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Die Geschichte von Santonin und Santonsure.

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Essays
Herausforderung Strukturaufklrung
Die Geschichte von Santonin und Santonsure**
Ludmila Birladeanu*
Stichwrter:
Geschichte der Chemie · Naturstoffe ·
Reaktionsmechanismen · Santonin ·
Strukturaufklrung
S
eit Mitte des 19. Jahrhunderts ist die
Aufklrung der Struktur von Naturstoffen ein Hauptziel der Organischen Chemie. Nat"rlich vorkommende Verbindungen faszinierten durch ihre intensiven Farben, verf"hrerischen D"fte und
oft ußerst bemerkenswerten physiologischen Wirkungen schon seit undenklichen Zeiten. Doch vor 1859 gab es
keinerlei Vorstellung von einer Struktur
chemischer Verbindungen. Erst mit der
Einf"hrung der Strukturtheorie durch
Butlerov, Couper, Kekul2 und van3t
Hoff konnte die Strukturbestimmung
ein vorstellbares Ziel werden. Der verstorbene Robert Burns Woodward
r"hmte die Schaffung der Strukturtheorie mit den Worten „The discovery that
the structure and form of molecules
provide the fundamental basis for the
differentiation of all forms of matter was
one of man3s greatest discoveries“.[1]
Heutige Chemiker k:nnen sich
kaum noch vorstellen, wie hochkomplizierte Strukturen bestimmt wurden, bevor die wirkungsvollen physikalischen
Hilfsmittel Massenspektrometrie, IRund NMR-Spektroskopie sowie – als
schlagkrftigste Waffe – die R:ntgenkristallographie zur Verf"gung standen.
Doch auch die fr"he praktische Strukturaufklrung lsst sich noch in zwei
Perioden einteilen, die hier am Beispiel
der Geschichte von Santonin und sei[*] Dr. L. Birladeanu
Department of Chemistry and Chemical
Biology
Harvard University
Cambridge, MA 02138 (USA)
Fax: (+ 1) 617-495-1792
E-mail: lily@chemistry.harvard.edu
[**] Ich danke Professor W. von E. Doering f>r
seine Anregungen und Korrekturen und
Dr. Edmund Keliher f>r seine Hilfe bei der
Erstellung des Manuskripts.
1236
nem reizvollen Derivat Santonsure
vorgestellt werden.
In der ersten Periode, zwischen etwa
1870 und 1900, beruhte die Charakterisierung von Verbindungen auf Schmelzpunkten, Siedepunkten, Dichten, Brechungsindices und der optischen Aktivitt. Die Elementaranalyse lieferte Summenformeln, und die Gefrierpunktserniedrigung und Siedepunktserh:hung
f"hrten zu relativen Molek"lmassen.
Wesentliche Erkenntnisse "ber die
Struktur erhielt man ausschließlich aus
chemischen Umsetzungen und dem Abbau zu einfacheren, bereits bekannten
Verbindungen. Die Schlussfolgerungen
aus derartigen Reaktionen basierten auf
Analogieschl"ssen, empirischen Anstzen und Intuition. Auch der Zufall –
nach Pasteur ein wichtiger Teil des
wissenschaftlichen Fortschritts, wenn
seine Bedeutung richtig eingeschtzt
wird – spielte seine Rolle.
In der zweiten Periode, als die
Entwicklung von Theorien "ber die
Reaktionsmechanismen sehr rasch voranschritt, konnten die durch chemische
Reaktionen erhaltenen Schlussfolgerungen hinsichtlich der Struktur auf neue
Art einer kritischen Beurteilung unterzogen werden. Um die Jahrhundertwende begann sich die Organische Chemie
sehr schnell zu wandeln: von einer
empirischen, im Wesentlichen taxonomischen zu einer durch die Theorien
"ber Reaktionsmechanismen erheblich
erweiterten und aufgewerteten Wissenschaft. Am Beginn dieser Entwicklung
stehen als wahre Pioniere Arthur Lapworth und Sir Robert Robinson, aber es
mussten viele Jahre vergehen, bevor die
Aussagekraft dieser neuen Erkenntnisse
von Naturstoffchemikern allgemein akzeptiert wurde. In beiden Phasen wurden Strukturhypothesen abschließend
2003 Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim
0044-8249/03/11511-1236 $ 20.00+.50/0
durch rationale Synthese und den Nachweis der Identitt von synthetischem
und nat"rlichem Produkt verifiziert.
Die Geschichte von Santonin und
seinem Reaktionsprodukt Santonsure
zeichnet die Arbeitsweise in diesen
Perioden nach. Sie deckt nicht nur auf,
wie die Denkbarrieren in der ersten
Periode eine erfolgreiche Strukturaufklrung vollstndig verhindern, sondern
auch, wie die neuen Vorstellungen zum
Mechanismus Licht in eine ansonsten
undurchdringliche Finsternis bringen
konnten. Aus Platzgr"nden werden hier
nicht beide historische Entwicklungen
umfassend er:rtert. Vielmehr wird die
Geschichte der Bestimmung der Santoninstruktur hier auf das Wesentliche
beschrnkt, da bereits ein geschichtlicher Abriss dar"ber erschienen ist,[2]
whrend die noch nicht nachgezeichnete
Aufklrung der Santonsurestruktur
den Schwerpunkt dieses Essays bildet.
