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Die Gewebezchtung als Hilfsmittel chemischer Krebsforschung.

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Die Gewebeztichtung als Hilfsmittel hemischer Krebsforschung
I l o z e j r t U r . t1.
TR&
4,h e Hi z sc h e A b t e i 1u n r d e s '4 1 I r e w i e i ii e hi Iir s l z 11t is c., c "c e 11 d i e G e s L h wzil s 1 k r u 11 k h e 1 1e 11
i ni R zt d o 1f - V i ~c h ow -"h-Y at2 k e n%utt s , B e rl i vi
Vnii
v
or 30 Jahren berichtete Alexis Carrel iiber seine Versuche
zur Ziichtung von Geweben a u B e r h a l b d e s O r g a n i s m u s l ) . Wir verdanken ihm die Entwicklung der Technik
zur Ziichtung des Gewebes in vitro2), die in der von ihm ausgearbeiteten Forni heute iioch angewendet wird, und die
Erkenntnis, daB der Gewebesaft von jumgen Embryonen alle
fiir die unbegrenzte Vermehrung der Gewebe notwendigen
N&- und Wirkstoffe enthalt. Embryonalextrakt irU. Gemisch
mit Plasma und Serum ist das geeignete Niihrmediurn zur
nnbeschrankten Weiterziichtung tierischer Zellen aurjerhalb
Carrel 11. Birrrm.v. .T. b i e r . mecl. .I%.
55, 13W [19101.
hiochmi. Arbcitslueth. 6. 51; Brnm iu IIaridli. (I. hiolug. ArheitnmPtli.
V, 3 8 ; Rhmkz Brdmniia: Praktikuin alrr l:eu,el,npflege II ler Explant2atitin, bemnders
der l:RI\-Rl,eiiirlit.uiifi. fipriiiger 1930.
des Organisnius. Seit dieser Zeit siricl wohl praktisch alle
Korpergewebe wid Zellen in der Gewebekultur geziichtet
und ziir Behandlung morphologischer und physiologischer
Fragen verwendet wordens).
Ebenso wie die Zellen nornialer Gewebe lassen sich auch
Zellen von T u m o r e n in der Gewebekultur vermehren.
Sie sind sogar im Verhaltnis zu den nomalen ZeUen anspruchsloser: Fur ihre Vermehrung ist der Embryonalextrakt nur
bedingt notwendig, sie konnen in einem Gemisch von Plasma
und Serum leben. In Abb. 1 sind Aufnahmen der in der Gewebekultur wachsenden Zellen des Ehrlichschen Miluseadeno-
*) Hnndb. (1.
8)
A. piSc&: Gewebcaiichtung. Mliioclien IOW; Arch. exp. Zellforseh. Bd. 1-23
[1O25-19391.
Abh 1 . E'hrlichsches AIausecarcinoili. in der Gewebekultur wachsend. Bild 1 nilmittelbar nach deiii Emsetzen, die lidchsten Bilder nach
jeweils einem 'rage. VcrgroBerung 48fach.
2
A?&gewiiiidle C'hemie
53.Jahrg. 1 9 4 0 . S r . 3 1 / 3 2
3
4
5
6
363
Beeinflussung liegen die Verhaltnisse in tleni x u erwnrteiidrn
carcinonis wiedergegeben ; eine Teifung der lierangewachsenen
Kultur iind die Uberfiihrung cler Teilstiicke in neues Nahr- Sinne.
iriediuni wiirde iminer wieder das gleiclie Bild ergehen.
Voii priiiiarer Bedeutuiig fiir das Wachstuni der Gewebr-.
kultar ist das b i o l o g i s c h e N a h r i n e d i u i n , zii desseri GeA . Fzschev') berichtete kiirzlicli fiber den Stand der bisher
zwolfjahrigen Ziichtung tlieses Mausecarcinoias in der Gewebe- winnung tierisrhe Organe uiid Korperfliissigkeiteii dienen.
