close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Die Logik der chemischen Synthese Vielstufige Synthesen komplexer ДcarbogenerФ Molekle (Nobel-Vortrag).

код для вставкиСкачать
103. Jahrgang 1991
Heft 5
Seite 469-628
Die Logik der chemischen Synthese : Vielstufige Synthesen
komplexer ,,carbogener" Molekule (Nobel-Vortrag) **
Von Elias James Corey*
Die zur Farnilie der Kohlenstoffverbindungen gehorenden
..Carbogene" konnen in einer unendlichen Vielfalt an Zusarnrnensetzungen. Forrnen und Gro13en auftreten. Die natiirlich vorkornrnenden Carbogene. die traditionell als organische Verbindungen bezeichnet werden. sind die Basis allen
Lebens a u f der Erde, und ihre Erforschung auf rnolekularer
Ebene errnoglicht eine grundlegende Beschreibung dieses Lebens. Die chemische Synthese der natiirlich vorkornrnenden
und der vielen Millionen nicht natiirlich vorkomrnenden
Carbogene ist eines der groBten Gebiete der Wissenschaft in
unserem Jahrhundert. Dieser Urnstand wird bestiitigt durch
die Verleihung des Nobel-Preises fur Chernie 1990 fur die
..Entwicklung von Theorien und Methoden der Organischen
Synthese". Die chernische Synthese ist das Herzstuck der
Chernie - der zentralen Wissenschaft , und ihr EinfluD auf
unser Leben und unsere Gesellschaft 1st allgegenwiirtig. So
sind viele der heutigen Arzneirnittel synthetischen Ursprungs. und viele Arzneirnittel der Zukunft werden von
Synthesechernikern entworfen und hergestellt. Die Synthesechernie hat eine Reihe von Aufgaben. deren Losung wesentlich fur die Zukunft der Menschheit 1st. nicht n u r hinsichtlich
der gesundheitlichen. rnateriellen und okonornischen Bedurfnisse unserer Gesellschaft. sondern auch. um Erkenntnis
iiber die Materie. die chernischen Verinderungen und das
Leben auf d m hochsten Niveau zu erlangen, dessen der
menschliche Geisr rihig ist.
Die Zeit n x h Clem zweiten Weltkrieg fiihrte zu beachtlichen Erfolgen in der chernischen Synthese. In den vierziger
und funfziger Jahren wurden chernische Synthesen entwikkelt, die vorher in diesem Jahrhundert undenkbar gewesen
wiren. Zurn crsten Ma1 wurden sehr kornplexe Molekule in
sorgfiltig geplanten. vielstufigen Synthesen :iufgebaut. z. H.
Vitamin A (0.I.s/c,r, 1949). Cortison ( R . B. Wootlwtrrcl. R.
Rohinsori. 1951). Morphin ( M . G'tr/c..s. 1950). Penicillin V
(1C. Shrchrri. 1957) und Chlorophyll ( R . B. Woorlii~nrrl.
1960)''I. Diesen beeindruckenden Lcistungen. die auch
durch die Verleihung des Nobel-Preises fiir Chemie 1965 an
R. B. Woorht~rrclanerkannt wurden"'. folgte ein nicht minder bcdeutender wissenschaftlicher Fortschritt wlihrend dcr
letzten drei Jahrzehnte. in denen die chemisehe Synthcse ein
q uali ta t iv h6 heres Niveau erreic h te. Hcu tm tage syn t het isieren Cherniker in vielen Laboratorien dcr Welt in ateinberaubender Geschwindigkeit kornplexc carbogenc Verbindungen. die in den fiinfziger und friihen sechziger Jahren nicht
hitten dargestellt werden kdnnen. Dieser Fortschritt wurde
beschleunigt durch die Entwicklung leistungsfiihigerer Konzepte zum Planen chemischer Synthesen. durch die Entwicklung neuer chernischer Methoden. d. h. neuer Reaktioncn
und Reagentien. und durch die Entwicklung besserer Methoden zur Analyse. Trennung und Strukturbestinllnung.