Santonin
Santonin wurde 1830 erstmals von
Kahler aus der Artemisia santonica isoliert, die zu einer seit Jahrhunderten als
„Wurmsamen“ bekannten Pflanzenfamilie geh:rt.[3] Schon der Name zeugt
von ihrer bemerkenswerten Eigenschaft, Menschen und Tiere von krftezehrenden Rundw"rmern (Nematoden) zu befreien. Das erste Wissen "ber
die Chemie von Santonin lieferten fast
ausschließlich die zwischen 1870 und
1920 ausgef"hrten Untersuchungen des
italienischen Chemikers Cannizzaro
und seiner Schule. Die Elementaranalyse f"r Kohlenstoff und Wasserstoff
(Sauerstoff anhand der Differenz) f"hrte zur Summenformel C15H18O3. Zwischen ihren 18 Wasserstoffatomen und
Angew. Chem. 2003, 115, Nr. 11
Angewandte
Chemie
den 32 Wasserstoffatomen, die ein gesttigter Kohlenwasserstoff mit 15 Kohlenstoffatomen erfordert, besteht eine
Differenz von 14, die nach Division
durch 2 7 Doppelbindungsquivalente
implizierte.
Die Reaktion von Santonin mit verd"nnter Sure oder Base sowie mit
Reagentien, die zum Nachweis von
Carbonylgruppen dienen, f"hrte die italienischen Forscher zu dem Schluss, dass
Santonin ein g-Ketolacton ist. Diese
Annahme erklrt alle drei Sauerstoffatome und drei der Doppelbindungsquivalente (zwei Carbonylgruppen und
der Lactonring). Die Reduktion mit
Iodwasserstoff und rotem Phosphor lieferte eine einbasige Sure, die Santonige
Sure, die beim Destillieren mit Bariumhydroxid bei 300 8C ein Phenol
C12H12O ergab, das als 1,4-Dimethyl-2naphthol identifiziert wurde. Beim Erhitzen auf noch h:here Temperatur
wurden Propen und Propionsure nachgewiesen. Damit waren alle f"nfzehn
Kohlenstoffatome in Santonin durch ein
C3-Bruchst"ck, zwei Methylgruppen
und das C10-Naphthalin erklrt. Zwei
kondensierte Sechsringe stehen f"r zwei
weitere
Doppelbindungsquivalente,
deren Zahl nun insgesamt f"nf betrug.
Die beiden nach der Summenformel
noch ben:tigten Doppelbindungsquivalente schrieb man schließlich zwei CC-Doppelbindungen zu.
Aus dem Nachweis von 1,4-Dimethyl-2-naphthol und der leichten Umsetzung von Santonin mit Sure zum
isomeren Phenol Desmotroposantonin
schloss man, dass die beiden Methylgruppen und die Ketogruppe im selben
Ring lokalisiert sind. Die Isolierung von
Propen und Propionsure f"hrte dazu,
eine Methylgruppe am Lactonring zu
platzieren. Aufgrund dieser Ergebnisse
wurden f"r Santonin die Strukturformeln 1 und 1 a vorgeschlagen, wobei die
richtige Stellung des Lactonsauerstoffatoms und der Isopropylseitenkette
noch zu bestimmen war.[4] Der Strukturformel 1 wurde, allerdings recht willk"rlich, gegen"ber 1 a der Vorzug gegeben.
CH3
CH3
1
O 2
CH3
O
CH3
1a
O
O
3
4
O
5
CH3
1
Angew. Chem. 2003, 115, 1236 – 1242
CH3
HO
CO
O
CH3
2
CH3
3
Desmotroposantonin und Santoniger
Sure schrieb man die Strukturformeln
2 bzw. 3 zu.
Die Strukturformel 1 wurde allerdings bei weitem nicht allgemein akzeptiert. Besonders angezweifelt wurde die
Gruppierung CH2 CO , da charakteristische Reaktionen, beispielsweise die
Aldolkondensation mit einem Aldehyd,
mit dem Santoninmolek"l nicht gelangen. Das Problem blieb ungel:st. Heute
ist nur schwer zu verstehen, wie man die
Strukturformel 1 als Darstellung einer
stabilen Verbindung wie Santonin ansehen konnte, ohne zu erkennen, dass es
sich um die Ketoform des Phenols Desmotroposantonin handelte, das man
ebenfalls in Hnden hatte, und dass die
Existenz derartiger Ketoformen im
Gleichgewicht mit Phenolen noch nie
beobachtet worden war. Aber damals
war die Tautomerie, obwohl schon Jahrzehnte zuvor entdeckt, noch kein verbreitetes Konzept. Was f"r uns inzwischen selbstverstndlich ist, brauchte
Jahrzehnte, um allgemein akzeptiert zu
werden.
Noch strkere Zweifel an der Strukturformel 1 traten einige Jahre spter
auf, als Angeli und Marino eine Heptantetracarbonsure C11H16O8 aus dem
Produktgemisch der Oxidation von Santonin mit Permanganat isolierten.[5] Diese Sure reagierte wie eine disubstituierte Malonsure und enthielt demnach ein
quartres Kohlenstoffatom. In den
Strukturformeln 1 und 1 a kommt aber
kein derartiges Kohlenstoffatom vor!