kultur. In iiher 800 Unisetzungeri haben sich die Zellen iiiinier Der Embryonalextrakt wird durch Zeiitrifugieren von zerwieder rermehrt und sind weiter gewachsen ; diese 12 J ahre kleinerten Einbryonen aus angehriiteten Hiihnereiern, Plasma
auBerhalh des Organisnilis geziichteten Krebszelleii ent- und Seruni merden a m dem Blut von Ratten ocler Hiihiiern
wickelten sich nadi der Transplantation auf die Maus wieder gewonnen. Die Gewebeknltur braucht zu ihrer Bntwicklung
zu Tumoren. Ein eindrtrcksvoller Reweis, da13 das , ,Weset1 nicht nur ein optimales Nahrmedium, sonderii aucli einen
det Malignitat" innerhalb der Krebszelle selbst liegt. Auch S t i i t z a p p a r a t , auf und an dem sie wachsen kann. Diese
andere Tiertumoren, Spontantumoren. Irupftmnoreii und beiden Funktionen, als Stiitzapparat und als Nahrsubstrat
durch caticerogeiie Stoffe erzeugtf: Tunloren sind in der Ge- zu dienen, erfullt das gerinnende Gemisch (die feste Phase)
webekultur geziichtet worden5). tlber die Ziichtung i n e n s c h - roii Emhryonalextrakt und Plasma, in die das Gewebestiick
I i 1: h e r Turnoren liegt eine Reihe von erfolgreichen Arbeiten vor, eingesetzt wird. Ein Genlisch von Serum uncl Eiiihryonalobschon eiiie Dauerziichtuiig hisher noch nicht durchgefiihrt extrakt, die mit Riager-Losung verdiinnt sind, wird als fliissige
wurde6). In Abb, 2 sind Gewebekulturen von Iiiipftumoreii Phase iiber die feste Phase gegeben. Diese fliissige Phase
eiiiiger Tiere und von eineiii menschlichen Tunior dargestellt i ) . dient nur als Nahrrnediuiii, sie kann abgewasc.lieii uiid erneuert
Es liegt auf der Hand, dalS die in vitro frei von allen werden, und in ihr lassen sicli iiteisteiis die ZU nntersuclietidcri
itiideren Eitifliissen gezuchtete Krehszelle als ein ideales Substanzeri losen.
( )Ijjekt fiir die Untersuchung der Reeinflussung ihres WachsDie Eigriung dieser biologisc.heri Medien fiir die GeweLcturns durch gunere Faktoren erscheinen niufi, vor alleni zuclit wird naturlich von der \ ' o r g e s c h i c h t e und der E r fiir eine Beeinflussung durcli physiologische Wirkstoffe, chenio- rialirung d e r v e r w e n d e t e n T i e r e stark ahhatigig sein.
therapeutisch wirksanie Substanzen und andere. d b e r ebertso Es ist bei den Versuchen also keine Konstanz der C'g
' 1 enselhstverstandlich ist es, daW cliese unter den suhtilsten schaften des Nahrniediunis gewahrleistet (jahreszeitliche
K.autelen gezuchtete Krebszelle eine ganz andere ISmpfindlicll- Schwankungen), was sich storend auswirken kann und dazu
keit gegen schadigende Einfliisse besitzt als eine iin Verband zwingt, alle Versuche an einer groWeren Zahl vori Kidturen
einer Geschwulst wachsende Krebszelle, dalJ ihre Abtotiing und iiiit entsprechenden Kontrollkulturen auszufiihren. Diesc
schon durch irgendeine triviale Manipulation erfolgen kann. inehr oder minder unkontrollierbaren aul3eren Schwankungen
Zwar sind ziir Schadigung der Krebszelle in vitro durch cler Eigenschaften des Nfhrmediuins sind aber aucli durch
Rontgeiistrahleri sehr vie1 groI3ere Strahlendoseli notwendig
eine systematisclie Beeinflussung der zur Gewinnung Iienutzten
als zur Abtotung der Krebszelle in vivo, aber bei cler cheniischeil Tiere untersucht worden. Govdonoff 8) setzte Hiihner auf eine
vitaminaniie und eine vitaniinreiche Kost. Die Eier uiid
. I . Fisch,r, S;ltl11r7 I ~ O ~ I ~ I 148,
W I 436 [1939].
& I 5,
iitia1 S c b o p p ~ r ,.\w11. esp. ZeIIforsi.h. 14, 14 [l!W]; A t .
dldlrrtdor], eheuml;i 21,
das Plasma dieser Huhtier wurden zur Cewiunung von
411 [I!!:HI.
Embryonalextrakt uncl als Nahrfliissigkeit verwendet. Dahei
c'r, 1 r c I i . exp. Zdlforsch.
zeigte es sich, da13 das Fehlen aller Vitaiiiiiie und spexicll
rlie~cZiisniuiirciistellrI,la
3)
11.
gwtr.llt. I l k ;rwJercn .\iifiial~men ontatamluen uosciwi gelueinsnmcll
Arlleitcn, wcbri Frl. ,Woriurrse .Ilbrrcl4 vi.rfviillo Ililre Ieistete.
% , i r Berfiiguol:
Je~iseiz-Sarkoinder Ratte.
Bro wn-Peurce-Tumor des K aninchens.
3 64
a! %.
KrN~sfo?4~li.
443. 73 [1!,37].
Flexner-Jobling-Carcinolll der Ratte.