Viele talentierte Forscher a u f d e r g a w e n Welt hxben zum
Aufschwung der chemisehen Synthese in neuerer Zeit beigetragen. Ihre Anstrengungen. obwohl unabhlingig voneinander. sind einc gewaltige. gemeinsame Unternehmung; mit
ihren Ideen und Entdeckungen beeinflussen sie sich wechselseitig zum Wohle aller. Es ist rnir eine Freude. daD mich das
Nobel-Kornitee fur rneine Heitriige zur chemisehen Synthese
auszeichnet; doch cs ist inir eine noch grol3ere Freude. daO
dieses bedeutende Gebiet dcr Wissenschaft erneut hohe Anerkennung erfiihrt.
Vorgeschichte
['I
I"]
Prof. Dr. E . J. C o r q
Department of Chemistry. Harvard University
Cambridge. M A 01138 (USA)
Copyright
The Uohcl Foundation I W I
Wir d m k c n der Nobel-Stiflung. S~ockholm.lur die Genchmigung i u m Druck einrr deurschen Fassung des Vwlragc
Irn Herbst 1947 belegte ich als Student a m Massachusetts
Institute of Technology bei dern beruhrnten Chemiker A . C'.
Cope einen Kurs in Organischer Synthese fur Fortgeschrittene. in dem die wesentlichen Synthesereaktionen vorgestellt
wurden. Man erklarte uns, daD nur noch sehr wenige neue
Synthesernethoden gefunden werden konnten, da lediglich
fiinf wichtigr: Reaktionen in den vorangegangenen fiinfzig
Jahren entdeckt worden waren.
Wir Studenten lernten. chernische Synthesen rnit den bekannten chemischen Reaktionen zu entwickeln. Wir erhielten die Aufgabe, fur eine Vielzahl rnolekularer Strukturen
Synthesevorschlige zu rnachen. Nachdern ich einige dieser
Aufgaben gelost hatte, verfiigte ich iiber geniigend Geschick
und Routine. um auch die iibrigen Problerne rnit der gleichen
Selbstverstiridlichkeit zu losen. rnit der ich die englische
Sprache oder das Schachspielen gelernt hatte oder rnit der
ich rnathernatische Aufgaben Ioste. Diese neu erworbene Fihigkeit. chemische Problerne zu losen. schien aber eher auf
ein autornatisches Know-how als auf das bewuljte Anwenden klar definierter Verfahren zuriickzufiihren zu sein. Obwohl ich die klassischen Reaktionen beherrschte. war ich
nicht in der Lage, Synthesen fur Molekiile zu entwerfen, die
iiber das rnillig hohe Niveau der Ubungsbeispiele hinausgingen. Molekiile wie Morphin. Cholesterin. Penicillin oder Sucrose waren so kornplex. dan sic die Grenzen von 1947 bestirnrnten ; jedes dieser Molekiile schien einzigartig zu sein
und ein hohes Man an Kreativitit und Erfindungsgabe zu
fordern. Ein GrolJteil rneiner bisherigen wissenschaftlichen
Aktivititen tliente der Erforschung dieser Grenzen und der
Weiterentwicklung der chernischen Synthese rnit einern Ansatz, der drei unerlanliche Bestandteile hat: die Entwicklung
von noch breiter anwendbaren und leistungsfihigeren Theorien der Synthese, die Erfindung neuer. breit anwendbarer
Reaktionen und Reagentien fur die Synthese sowie das Planen und die Ausfiihrung effizienter vielstufiger Synthesen
kornplexer hlolekiile an der Grenze des heute Machbaren.
Retrosynthetische Analyse
In der ersten Halfte des 20. Jahrhunderts wurden die rneisten Synthesen ausgedacht. indern prirnir eine geeignete
Ausgangsverbindung unter wohlfeilen Substanzen und rnit
einer der Zielverbindung ahnlichen Struktur nach dern Trialand-Error-Verfahren gesucht wurde. Anschlienend wurden
Reaktionen l'iir die Urnsetzung der Ausgangsverbindungen
zurn gewiinschten Produkt ausgewihlt. Die Ausarbeitung
einer Synthese hing rneistens in groDern MaDe von der Ausgangsverbindung ab. Irn Herbst 1957 karn rnir ein einfacher
Gedanke, der zu einer vollig anderen Art, eine chernische
Synthese zu planen, fiihrte. Danach wird die Zielstruktur
einern AbbauprozeB - einer .,Dekonstruktion" - unterworfen, der einer urngekehrten Synthesereaktion entspricht, so
duJ die Zielstrukrur in einfucliere Vorluufer utngewuticlelr
wird, ohne duJ Annuhmen iiher Ausgungsverhitiriiingeti tiLitig
sind. Jeder dieser Vorliufer wird dann auf dieselbe Weise
untersucht. wobei das Verfahren so lange wiederholt wird.