Leider waren die vielen anschließend
vorgeschlagenen Strukturen mit einem
quartren Kohlenstoffatom auch nicht
besser, sodass 1 aus Mangel an Alternativen weiterhin akzeptiert wurde.
1924 hob Angeli in einer Mbersicht
nochmals die Bedeutung des in der
isolierten Heptantetracarbonsure vorliegenden quartren Kohlenstoffatoms hervor.[6] Den Chemikern,
O
die Jahrzehnte an der Aufklrung
CH3
der Santoninstruktur gearbeitet
hatten, war vollkommen klar, dass
sie diese Aufgabe immer noch
nicht gel:st hatten.[7]
2003 Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim
Danach ruhte das Problem
viele
Jahre, bis schließlich CleCOOH
mo et al. 1929 seine L:sung
lieferten.[8] Versehen mit erheblich gr:ßerem Wissen "ber
die Keto-Enol-Tautomerie[9]
und die durch saure Bedingungen hufig
induzierten Umlagerungen von Kohlenstoffger"sten[10] stellten sie fest, dass „on
general theoretical grounds, structure 1
should be an unstable form of the stable
phenolic isomeride desmotroposantonin“, und schlugen f"r Santonin die
neue Struktur 4 vor, die auf der Annahme beruht, dass die beiden Methylgruppen in Santonin nicht zum selben
Ring geh:ren. Indem sie die Methyl-
CH3
CH3
CH3
HO
CH3
CH3
O
CO
O
CH3
4
Isopreneinheiten
Selinen
gruppe von der Position 4 in die Position 5 verschoben, erhielten sie eine
Verbindung mit quartrem Kohlenstoffatom, die beim Behandeln mit Sure
durch Dienon-Phenol-Umlagerung das
Phenol Desmotroposantonin bilden
konnte. Zudem ließ sich die Struktur 4
nach der Isoprenregel von Ruzicka aufbauen, woraus sich eine enge Verwandtschaft mit dem Terpen Selinen ergab.
Die Richtigkeit der Annahme von Clemo et al. wurde mit den Synthesen der
Racemate von Santoniger Sure und
Desmotroposantonin bewiesen, die beide aus nat"rlichem Santonin leicht zugnglich sind.[11, 12] Die in sechs Stufen
synthetisierte Santonige Sure stimmte
in jeder Hinsicht mit dem nat"rlichen
Produkt "berein. Mit dieser Synthese
war zugleich auch die b-Position der
Carbonsureseitenkette eindeutig belegt.
Ausgehend von der Struktur der
Santonigen Sure konnten f"r Desmotroposantonin nun zwei Strukturformeln vorgeschlagen werden – mit dem
Lactonsauerstoffatom an Position 7 (I =
2) oder 9 (II). Clemo et al. l:sten diese
0044-8249/03/11511-1237 $ 20.00+.50/0
1237
Essays
CH3
CH3
CH3
9
HO
O CO
HO
CH3
CO
7
CH3
O
I
CH3
II
Frage, indem sie eine Verbindung der
Struktur II synthetisierten und nachwiesen, dass sie die gleichen Eigenschaften
wie eine Probe des nat"rlichen racemischen Desmotroposantonins hatte. Um
Mbereinstimmung mit der Struktur II
f"r Desmotroposantonin zu erreichen,
musste die Struktur von Santonin zu 4 a
umgeschrieben werden. Diese Struktur
wurde nun allgemein akzeptiert.
CH3
O CO
CH3
O
CH3
Santonin (4a)
Aber noch immer lag ein dunkler
Schatten auf der Santoninstruktur, denn
die von Clemo aufgestellte Formel lieferte zwar die entscheidende Erklrung
f"r die Produkte des oxidativen Abbaus
und der Behandlung mit Sure, nicht
jedoch f"r die Reaktion von Santonin
mit starker Base. Whrend Santonin mit
verd"nnter Natronlauge das isolierbare
Salz der Santoninsure lieferte, aus dem
es durch Ansuern leicht regeneriert
werden kann, f"hrte die Umsetzung mit
konzentrierterer Natronlauge zu einer
isomeren Sure mit v:llig anderen Eigenschaften, der Santonsure. „While
there was no longer any question of the
validity of formula 4 a, the situation
remained somewhat unsatisfactory in
so far as all attempts at a rational
formulation of santonic acid and the
extensive series of substances derived
from it by degradation have failed“.[21]
Es "berrascht daher nicht, dass die
Aufklrung der Santonsurestruktur
zum faszinierendsten Aspekt der Chemie von Santonin wurde.
Die Struktur von Santonsure
Eines der ersten Reaktionsprodukte
von Santonin wurde 1863 von Hvoslev
entdeckt[13] und etwa zehn Jahre spter
von Cannizzaro und Sestini[14] – offenbar
1238
in Unkenntnis der fr"heren Arbeit – neu
entdeckt (M:glichkeiten f"r Recherchen in der „Literatur“ standen erst
viele Jahre spter zur Verf"gung). Wie
bereits erwhnt wurde, stellte Hvoslev
fest, dass beim Einwirken konzentrierter Natronlauge auf Santonin eine Sure
entstand, die zu Santoninsure isomer
war; sie wurde Santonsure genannt.