Geschwulst der Parotis
vain
Menschen
L e t t r d : D i e - Qe w e b ez ii c h t u n g a 1s H i 1 f s m i t te 1 c he m i s c he r K r e b s f o r sc h u ng
,4bb. 3.
a ) Jiontrolle,
YergroBerung 48fach.
hIaasecarcinom in Plasma iind S x u m unbchatidelter
Ratten.
das Fehlen der Vitamine A und B, das Wachstum von Krebsgewebe in den gewonnenen Nahrmedien herabsetzte. Das
Vehlen der Vitamine C, D uxid E hatte keinen EinfluB auf
das Wachstcun. Umgekehrt bewirkte eine Zufuhr der Vitamine
-4, B , und B, an die Hiihner eine Begiinstigung des Wachstums
des Krebsgewebes in den Nahnnedien, w a r e n d die zusatzliche
Zufuhr der Vitaniine C, D und E keinen EinfluB hatte. Die
Versuche zeigen, daW eiiie gleichmaBige, vitaminreiche Eriifthrung der Tiere, die zur Gewinnung der Nahrmedien dienen,
notwendig ist. Etwas unterschiedkh sind die Wirkungen der
Vitamine, wenn sie nicht auf dem Umwege iiber das Tier,
sondern in reiner Form dern Kulturmedium zugesetzt werden.
Nach Vollinnr 9) hemnen die Vitamine A, B, und E in grooeren
Dosen das Wachstum des Krebsgewebes, die Vitamine C und
D sind ohne EinfluB. Uber die Beeinflussung durch H o r m o n e
sind bisher n w eine Forderung des Wachstums durch Extrakte
von Schilddasengewebe l o ) und eine Hemmung durch Prolanll)
bekannt. Im Plasma von entnlilzten Tieren m r d e d n e Forderimg des Wachstums beobachtet12). Bei der Untersuchung
einiger Atmungskatalysatoren fand SiZua-Laf~entz~3)keine
Beeinflussung des Wachstums von Kulturen des JensenSarkonis durch Hamin und Cytochrom c, wahrend Lactoflavin und Lactoflavinphosphors&ure die Kulturen stark
schadinten.
Ein Stuck der gleichen Kultur in Plasma und Seruni von niit
1),
Mausecarcinom vorbehandelten Ratten.
Von besonderem Interesse sind Versuche, in denen Serum
und Plasma von solchen Tieren verwendet werden, die entweder
selbst Tumoren tragen oder durch die Injektion mit Tumorproteinen oder artfremden Tumoren zur Bildung von A n t i k o r p e r n oder A b w e h r f e r m e n t e n veraulaBt sind. Hier
sind vor allem die Untersuchungen von Lzirnsden zu nennen14).
Er injizierte Ratten Aufschwemmungen von Zellen des Elzrlichschen Mausecarcinoms und fand, daW Sxuni und Plasma
dieser Ratten eine lytische Wirkung den Zellen des Mausecarcinoms gegeniiber haben m d ein Wachstum dieser Zellen
in diesen Medien nicht nioglicli ist. Den Versuchen ist oft
widersprochen worden’s), doch hat Lumden sie immer wieder
reproduzieren konnen. I n Abb. 3 sind zwei Teilstiicke der
gleichen Kultur des Ehdichschen Mausecarcinonls dargestellt,
von denen die eine in Plasma und Serum unbehandelter Ratten
wachst, die andere in Plasma und Serum von Ratten, die
mehrfach mit dem Mausecarcinom geiinpft waren und den
anfanglich gewachseneii Tumor resorbiert hatten. Wir haben
zwar haufig eine Hexnmung des Wachstums in den Fliissigkeiten aus vorbehandelten Ratten gesehen, doch keine 100yoige
Hemmung oder Auflosung der Krebszellen. Entscheidend
hierfiir wird das Verhiiltnis vou losendem -4gens zu Krebszellen sein. worauf Lunzsden16) nachdriicklichst hinweist.
Amer. J . 0 Lilcec 15, 563 [19311,29,617 [19371, 52,
209, 533 [193.53; l<iocliem. J . 23, 1335 [lDYI]; .I.
44. 515 110371.
I‘J
Abb. 4. Hiihnerherz-Fibroblasten. Vergrooerung 4Sfach.
Zusatz von Colchicin
40 y/cms.
Normales .Nahrniediuni
Zusatz ron
5,6-Benzo-9-n-butyl-flaviii. 25 y/cm.
*
365
L e r t r d : Die O e w e b e z u c h t i ~ n ga18 H i l f s r n i t t e l c h e m i s c h e r K r e b s f o r s c h z t n g
Durch die Befunde ubex die Anwesenheit von Abwehrfermenten") und von d-Peptidasenla) im Serum von Carcinomtragern und iiber die fakultative Bildung von d-Peptidasen
nach parenteraler Zufuhr von d-PeptidenlB) gewinnen die
Versuche von Lutusden erneut grol3e Bedeutung. Es bietet
sich der Gewebezuchtung die Aufgabe, die Beeinflussung
des Wachstutns der Krebszelle durch Tierserum zu untersuchen, in welchem durch chemisch definierte d-Peptide bedingte, durch ihre Wirkung mengenmaljig erfaobare d-Peptid:isen vorhanden sind.