bis man bei einfachen oder wohlfeilen Verbindungen angelangt ist. Dieses ..retrosynthetische" oder ..antithetische"
Vorgehen ist die Grundlage einer allgemeinen Logik der Syntheseplanung. die irn Verlaufe des darauffolgenden Jahrzehnts entwickelt und in der Praxis angewendet wurde13- 'I.
Ein friihes Beispiel ist die retrosynthetische Analyse des tricyclischen Sesquiterpens Longifolen 1 (Abb. 1. siehe Ende
dieses Abschnitts), die rnehrere interessante Synthesewege
ergab. Einer von ihnen wurde ausgewihlt und experimentell
verifiziertl']. Die grundlegenden Ideen der retrosynthetischen Analyse wurden genutzt. urn viele andere Synthesen zu
planen und urn ein Cornputerprograrnrn zu entwickeln. das
rnogliche Synthesewege fur eine kornplexe Zielstruktur entwickelt. ohne dalJ man potentielle Ausgangs- oder Zwischenverbindungen vorgeben
'I. Die Grundsitze der retrosynthetischen Analyse sind erst kiirzlich in dern Lehrbuch
..The Logic of Chemical Synthesis"['] zusarnrnengefaljt worden, das sich an fortgeschrittene Studenten und Doktoranden der Chernie wendet. Der theoretische Ansatz der Retrosynthese errnoglichte es zudern. Studenten der rnittleren und
hoheren Semester in logischer und effizienter Weise Syntheseplanung zu lehren; dies ist ein gutes Beispiel dafiir. wie eng
Lehre und Forschung an der Hochschule rniteinander verbunden sind. Irn folgenden sol1 ein kurzer Uberblick iiber die
Syntheseplanung rnit Hilfe retrosynthetischer Analyse gegeben werden.
Die retro.synrhetische'81(oder untithetisclie) Analyse 1st eine problernorientierte Technik. bei der die Struktur einer
Zielverhindung (TGT, von engl. target) iiber irnrner einfaehere Strukturen aufeinern Weg urngewandelt wird, der letztlich
zu sehr einfachen oder wohlfeilen Ausgangsverbindungen
fur eine chernische Synthese fiihrt. Die Urnwandlung eines
Molekiils in einen Synthesevorliufer wird durch die Anwendung eines ..Trun.~forms" auf die Zielstruktur erreicht, dern
genauen Gegenteil einer S.vnthrsrreuktion. Jede dieser antithetisch von einer Zielstruktur abgeleiteten Strukturen wird
selbst eine Zielstruktur der weiteren Analyse. Durch wiederholtes Anwenden dieses Verfahrens wird schliel3lich ein
Baurn von Zwischenverbindungen erzeugt, bei dern Knotenpunkte fur chernische Strukturen stehen und die vielen Pfade
von der Wurzel bis zur Krone den rnoglichen Synthesewegen
zurn Zielrnolekiil (TGT) entsprechen. Solche Biurne, die
EXTGT-Biume genannt werden, da sie vorn Zielrnolekiil
her gebildet werden, konnen sehr kornplex sein, denn an
jedern Knoten 1st ein hohes MaD an Verzweigung moglich.
Elius J. Corey, gehoren 1928 in Methuen cu. SO k m niirdlich von Boston, studierte von 1945 - 1950
uni Ma.ssuchu.sert.s Institute qf Technology. n'o er unter John C . Sheehan mil einer Arheir iiher
.syntheti.schc Pcnicilline promovierre. Ini AIrer win 22 Juhren hegunn er seine Univer.sitatskurric.rc.
uls ,.lnsrructor an der Universiry of Illinois ut Urhunu-Champaign. \so x i jiwrr Zeir Roger C .