Weil sie so leicht und einfach aus
Santonin entstand, untersuchten viele
Wissenschaftler ihre Reaktionen in der
Hoffnung, auf diesem Weg zur Struktur
von Santonin zu gelangen. Die Schule
von Cannizzaro widmete, hauptschlich
in der Person von Francesconi, diesen
Arbeiten fast f"nfzig Jahre.
Diese Bem"hungen waren derart
fruchtlos, dass die Santonsure f"r die
Aufkrung der Santoninstruktur "berhaupt keine Rolle mehr spielte, sondern
selbst zu einem noch m"hsamer zu
l:senden Problem wurde. Man htte
erwarten k:nnen, dass die Struktur von
Santonsure klar werden w"rde, sobald
die richtige Struktur von Santonin bekannt wre. Aber nein, das Problem
blieb so hartnckig wie vor Clemos
Arbeiten. Wedekind und Engel beschrieben die Sachlage 1934 ausf"hrlich,[15] hier sollen jedoch nur die wenigen damals gesicherten Fakten bez"glich der Santonsure vorgestellt werden.
Aus der Summenformel C15H20O4
gingen f"r Santonsure sechs Doppelbindungsquivalente hervor und dass sie
isomer zu Santoninsure ist, dem Produkt der milden alkalischen Hydrolyse
von Santonin. Die Titration der Santonsure und die Analyse ihrer Salze belegten ihre Einbasigkeit, womit zwei
Sauerstoffatome und ein Doppelbindungsquivalent erklrt waren. Anders
als Santoninsure, die rasch zu Santonin
lactonisiert, bildete Santonsure beim
Ansuern nicht wieder Santonin, sondern blieb unverndert.[16] Die Umsetzung mit Hydroxylamin lieferte unter
Normalbedingungen ein Monoxim, unter drastischeren Bedingungen hingegen
ein Dioxim.[17] Demnach lagen die beiden "brigen Sauerstoffatome als Ketogruppen unterschiedlicher Reaktivitt
vor; damit waren zwei weitere Doppelbindungsquivalente identifiziert. Anders als Santonin und Santoninsure
addierte die Santonsure weder Brom
noch wurde sie katalytisch hydriert.
Durch Permanganat wurde sie nur sehr
langsam oxidiert und von Iodwasserstoff
und Phosphor nicht reduziert, whrend
diese Reaktion Santoninsure in Santonige Sure "berf"hrt hatte. Daraus
schloss man, dass Santonsure keine CC-Doppelbindungen enthlt, also gesttigt ist; um die verbliebenden drei
Doppelbindungsquivalente unterzubringen, folgte daraus, dass die Sure
tricyclisch sein musste.
Die Beziehung zwischen der reaktiveren, weniger gehinderten Carbonylgruppe und der Carboxygruppe wurde
an einem Reduktionsprodukt, dem sekundren Alkohol Dihydrosantonsure,
geklrt. Bei dessen Umsetzung mit
Acetanhydrid entstand unter anderem
ein Acetyllacton, das zu einer Hydroxysure hydrolysiert werden konnte, die
danach so leicht wie f"r ein g-Lacton
"blich wieder zum Lacton cyclisierte.[18]
Daraus wurde gefolgert, dass diese Carbonylgruppe der Santonsure nicht
mehr als zwei Kohlenstoffatome von
der Carboxygruppe entfernt ist.
Durch energische Oxidation mit Kaliumpermanganat wurde Santonsure in
Santorsure, C13H18O8, "berf"hrt, eine
gesttigte, monocyclische, vierbasige
Sure. Diese reagierte mit Acetanhydrid
zu einem Monoanhydrid und zwei isomeren Dianhydriden. In einer Natriumhydroxidschmelze bei 300 8C entstand
aus Santorsure (neben Essigsure,
Kohlendioxid und Wasserstoff) Santoronsure, C10H16O6, eine gesttigte und
demzufolge acyclische Tricarbonsure.
Durch Erhitzen mit Kaliumhydroxid auf
noch h:here Temperatur wurde Santoronsure unter Abspaltung von zwei
Kohlenstoffatomen in das Keton Santoron, C8H14O, "berf"hrt.[19] Da die Strukturen der genannten Produkte damals
unbekannt waren, trugen sie nicht zur
Aufklrung der Santonsurestruktur
bei; lediglich eine sehr wenig genaue
Teilstruktur konnte formuliert werden
(Schema 1). Genauere Strukturen wurden zwar vorgeschlagen, aber da sie auf
C
C10H19
O
C O (OH)
C
C C OH
O
Schema 1. Sehr ungenaue Teilstruktur der
Santonsure.
Angew. Chem. 2003, 115, 1236 – 1242
Angewandte
Chemie
falschen Santoninstrukturen beruhten,
waren sie wertlos.
Nach der Aufklrung der Santoninstruktur durch Clemo et al. versuchten
Wedekind und andere, Santonsure weiter zu zerlegen, aber die Reaktionsprodukte konnten trotz aller Bem"hungen
nicht identifiziert werden.[20] Die Struktur der Santonsure entzog sich also
weiterhin der Bestimmung. In diesem
Fall versagte der klassische Ansatz der
ersten Periode, Teilinformationen, die
aus der Untersuchung kleinerer Abbauprodukte und der Umsetzung mit chemischen Reagentien erhalten wurden,
zu einer Strukturhypothese zusammenzubauen. Wie wir gesehen haben, war es
f"r die Aufklrung der Struktur von
Santonin entscheidend, dass Clemo auf
die Kenntnis der Mechanismen von
Wagner-Meerwein-Umlagerung und basenkatalysierter Tautomerisierung vertraute; er lieferte damit ein fr"hes Beispiel f"r den Beitrag der neuen mechanistischen Betrachtungsweise von chemischen Umsetzungen zu Strukturaufklrungen.