Mitosegifte oder karyoklastische Gifteao) sind Stoffe,
welche die Mitose, den Zellteilwgsvorgang, beeinflussen und
aiif Phasen der Teilung h e m e n d wirken konnen.. Hierzu gehijren Colchicin, Kakodylate und Trypaflavin. Diese Mitosegifte sind von Dustine') in ihrer Wirkung zuerst am Tier erkmnt worden; LudfordzZ)zeigte spater, da13 sie in der Gewebekultur a d nomale und a d Krebszellen die gleiche Wirkung ausiiben. In Abb. 4 (s.S. 365) sindFibroblasten vonHiihnerherzen wiedergegeben, die der Einwirkung von Colchicin ausgesetzt waren. Die abgerundeten Zellen stellen im Mitosestadium fixierte Zellen dar.
Gelegentlich der Untersuchung der Einwirkung von
F l a v i n e n auf die Krebszelle wurde die Beobachtung gemacht,
daL? das 5.6-Benzo-9-n-butylflavin
die Zellen des Ehrlichschen
Miiusecarcinoms stark verandert. In Abb. 5 sind Zellen dieses
Carcinoms dargestellt, die unter der Einwirkung von 25 y/cm3
dieses Flavins gewachsen sind. Bs bilden sich relativ wenige,
nber auBerordentlich stark vergrooerte Zellen, die etwa das
3Ofache der GroBe der ursprtinglichen Krebszelle habeii.
Man hat den Eindruck, als ob es sich hierbei auch uni eine
Zellteilungsstorung handele, doch mul3 die nahere Unter-
suchung der reinen ZelIforschung uberlassen bleiben, fiir die
diese veriinderten Krebszellen wahrscheinlich interessante
Objekte darstellen. Ich habe mich in erster Linie mit der Abhagigkeit der Entstehung derartiger Zellen von der Konstitution der Flavine beschgtigt und gefunden, dal3 die Erscheinung chemospezifisch ist. AuBer dem genannten Flaviri
wurde nur das 9-AthyL- und das 9-Propyl-5,6-benzoflavin als
wirksam befunden, wahrcnd das 9-Methylderivat unwirksani
ist. Andersartig substituierte Flavine, z. B. Lactoflavin und
9-Phenylflavin, bilden d i e s Formen nicht.
Im vorigen Jahr hat Ludfordas) die Ergebnisse uber den
EinfluD s c h a d i g e n d e r F a k t o r e n auf die in der Gewebekultur wachsende Krebszelle zusammengefaBt. I n Tab. l
ist eine Zahl von Substanzen angegeben, deren Einflul3 auf
das Wachstum der Krebszelle untersucht wurde. Aus den
bisherigen Befunden ergeben sich einige, wahrscheinlich zu
verallgemeinernde Feststellungen : Die Krebszelle erwies sich
in der Gewebekultur stets als labiler gegen eine Schiidigung
als zum Vergleich untersuchte Zellen von embryonalem Gewebe. 2. B. braucht man von kolloidalen Metallen zur Schadigung von embryonalen Zellen das Fiinffache der an Krebszellen wirksainen Dosis. Hinsichtlich der K o n z e n t r a t i o n s abhiingigkeit findet man ein Konzentrationsgebiet, in dem
das Wachstum ganz verhindert ist, und ein Gebiet geringerer
Konzentration, in den1 das Wachstum verlangsamt ist . Stiirkere
Verdiinnungen haben d a m gar keinen Einflul3 auf das Wachst u n . Es ist die Frage gestellt worden, ob noch geringere
Konzentrationen e k e reizende, stimulierende Wirkung auf das
Wachstuni haben konnen. In einer Nachprlifung dieser Frage
an Herzfibroblasten kommt Heubner") zu dem Ergebnis, daW
fiir Histamin, Ouabain und Kupfersalze eine solche nicht
vorhanclen ist. Wahrscheinlich wird eine Forderung des
Wachstums bei solchen Substanzen vorhanden sein, die ail
sich fur das Wachstum notwendig sinil und sich zu den in1
Nkhrmedium vorhandenen addiered).
Abb. 5. Ehrlt'chsches Mausecarcinoni. VergrBDerung 48fach.
a) Iu iioriiialein Niihmiediuru.
c ) LVie b.
b) Zusatz von 25 y/c1n3 5,6-Benzo-9-11-butyl-flavin.
d) Wie b.
L c t l r d : D i e Oe i o e h e z z r e h f r i n g a1 s H i l l s m i t t e l chemimcker K r e b s l o r s c h u n g
T 8 b e l ) e 1.
ZUS~~PU8~@llu
ehigAr
Ilg
sUbNtsIUPIl,
d e r m Wlrkune auf die Krehszelln In \itro untrrHorht rvurde.
