
9,(1981)895
(1976)
XMn(C0)
+ Ph3hCMe2CS;
a
-2co
fac- (CO)3M" (X)S2CCMe26Ph3
-
!a, x
$b,
:z,
Elngegangen am 21. Mai 1981, in veranderter Fassung am 24. Februar 198:
/Z 51 S /
I
Dieses Manuskript ist
LU titieren als
Angew. Chem. Suppl.
I
This manuscriptis
to be cited as
Angew. Chern. Suppl.
1982,711-717
1982,711-717
712 -
Tabelle 1
IR-, 'H-NMR-, 31P-[1H1-NMR- und Uv-Spektren des Betains f
und der Mangan- und Rheniumkomplexe 2g-z. ZQ
IR
0 V w l q Chemie GmbH, D-6940 Weinheim, 1982
07214227182lM040718S02.5010
v(co) [cm-'~
fest,XBr Lsg.THF
-
2-Methyl-2-crlphenylphosphonio-dithiopropionac ein photosensitiver Komplexligand mit labiler P-C-Bindun$*
H-NMR [aI
6(CH3)
3gpH [Hzl
P-NMR [ bl W [cl
X [nml
6(P)
(log t )
1.96 dIel
J=19
26.86lfl
260sh (3.93
357 (4.12)
480 (1.62)1#
1.99 d
= 17.1
30.69
246 (4.37)
329 (3.55)
516 (3.17)
1.99 d
= 17.1
30.71
246 (4.39)
329 (3.56)
519 (3.17)
Von Udo KUnzeI, Reinhard Herkel und Werner Winter
Aufgrund der BasizitBt des ylidischen Kohlenstoffatoms
greifen Alkylidenphosphorane 1. leicht Heteroallene nucleophi1 an[' I. Die primar entstehenden Zwitterionen wurden zu
organischen Synthesen heranyezogen[21 : iiber ihre komplexchemischen Eigenschaften war bisher nichts bekanntr3'. Die
Stabilitat der Betaine ist unterschiedlich und hangt von
den Substituenten am Ylid-Kohlenstoff und vom Heteroallen
ab. Mit Carbondisulfid erhalt man nur bei disubstituierten
Yliden stabile Betaine
1st wenigstens ein Wasserstoffatom am Ylidzentrum vorhanden. erfolgt in der Regel
spontane Deprotonierung durch das starker basische Ausgangsylid 1 und Bildung des Phosphoniumsalzes 2I4].
I
Prof. Dr. U. Kunze, Dip1.-Chem. R . Merkel
Institut fur Anorganische Chemie der Universitat
Auf der Morgenstelle 18, D-7400 Tiibingen
Doz. Dr. W . Winter
Institut fur 0rganische.Chemieder Universitat TiJbingen
+
+
1.
Rentgen-Strukturanalysen
2010 vs
1920 vs
1892 vs
2012 vs
1923 s
1900 s
2
2018 vs
1923 vs
1895 vs
2012 vs
1922 s
1900 m
2
2010 vs
1924 s
1903 vs
2010 s
1920 s
1900 m
32.47
234 (4.49)
315sh (3.85
359 (3.74)
526 13.21)
2010 vs
1910 vs
1880 vs
2010 vs[fl 1.95 d
1915 s
2 = 16.7
1890 m-s
30.54
243 (4.25)
305 (3.76)
336sh (3.47
458 (3.391
(a1 LSg. THF-G8, int. TMS. lbl Lsg. THF, ext. H PO
'
[Cl LSg. THF, ca.
5 ; 2: LSg. CHC13. (dl 13C-[4 HI-NMR
(LSg. CDC13, int. TMS): 6 [ppml 31.0 s (CH3), 73.6 d (pe2)
(5 = 55 Hz), 128.5-135.0 (C6H5), 251.9 s (CS,). [el Lsg.
CDC13. If1 Lsg. CHC13. [gl Aus Lit.[51.
Koordinationschemie funktioneller Phosphorylide, 1.
Mitteilung. Diese Arbeit wurde von der Deutschen Forschungsgemeinschaft unterstiitzt.
- 711
-
c1
Die neuen Xomplexe $4-6 zeigen im Carbonylbereich drei
intensive IR-Absorptionen nahezu gleicher Frequenz (Tabelle
l), die einer facialen Tricarbonylanordnung entsprechen.
Unter gleichen Bedingungen llEt sich der analoge Rheniumkomplex zk aus BrRe(C0) oder besser IBrRe (COlq 1 2 darstellen. Die geringen Koordinationsverschiebungen im 'H- und
31P-NMR-Spektrum weisen auf Bhnliche Bindungsverhaltnisse
im freien und koordinierten Betain-Liganden hin. Ionogene
Strukturen konnten im Geyensatz zu den kurzlich auf anderem Wege dargestellten Trimethyl- und Triphenylphosphoniodithioformiat-KomplexenI6 nicht nachgewiesen werden.
- 710 -
I
=
X = Br
x = I
-
713 -
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