Im Fall der Santonsure war die Zeit
noch nicht gekommen, in der die mechanistische Analyse allein zur vollstndigen Aufklrung der Struktur gef"hrt
htte. Das Problem ruhte mehr als ein
Jahrzehnt, bis sich R. B. Woodward in
den fr"hen 40er Jahren dieser Herausforderung stellte.[21] Als er sich die Vernderungen anschaute, die das Hydroxidion bei der Umwandlung von
Santonin in Santonsure bewirkte, stieß
er auf mehrere Aspekte, die besonders
einer vern"nftigen Erklrung zu bed"rfen schienen. Insgesamt waren bei der
Vernderung die beiden C-C-Doppelbindungen von Santonin verschwunden
– eine trat als C-O-Doppelbindung auf
Kosten der urspr"nglichen Hydroxygruppe des Lactonrings wieder auf, und
die zweite erschien als dritter Ring.
Außerdem fand er es bemerkenswert,
dass die Heptantetracarbonsure, die
Angeli und Marino durch alkalische
Permanganatoxidation von Santonin erhalten hatten, noch ein quartres Kohlenstoffatom enthielt. Dieser Befund
ließ darauf schließen, dass die Methylgruppe an C-5 in Santonin nicht wie
unter der Einwirkung von Suren zu C-4
gewandert war. Woodward war davon
"berzeugt, dass die ungew:hnliche Umwandlung von Santonin durch Alkalien
Angew. Chem. 2003, 115, 1236 – 1242
wahrscheinlich nicht das Ergebnis eines me auswirken k:nnte, konzentrierte er
einfachen Prozesses ist und „by a ratio- sich auf das Wasserstoffatom an C-9, an
nal consideration of the effects to be das auch die Hydroxygruppe gebunden
anticipated in the action of strong bases ist. Auf den ersten Blick htte man
on the santonin molecule“ gel:st wer- dieses Wasserstoffatom f"r nicht besonden k:nnte. Sein Ansatz beruhte auf ders acid gehalten – wenn man nicht
seinem lebenslangen Vertrauen darauf, wusste, dass Lapworth zufolge das gdass sich chemische Umsetzungen durch Wasserstoffatom in einem a,b-ungestEinblicke in ihre Mechanismen verste- tigten Carbonylsystem ebenso acid und
durch Basen leicht abzuspalten ist wie
hen lassen.
Als Woodward das Santonsure- das a-Wasserstoffatom einer Carbonylproblem in Angriff nahm, dem er in verbindung. Woodward kannte ein pasden ersten Monaten des Jahres 1943 sendes Beispiel, das Butenandt und
seine nahezu ungeteilte Aufmerksam- Schramm[24a] sowie Heilbron et al.[24b]
keit widmete,[22] waren die Mechanis- unabhngig entdeckt hatten. Es handelt
men zahlreicher basenkatalysierter Re- sich um die Reaktion von 3-Hydroxy-6aktionen aufgeklrt, hauptschlich dank oxocholest-4-en mit einem Hydroxidion
der bahnbrechenden Leistungen von zu 3,6-Dioxocholestan (Schema 2).
Arthur Lapworth.[23] Systematisch und
In diesem Fall ist das b,g-Isomer
umfassend analysierte Woodward, wie zugleich das Enol eines g-Diketons und
sich die Addition eines Hydroxidions an jedes einzelne elektrophile
H3C
H3C
Kohlenstoffatom in Santonin ausOH–
wirkt und welche Folgen die Abγ
α
–
spaltung von aciden WasserstoffatoHO
HO
β
men hat, gleichg"ltig wie schwach
O
O
sie auch aktiviert zu sein schienen. 3-Hydroxy-6-oxocholest-4-en
α,β
Die erste Reaktion von Santonin mit dem Hydroxidion war desH3C
H3C
sen Addition an die Carbonylgruppe des Lactonrings und die Bildung
O
HO
des Natriumsalzes von SantoninO
O
sure. Die Schwierigkeit bestand
3,6-Dioxocholestan
3-Hydroxy-6-oxocholest-3-en
β,γ
nun darin, die weiteren Vernderungen vorherzusehen, die das Schema 2. Durch Abspaltung eines aciden Wasserstoffatoms
Hydroxidion in dieser Sure ausl:- ausgelAste Umlagerung von 3-Hydroxy-6-oxocholest-3-en.