Kollcidale Metalle: Mnguesiurn. Ziiik, &isen, Kvlralt, Nidx4. I+i, < i g i l M , Ilran"1,
Kalinmchlorid, Cdc~umcldorid*ej,
Maguesiumchlcridm),
Kaiiurncganidas),
Natriumfluorid'*).
Kalium- und R i i b i ~ l i i u ~ l a ~ i n l ~ ~ ) ,
Alkali- nnd Msgnesiuni-v:rnailochroiii~,l~~'~,
Kongorot. M d Baize'*),
Malsohitgriin, Derivate uuil Balze"),
Flnoreseein und Ihrivates4)),
Methylenblauab),
Phenol, T r i i o l , Zsphin,l, Methyl-, ~ t , l t y I -Pr
, Jpyi- 111181 U ~ u ~ y l e s t eaim'
r p-0xylv~nl.or-
bringen und so ihre Einwirkung studieren. Parallel mit der
Vermehrung der Krebszellen in der Bauchhohle kuft die Zunahme der Ascitesfliissigkeit, die so stark ist, da13 sie die Gewichtskurve der Tiere stark verandert und deren Verlauf
einen MaDstab fiir die Vermehrung der Tumorzellen abgibt.
4u -
I36
Sill+).
3z
A ~ y lur e tha n,Metliylnilfunnt. Aur:unIn, Nntriiiinkiiku.lylIrt, UiilcLiniib'*).
Bmmessigsiure, JodeJsi@;uirf:"),
Oxydationspmdukte Je8 Oholenkrins iiucl B ~ l z e ~ ~ l ,
CIhOleSteM'8),
Dmtrahltes Lecithin, Lecithiii iiiid Perl>nt.[ffe'9,
Raiskleienol und Frakticnen9,
Uhinillsalze").
Pilocarpin, Adrenaliu'P),
Kobragift"), Qift von ILotlirops j a r n r a w " ~ ,
,.Autila'ebsrnit.tel"'5~.
Welchen Wcrt haben nun die an der Gewebekultur gefundenen Wirkungen einer Substanz fur eine etwaige chemotherapeutische Anwendung, wie lassen sie sich zunachst
auf das Tierexperiment iibertragen? I n Tab. 2 sind einige
Werte angegeben, die die schadigende Konzentration einiger
Flavine bei der Einwirkung auf die Zelle des Ehvlichschen
Mausecarcinoms und andere Eigenschaften darstellen. 2. B.
wirkt das 9-Phenylflavin iilit 15 y/cm3 in der Gewebekultur
schiidigend. Den Quotienten y / c m 3 kann man praktisch mit
der Giftdosis iiigikg gleichsetzen, die fur 9-Phenylflavin bei
17 iiig/kg liegta6).L)a Giftigkeit an der Maus und an der Krebszelle iibereinstimmen, ka~mdas 9-Pheuylflavin fur eine Beeinflussung des Tumorwachstuxm im Tier nicht in Frage
kommen. Es ist nun weiter zu fragen, ob die in der Gewebekultur ermittelte Konzentration nicht nur im Tier iiberhaupt,
sondern speziell in der Umgebung des Tumors oder i
m Tumor
erreicht werden kann. Diese Frage ist f i i r die bisher untersuchten Flavine zu verneinen; von diesen beeinflat keines bei
tumorferner Injektion das Wachstuni eines Impftumors
nennenswert, lediglich bei direkter Einfiihrung in den Tunior
kann eine Hemmung des Wachstums festgestellt werden.
Die K o n z e n t r a t i o n e i n e r S u b s t a n z i m T u m o r
wird einmal bestimmt durch die Versorgung des Tumors mit
den Korperfliissigkeiten, zum anderen durch die F a g k e i t
der Substanz, in die Gewebe einzudringen, durch ihre Verteilung im Organismus und durch ihre Ausscheidungsfonn,
a h Eigenschaften, die zu den an der Gewebekultur festgestellten als neue unabhmgige Eigenschaften himcutreten
und den Vergleich der Wirksanlkeit verschiedener Substanzen
erschweren.
Diese Schwierigkeiten kann man umgehen, wenn man
eine besondere Vermehrungsfonn des Ehvlichschen M a w carcinonis, den A s c i t e s t u m ~ r ~ ' )heranzieht.
,
Bei diesem
werden die Krebszellen in die Bauchhohle injiziert, in der sie
sich rasch vermehren, wiihrend gleichzeitig die Bauchhohle mit
einer serosen Fliissigkeit erfiillt wird. Diese Wachstumsforni
lhnelt in ihren Bedingungen am ehesten den Verhaltnissen
der Gewebekultur: ein abgeschlossener Raurn und ein N h medium, in dem die Krebszellen wachsen. Durch intraperitoneale Injektion kann man die zu untersuchenden Substanzen in unmittelbare Beriihrung mit den Krebszellen
~
34 ~
2 b 6 8 IT2
Versuehdage
a
16 Z?202224.%283~?32
Abb. 6. Gewichtskurve von Mausen.