sen k:nnte. Beispielsweise k:nnte
zunchst eine Michael-Addition an
das elektrophile b-Kohlenstoffatom in wird daher im Wesentlichen irreversibel
jedem der beiden a,b-ungesttigten Car- in 3,6-Dioxocholestan "berf"hrt. Woodbonylsysteme und danach eine Re- ward erkannte, dass die Doppelbindung,
troaldolspaltung in einen Aldehyd und die Carbonyl- und die Hydroxygruppe
ein Methylketon stattfinden, und diese in Santoninsure die gleiche relative
k:nnten wiederum weitere Umwand- Anordnung haben wie in 3-Hydroxy-6lungen eingehen. Derartige Wege enden oxocholesten. Er nahm daher an, dass
allerdings lediglich in Sackgassen und Santoninsure "ber die gleiche Ereigmit Sicherheit nicht in einem tricycli- nissequenz in das Diketon III "berf"hrt
schen System.
werden k:nnte [Gl. (1)]. Die AttraktiAls Woodward untersuchte, wie sich vitt dieser Hypothese war unwiderstehdie Abspaltung acider Wasserstoffato- lich: Das Vorliegen einer C-C-Doppel-
O
H3C
H
CH3
O
O
9
Santonin
CH
H
1
H
CH3
(1)
8
OH
H3C
10
CH3 HO
O
H3C
O
4
H3C
H3C
HO
COOH
Santoninsäure
O
H C 11
COOH
H3C
H
III
1239
Essays
bindung bewirkte die Mberf"hrung der
Hydroxygruppe von Santoninsure in
die erforderliche zweite Carbonylgruppe und lieferte dabei eine Zwischenstufe
mit vier aciden Wasserstoffatomen, von
denen drei in a-Stellung zu Carbonylgruppen stehen und das vierte durch
eine Carboxylat-Einheit nur schwach
aktiviert ist (siehe Formel III).
Die Schwierigkeit bestand nun darin
herauszufinden, auf welche Weise die
verbliebene C-C-Doppelbindung in III
zum tricyclischen System der Santonsure f"hren k:nnte. Jedes der vier
Carbanionenzentren, die aus III hypothetisch durch Abspalten eines Wasserstoffatoms erhltlich sind (C-1, C-10, C8 oder C-11), k:nnte prinzipiell durch
intramolekulare Michael-Kondensation
an das b-C-4-Atom der a,b-ungesttigten Carbonylfunktion eine neue C-CBindung kn"pfen und damit einen dritten Ring bilden. Intramolekulare Additionen an Carbonylgruppen wurden
nicht in Betracht gezogen, weil dabei
eine Carbonylgruppe zerst:rt w"rde
und die C-C-Doppelbindung erhalten
bliebe.
Aus den vier m:glichen intramolekularen Michael-Kondensationen ergeben sich die Strukturen a, b, c und d. Die
Strukturen a and b enthalten einen
gespannten Vier- bzw. Dreiring (Spannungsenergie ca. 26 kcal mol 1) und wren daher im Gleichgewicht einer reversiblen Michael-Reaktion nicht beg"nstigt. Woodward erkannte, dass zwischen
dem Carbanionenzentrum C-8, das zu c
f"hrt, und C-4 der Doppelbindung f"nf
Kohlenstoffatome liegen – ein im Prinzip idealer Abstand f"r eine intramolekulare Michael-Reaktion. Allerdings
war nicht ohne weiteres erkennbar, ob
diese beiden Kohlenstoffatome auch
rumlich nahe genug waren, um miteinander reagieren zu k:nnen. Diese
Frage gilt auch f"r die vierte M:glichkeit, d. Anders als bei den erstmals von
Guthzeit beschriebenen intramolekularen Michael-Additionen,[25] die sich
leicht zweidimensional veranschaulichen ließen, ging die Stabilitt von c
–
–
O
H3C
H3C
CH3
O
H3C
1240
CH
a COOH
4 H3C
6
7
H3C
CHCH3
CH
COOH
b
CH2COOH
CH3
H
CH3
10
5
H
8 9
CH
COOH
H3C
H3C
COOH
CH2COOH
H
COOH
CH
H3C COOH
COOH
COOH
KMnO4
O
CH
COOH
IV
α-Santorsäure
V
Schema 3. Vorschlag f>r die Bildung von a-Santorsure aus der hypothetischen Formel IV f>r
Santonsure.
aus dessen planarer Darstellung nicht
hervor. Erst als Woodward die Bildung
der erforderlichen Bindung im dreidimensionalen Raum "berdacht hatte,
verschwand dieses Problem, denn hier
war der Abstand zwischen C-8 und C-4
nicht mehr hinderlich, sondern ideal f"r
eine Bindungsbildung. Damit wurde
Struktur IV (entspricht der zweidimensionalen Struktur c) zu einer glaubw"rdigen und attraktiven Struktur f"r Santonsure. Sie enthlt das gleiche, kaum
gespannte Bicyclo[2.2.1]heptanger"st
wie Campher und sollte sich durch Einwirkung von Alkalien nicht mehr verndern. Damit konnte diese Struktur zu
Recht als mechanistisch schl"ssiges
Endprodukt der Umsetzung von Santonin mit starker Base betrachtet werden.