I Mit AscitestuIllorfliissigkeit gespritzt.
I1 Mit Ascitestumorfliissigkeit und niit 5,G-Brnzo-~-pheriyl-flal.in
gespritzt.
I11 Mit 5.6-Benzo-9-phenyl-flavingespritzt.
In Abb. 6 ist in Kurve I die durchschnittliche Gewichtskurvr
von 5 Mausen dargestellt, die bei A mit Ascitestuluorfliissigkeit
intraperitoneal gespritzt wurden. Der Anstieg des Gewichts erreicht
die Halfte des urspriinglichen Korpergewichts; nach Uberschreiten
eiues Maxinialwertes geht deiii Tode der Tiere meist ein Absinken
des Gewichts voraus. Kurve TI1 stellt die Gewichtskurve von
Mausen dat, die bei B mit je 1 mg 5,6-Benzo-9-phenyl-flavin
intraperitoneal gespritzt wurden. Dieser Vorgang hat auf die Gewichts-
kurve keinen nennenswerten EinfluB. Kurve I1 schlieBlich ist die
Cewiclitskurve von musen, die bei A lllit Ascitestumor und bei B
niit den gleichen Mengen des Flavins wie bei TI1 intraperitoneal
gespritzt wurden. Gegeniiber Kurve I ergibt sich eine deutliche
Hemmung der Wachstumsgeschwindigkeit. Geringere Mengen des
Flavins hemmen weniger, grokre starker ; andere Substanzen
hemnien das Wachstuin nicht oder fordern es.
Entgegen den Angaben iiber eine Chemoresistenz48) des
Ascitestumors erscheint dieser geeignet, die Briicke zwischen
den Versuchen an der Gewebekultur und einer Beeinflussung
des Turnorwachstums am Tier zu schlagen. Wenn man die
vorhandenen Testobjekte in einer Reihe ordnet, so kommt
man zu einer Skala, die anniihernd dem E m p f i n d l i c h k e i t s g r a d entspricht : 1. Gewebekultur der Krebszelle, 2 . -4scitestumor, 3 . Expansiv w a c h ~ e n d e ~
Impftumoren
~)
(2. 3. Ehvlichsches Mausecarcinom, Jensen-Sarkom der Ratte), 4. Meta~tasierende'~)Impftumoren (Bruwn-Peurce-Tumor des Kaninchens, 5. Spontan- und Reiz- (etwa Benzpyren-) Tumoren.
I n der Gewebekultv liegt also die schwachste Position der zii
beeinflussenden Krebszelle vor, von der aus man eine Substanz an den anderen Testobjekten erproben mu5.
T s b e l l e 2.
Elnwlrkung elnlgrr Flovlne auC dle Z e l l e des Elullchschro M l l n x ~ c a r e l n o ~ ~ ~ s .
9 Rollo. Bol. 1nst.Ned.exu. Estud. Trabmieotrr OBocnr (iin
a18 Rol. hezeicl:iiPt)
. fnlpendeu
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15i.855 [19381.
Roffo, e bnda 1, 3U7, 537 [19?51.
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In)
.. . . . . . . .
340 nngiftig
100 y/cm3
5,G-Beuzo-9-plieoplflwiri . . .. . . . . . . .
3W ungiftig
15 y / c d
9-Plienyl-flavin . . . . .
17 giftig
15 y f c d
Lectoflavio
.
kdne Hernmuug
1 mg tiigl.
keiiie Henirniing
1 mg -1.
Hemmnng
niclit priifbirr
keine Hemmilrig
nicht priifbnr
Roffo u. C&mu, Bol. 8, 108 [1931]; Z. Emhsfortwh. 46, Rrl. l i l [l!JW].
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41)
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85, 134 [19311.
'I)
'I)
$0)
. l n g i i r u n d l e L'lrcrnie
S J..I rr h r g . 1 9 4 0 . Nr.3 1 / 3 2
2. Krebsfombg. 40, 298 [1Y34].
Domagk in Med. u. Oheni. TI, li8 [1Y31].
Nature, Loud4111188, 868 C193.51; froc. Rrg. ;iuc.. L I I I I Ser.
~~H
~ ~1%., 442 tI!Wl:
K. H. nairer, Awl,, kliii. Oliiriirxic 189, 1 [I!l:37.
367
Grob: Das Cnrcinom vom S t a n d p u n k t des Oewerbetoxikologen
zeigte aber spaterS1), daB diese Wirkung auf dem Umwege
einer Schadigung des Wirtsorganismus erfolgt. In vitro haben
die cancerogenen Koldenwasserstoffe keine stark schadigende
Wirkung auf die Kreb~elle5~).