Aber stellte die mechanistisch attraktive, hypothetische Struktur IV tatschlich Santonsure dar? Die vorgestellten experimentellen Ergebnisse waren mit ihr in Einklang: eine gesttigte,
tricyclische, einbasige Sure mit einer
sterisch strker gehinderten Carbonylgruppe (an C-2) und einer weniger
gehinderten (an C-9). Noch "berzeugendere Belege f"r die Struktur IV
lieferte eines der von Francesconi
durchgef"hrten
Abbauexperimente:
Die Permanganatoxidation von Santonsure hatte a-Santorsure ergeben, eine
gesttigte, monocyclische, vierbasige
Sure, C13O18O8. Dieser Abbau w"rde
die Enoltautomere der Carbonylgruppen in IV an den gestrichelten Linien
oxidativ spalten und eine Verbindung
der Struktur V liefern (Schema 3). Beim
Behandeln mit Acetanhydrid lieferte a–
O
O
H3C
O
H
–
O
O
H3C
H3C
CH3
CH3
O
O
CH
H3C c COOH
H3C
C
d COOH
Santorsure unter anderem ein Monoanhydrid, aus dem sie durch Hydrolyse zur"ckgebildet wurde. Durch weiteres Erhitzen wurde dieses Anhydrid in
ein isomeres, thermisch stabiles Anhydrid "berf"hrt. Die Hydrolyse dieses
zweiten Anhydrids lieferte die isomere
b-Santorsure. Dieses komplexe Reaktionsverhalten war ebenfalls mit Struktur V erklrbar, wenn man die Epimerisierung des halbfett gedruckten Wasserstoffatoms bei der Umwandlung in bSantorsure annimmt.
Den entscheidenderen Test bildete
ein weiteres Ergebnis von Francesconi:
Beim Zusammenschmelzen von a- oder
b-Santorsure mit Alkalien waren Essigsure, Kohlendioxid und Santoronsure, eine dreibasige, gesttigte, optisch
inaktive Sure mit der Summenformel
C10H16O3 und dem Schmelzpunkt 127 8C
entstanden. War die f"r Santorsure
vorgeschlagenen Struktur V in Einklang
mit diesem Abbauprodukt? Zur damaligen Zeit enthielt die Literatur keinerlei Erfahrungsberichte, aufgrund derer
der Reaktionsverlauf in einer Alkalischmelze gesttigter cyclischer Polysuren vorhergesagt werden konnte. Woodward nahm an, dass bei den hohen
Temperaturen der Alkalischmelze ein
sehr schwach acides Wasserstoffatom in
a-Stellung zu einer Carboxylat-Einheit
abgespalten wird und ein Dicarbanion
entsteht, das hnlich reagieren sollte wie
konventionelle, besser stabilisierte
Carbanionen. Vor dem Hintergrund
dieser mechanistischen Hypothese stellte er sich folgende Ereignissequenz vor
(Schema 4): Whrend der Alkalischmelze w"rde zunchst von dem Kohlenstoffatom in a-Stellung zur CarboxylatEinheit ein Proton unter Bildung von VI
abgespalten; danach w"rde durch Retro-Michael-Reaktion[26] eine C-C-Bindung im Sinne der Pfeile a oder b
aufbrechen, wobei das Endergebnis dasAngew. Chem. 2003, 115, 1236 – 1242
Angewandte
Chemie
holten, konnten Woodward
et al. nachweisen, dass die
a
–
optisch aktive Sure des
b
COO
–
COO
Schmelzpunkts 88 8C in
VI CH
VII CH
–
COO
der Alkalischmelze tatCH3
CH3
CH3
schlich die racemische
COOH
H3C
Sure mit dem SchmelzCH
COOH
punkt 127 8C liefert. Mit
CH
der Beseitigung dieses letzCOOH
IX CH
ten Hindernisses erwies
CH3
sich die Struktur IV f"r
Schema 4. Erklrung der Umwandlung von Santorsure in
Santonsure nach WoodSantoronsure durch Woodward.
wards Worten als „the most
satisfactory vehicle for the
selbe ist; die zweistufige Spaltung der rationalization of the hitherto baffling
resultierenden a,b-ungesttigten Ver- chemistry of santonic acid“.
Die Eleganz und der starke Einfluss
bindung VII durch Addition eines Hydroxidions und anschließende Retro-Al- von Woodwards mechanistischem Schedol-Kondensation des b-Hydroxycarb- ma k:nnen gar nicht hoch genug einoxylat-Anions w"rde zu VIII und einem geschtzt werden. Es lieferte nicht nur
Acetation f"hren (als Beispiel f"r eine die schwer bestimmbare Struktur von
derartige Umwandlung kannte man die Santonsure, sondern zeigte auch die
von Oleinsure in Palmitinsure in der Leistungsfhigkeit des mechanistischen
Alkalischmelze[27]). Als Dicarboxylat ei- Ansatzes und die Bedeutung des Denner Malonsure sollte VIII bei der kens in dreidimensionalen Modellen.
hohen Temperatur der Alkalischmelze Der Markt f"r Dreiding-Modelle und
decarboxylieren und nach Neutralisie- spter f"r 3D-Computermodelle war
ren die gesttigte, acyclische, dreibasige gesichert!