Andererseits werden Praparate
von V i t a m i n F zur Carcinomtherapie empfolilen. In der
Gewebekultur haben wir keinen schadigenden Einflul3 dieser
I'raparate auf die Krebszelle gesehen. Ihre etwaige giinstige
\\Jirkung aiif deli Krebskranken diirfte daher in einer Anregung des Organisinus. einer unterstiitzenden Wirkung zu
selien sein.
Zu eirier analogen I:ragestellung, der nach der m i t t el 1) a r en oder II n iiii t t el 1) a r e n \Vi rkii t i g c a n c eroge 11e r
S t of f e , kann die (iewebeziichtung Stellung nehmen. Falls die
Wirkung cancerogener Stoffe auf die normale Zelle unniittel-
bar ist, sollte es moglich sein, normale Zellen in vitro in Krebszellen zu verwandeln. Positiven Ergebnissenb3) stehen hier
negatives4) gegeniiber, so daR mit der Moglichkeit gerechnet
werden muB, daD der Organismus an der malignen Entartung
von Korperzellen unter der Einwirkung cancerogener Stoffe
in irgendeiner Weise teilnimnit.
In cliesem kurzen Uberblick sollte auf einige Punkte hingewiesen werden. in denen die Gewebeziichtuiig flir die chenlische Krebsforschung nutzbar geniacht werden kanii. Niclit
eingegangen wurde auf die Stoffwechseluntersuchungen ail
Gewebekulturen, die eine weitere aufschluflreiche Methodik
fur die Untersuchung der Beeinflussuiig des Tuniorwachstums
darstellen.
Eingry. I J . J U M 19411. I h O i 1
Das Carcinom vom Standpunkt des Gewerbetoxikologen
I'ou 1 r o f . D r . E . G R O S S
G e Z C ~ P6Ye h y g i P X i s c h e s I . C;. - L a b o I a 1o r i 11 112 ( I . G . Fn rD r n i nd u s t r i P A .G.,
Ll' u p p F r t a1 - E . )
W
&rerid limn bei den nieisten Krebsfallen beziiglich der Krankheiten treten dafur, relativ besehen, zuriick. {Inter Be-&tiologienoch viillig iiii Dunkeln tappt oder iiber niehr riicksichtigung der zunehnienden oberalterung der Bevolkeoder weniger gut begriindete Verniutungen noch nicht hinaus- rung brauchte nach dieser Theorie die Wahrscheinlichkeit fiir
gekoiiiuien ist , giht es eine verhaltnisinafiig kleine Cruppe den einzelnen, an Krebs zu erkranken oder zu sterben, nicht
yon Carcinonien, bei denen wir niit zieinlicher Eindeutigkeit
grofler zu sein, als in friilieren Zeiten. Innnerhin ist nacli
auf bestinunte ursacliliche Mornente hingefiihrt werden, die HeckerB) beim Vergleich der wirklichen uncl rechnungsmaaig
bei tier Entstelmng dieser Krailkheiten von inaDgebender, iiri Versicherungswesen erwarteten Sterhlichkeit eine erhebwenn vielleiclit auch nicht alleiniger Bedeutung sind. Das ist liche Zunahine des Krehses in den letzten Jahrzehnten zu
erkennen.
der B e r 11 f s k r e b s , bei den1 der ursachliche Zusammenhang
xwischen benlflicher Tatigkeit und Auftreten der Erkrankurig
Bine Art von Krebs, der Lungenkrebs, ninunt auscheinend
auf Grunt1 arztlicher Erfahrungen und statistischer Fest- in der ganzen Welt in erschreckeudeni Malk zii. Walireiitl
stellungen, teilweise auch an Hand tieresperimenteller For- nach Dovvrzaiznss) das Verhaltnis zwischen den1 iiberhaupt
schungen, niehr oder weniger deutlich in die Erscheinung tritt, haufigsten Krebs, dem Magenkrebs, zum Lungenkrebs 1920/21
Will iiian sich iiher die zahlenniaBige Bedeutung cles Be- noch 1000:115 war, betrug dieses iiii Durchschnitt der Jahre
rufskrebses einen Uberblick verschaffen, so hat man sich zu- 1925/33 schon 1000:232. Das bedeutet also eine relative Zu\-or der Haufigkeit des Krebses i. allg. zu vergewissern. Das nahnie um niehr als das Doppelte in so kurzer Zeit. Man hat
ist niir in grofien Ziigeii Iiioglich. Ein wesentliches Hindernis. hier an die verschiedensten ursachlichen Moglichkeiten gedacht. So hat man den teerhaltigen StraBenstaub, die Xuszu eirieni wirklich einwaiidfreien statistischen Zahlenmaterial
zu gelangen, liegt in den1 P'ehlen einer allgenieinen Meldepflicht puffgase der Motoren, die Kampfgase des Weltkrieges, den
fiir Krebserkrankungen, wie sie z . B. fiir gewisse Infektions- Tabakrauch, die Grippe der Nachkriegsjahre und manches
krankheiten besteht. Die auch in Deutschland gebrauchliche andere niehr beschuldigt . Eine befriedigende Erklarung fiir
die Zunahme des Lungenkrebses, den1 2*/,nial mehr Manner
internationale Todesursachenstatistik verzeichnet fur unser
100000 Krebs- als Frauen zum Opfer fallen, hat sich aber bislang nicht erVaterland in den letzten Jahren jeweils
bringen lassen. Die relativ geringe Zahl beruflicher Lungensterbefalle (Krebs und andere Neubildungen) . Es herrscht
kein Zweifel dariiber, daB diese Zahl recht ungenau ist, denn krebse, bei denen wir die TJrsache in gewissem MaBe kennen,
die Feststellung der Todesursache ist besonders beim Krebs, kann - das sei hier vorweg gesagt - die Allgemeinstqtistik
soweit ein Obduktionsbefund fehlt, auch heute oft noch un- nicht merklich beeinflussen.
Nach der anatomischen Lokalisation bislier bekannter
geniigend. Sicher ist, daB unter den
j 0 0 0 0 unter ,,Altersschwache" jdillrlicli registrierten Todesfallen noch zahlreiche beruflicher Krebsarten unterscheidet man Hautkrebs, Lungeiiunerkannt gebliebene Krebsfalle anzunehmen sind. Damit krebs, Blasenkrebs und Knocheilkrebs ; nach dein atiologischen
stiinde der Krebs heute als Todesursache wohl an erster, zum Prinzip den Berufskrebs durch strahlende Energien, den Teermindesten aber hinter den Krankheiten der Kreislauforgane krebs, den Berufskrebs durch besondere chemische Gifte :
Arsen. Anilin und andere aromatische Basen, Asbeststauh
(- 130000 Todesfalle jtihrlich) an zweiter Stelle. Man nimtnt
gegenwartig allgemein an, daD inehr als loo/, aller Menschen. und Chromat . Diese Gruppeneinteilung erhebt allerdings
die das 20. Lebensjahr iiberschrittexi haben, spater an Krebs keinen .4nspruch auf Vollkommenheit, sonderii sol1 rein praksterben. In absoluteu Zahlen gerechnet hat die Krebssterb- tischen Zwecken dienen.
lichkeit in den letzten Jahrzelinten bei uns, wie wohl auch
Den Krebs durch p a r a s i t a r e G i f t e , wie er bei der
in den nieisten anderen Landern, stark zugenommen. Nach
Billiarziosis, einer in Agypten verbreiteten Wunnkranklieit,
.Stupming') stand der Krehs in Deutschland 1910 noch an durch Eiablage besonders in der Harnblasenschleimhaut in
9. Stelle miter den Todesursachen, 1928 an 3. Stelle und 1936
5% der Erkrankungsfalle vorkommt4) oder wie ihn
schon an 2 . Stelle. Iln Jahre 1890 wurden im Altreich
29000
A skanazy6) 1900 als Gallengangkrebs beschrieb, der besonders
Krebstodesfalle, 1935 schon
93000 verzeichnet. L)as An- bei Fischern des Kurischen Haffs durch Infektion init derii
steigen der Krebszahlen niag z. T. darauf zuriickzufiihren Egel Opisthorchis felineus nach GenuB .van rohem Fisclisein, da13 es uns heute besser als ehedem, wenn auch noch nicht fleisch auftritt, wollen wir hier nur kurz enviihneii. Diese
tnit befriedigender Sicherheit, rnoglicli ist, den Krebs am Krebse sind nur insofern als Berufskrebse aufzufassen, als sie
Lebenden oder Toten statistisch festzustellen. ~ b e die
r Frage, vornehmlich bei Fellachen des Niltales, die beruflich heute
ob die Zunallnie cles Krebses nicht einfach eine Folge des zu- noch wie vor Jahrtausenden barfufj im Schlanini waten uncl
nelmenclen durchschnittlichen Lebensalters der Bevolkerung sich dahei imnier wieder niit dem durch die Haut dringenden
ist, wird noch heftig debattiert. Der Krebs entsteht j3 - Wurm infizieren, bzw. bei gewissen Fischern infolge der UIIwenigstens in der iiberwiegenden Zahl - ini reiferen Alter. hygienischen E r n b n g s w e i s e vorkonini-ri.
Da nun heutzutage mehr alte Leute leben als in friiheren
* ) Mschr. Krebsbeliiirnpfnng 1939, 15%
Jahrzehxiten, so gibt es auch mehr Krebsflllle, und andere
Z. Krebsfomchg. 45, 471 [1937].
-
-
-
') %.
h i e b s f o w h g . 46, 155 [l93i].
3 68
-
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'1 fbrahirn Pascha, dli, SOC. int. d. Ghir,, X. Knugr., \'~TI~:~II,II.
Ill, 4 i ; [ I ! ~ I ; ] .
Schweiz. mud. Wechr. 12, 289 [lY31].
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