Diese Leistung diente "brigens als
Heptan-2,3,6-tricarbonsure C10H16O6
der Struktur IX liefern. Diese sollte Grundlage f"r einen neuen Ansatz zum
nach Woodwards mechanistischer Ana- Aufbau komplexer Ringsysteme. Ein
lyse die von Francesconi beschriebene Beispiel hierf"r ist die historisch bedeuSantoronsure korrekt wiedergeben. Es tende Synthese von Longifolen durch
konnte sich aber auch um die Struktur Corey et al.,[29] in der ein Homodecalinder Heptantricarbonsure mit dem system als Vorstufe f"r eine intramoleSchmelzpunkt 88 8C handeln, die Angeli kulare Michael-Addition dienen sollte
und Marino durch Permanganatoxida- (Schema 5). Corey meinte dazu: „Alttion von Santonin erhalten hatten, oder hough this change would seem unusual
um die Struktur der Sure mit dem and perhaps unreasonable, some confiSchmelzpunkt 137 8C, die Ruzicka und dence in its validity seemed indicated
Steiner synthetisiert hatten, um die from the remarkably smooth transforPosition der angularen Methylgruppe mation of santonin to santonic acid
in Santonin zu bestimmen.[28] Von der under the influence of alkali“.
In der dritten, der heutigen Phase
L:sung dieses Problems hing die Glaubw"rdigkeit des analytischen Gebudes der Strukturaufklrung haben physikalische Methoden die erste, klassische
von Woodward ab.
Woodward, Brutschy und Baer l:- Phase ebenso ersetzt wie die zweite, in
sten das Dilemma, indem sie Ruzickas der die sorgfltige mechanistische AnaSynthese der racemischen Sure mit lyse von chemischen Umwandlungen so
dem Schmelzpunkt 137 8C wiederholten
und feststellten, dass diese in der AlkaO
O
lischmelze tatschlich zu der gleichen
5 Stufen
C
O
Sure mit dem Schmelzpunkt 127 8C
CH2
CH3
isomerisierte, die Francesconi aus SanCH3
torsure, Angeli und Marino aus der
CH3
O
Longifolen
Sure mit dem Schmelzpunkt 88 8C und
auch Ruzicka aus seiner synthetischen Schema 5. Coreys Dberlegung zur Synthese
Sure erhalten hatten. Indem sie die von Longifolen unter Bezugnahme auf die
Arbeit von Angeli und Marino wieder- Umwandlung von Santonin in Santonsure.
H3C
COO –
–
–
CHCOO
H3C
–
COO
–
CH CHCOO
–
HC
COO
Angew. Chem. 2003, 115, 1236 – 1242
–
H3C
COO
CH
–
COO –
COO
–
COO
VIII CH
große Bedeutung hatte. Die NMRSpektroskopie und die R:ntgenstrukturanalyse als neueste Waffen machten
die Strukturaufklrung zu einem Routineprozess, der nur wenig oder gar keine
„chemische Intuition“ erfordert. Man
kann zu Recht fragen, ob es auch in
Zukunft noch Geschichten wie die von
Santonin und Santonsure zu erzhlen
geben wird. Wahrscheinlich nicht.
Santonin ist ein leicht zugnglicher,
kristalliner Naturstoff, dessen Struktur
r:ntgenographisch in ein paar Tagen
bestimmt werden kann (und wurde),
statt in Jahrzehnten durch chemische
Untersuchung. Santonsure ist kein Naturstoff, sondern das Produkt der chemischen Umwandlung von Santonin
durch energisches Kochen mit konzentrierter Alkalil:sung, eine von vielen
Reaktionen, die im Laufe der klassischen Suche nach n"tzlichen Strukturinformationen durchgef"hrt wurden.
W"rde man einen solchen Versuch heute noch machen? Vermutlich nicht. Man
k:nnte argumentieren, dass der raschere Fortschritt, der aus der Verf"gbarkeit
moderner Hilfsmittel resultiert, unendlich wichtiger ist als ein verpasstes,
chemisch reizvolles Experiment. Ich
"berlasse Sir Robert Robinson die Antwort: „…there is a price to pay and that
is the short-circuiting of chemical investigation, because it resulted in the loss
of general and important chemical information, and substitution by rather
mechanical means of the complex intuitive puzzle-solving processes“.[30] Es gibt
keinen besseren Beweis f"r die G"ltigkeit dieser Aussage als Woodwards Arbeit "ber die Santonsure.[31]
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1241
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[31] Es muss erwhnt werden, dass die Arbeit von Clemo et al. zwar die Grobstruktur von Santonin lieferte, aber
nichts "ber die genaue Konfiguration
aussagte. Es dauerte etliche Jahre, die
absolute Konfiguration von nat"rlichem
( )-a-Santonin zu bestimmen, einem
von 16 theoretisch m:glichen Stereoisomeren. (Dieses Thema wird hier nicht
weiter behandelt. Der interessierte Leser sei auf das vollstndige Quellenverzeichnis in J. W. Huffman, W. T. Pennington, D. W. Bearden, J. Nat. Prod.
1992, 55, 1087 – 1092 verwiesen.) Die
absolute Konfiguration von Santonsure
wurde 1999 durch R:ntgenstrukturanalyse eindeutig bestimmt: A. P. J. Brunskill, H. W. Thompson, R. A. Lalancette,
Acta Crystallogr. Sect. C 1999, 55, 566 –
568. Die Konfigurationen des Naturstoffs und seines Derivats sind:
H3C H2
C
CH3
H
CH2
CH3
H
O
CH3
C 11
CH
H
CH3
C
O
O
(–)-α-Santonin
O
11
H
O
COOH
CH3
Santonsäure
Angew. Chem. 2003, 115, 1236 – 1242
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