Adatns und Curl S. Marvel lehrtm. Schnn tnit 27 w i d e C o r q , 1956 Full Prc&wor. Sein Arheitsgehiet ersrreckte sich damuls w t i clcr etiuntio.sel~~kti~~cri
.Yvtitliese his :ur Enzj*mologii.. 1959,fblgtr
er einem Ruf an die Hurvurd Utiiver.si[r. dirr er his hrurv rreu hlieh. Seine ~c~i.s.seti.scliafilichen
Erfolge sind zuhllos wie uuch clio ihm zureil gcwordenen Ehritngen, deren Kriinung die K&iliurig
cles Nohd- Preises , f i r Chemie itn I e t z t m Juhr ist.
' I
470
und die vertikalen Wege konnen viele Stufen umfassen. Dies
macht die Entwicklung von Strategien notwendig. die das
Erzeugen von EXTGT-Biiumen kontrollieren oder lenken.
um explosives Verzweigen und nutzlose Reaktionswege zu
vermeiden.
Jeder Retrosyntheseschritt benotigt in der Zielstruktur eine Schliisseluntereinheit. auch Retron genannt. die die Anwendung eines speziellen ..Transforms" erlaubt. Das Retron
fur ein ..Aldol-Transform" ist die Untereinheit HO-C-CC = O . Das Vorliegen dieser Untereinheit ermoglicht die Anwendung des Transforms wie z. B. in Gleichung (a) skizziert.
Reaktion
Transforme unterscheiden sich darin, in welchem AusmaB
sie die Zielstruktur vereinfachen. Die am stiirksten vereinfachenden Transforme nehmen einen besonderen Platz in der
Hierarchie aller Transforme ein. Ihre Anwendung kann,
wenn das gceignete Retron nicht vorhanden 1st. den Einsatz
einer Reihe von nicht vereinfachenden Transformen rechtfertigen, um dieses Retron zu erzeugen. Im allgemeinen liegt
die Funktion vereinfachender Transforme darin, auf strukturelle Faktoren einzuwirken. die zur molekularen Komplexitiit beitragen. d. h. auf molekulare Crone. cyclische KonnektivitCt (Topologie). Zahl der Stereozentren. Elemente
und funktionelle Gruppen. chemische Reaktivitit. Strukturinstabilitiit und die Zahl kompliziert zu synthetisierender
Einheiten. Welche Strategie man anwendet, richtet sich nach
der molekularen Komplexitit. Fur jeden Typ molekularer
Komplexitiit gibt es eine Reihe allgemeiner Strategien, die
den Umgang mit dieser Art von Komplexitit leiten. Im Falle
komplexer polycyclischer Strukturen zum Beispiel miissen
Strategien zur Vereinfachung des Molekiilgeriists (d. h. topologische Strategien) eine entscheidende Rolle bei der Auswahl der Transforme spielen. Am effizientesten 1st die retrosynthetische Analyse jedoch. wenn eine moglichst groDe
Zahl unterschiedlicher und unabhiingiger Strategien zugleich angewendet wird. Die Hauptstrategien['] der retrosynthetischen Analyse lassen sich kurz wie folgt zusammenfassen?
1. Transformorientierte Strategien: breit angelegte Suche
nach einem stark vereinfachenden Transform oder einer
Kombination vereinfachender Transforme fur ein Zielmolekiil mit bestimmten Schliisseluntereinheiten (Retrons). Es
kann vorkommen. daD das fur die Anwendung eines stark
veretnfachenden Transforms notige Retron in der komplexen Zielstruktur nicht vorliegt und daD eine Reihe antithetischer Zwischenschritte notwendig ist. urn das Retron zu erhalten.
2. Strukturorientierte Strategien: ausgerichtet auf die
Struktur einer potentiellen Zwischen- oder Ausgangsverbindung. Ein solches Ziel engt die retrosynthetische Analyse
stark ein und ermoglicht die Anwendung von Suchtechniken
in beiden Richtungen.
3. Topologische Strategien : die Identifizierung von einzelnen oder miteinander verkniipften Bindungsbruchstellen rnit
strategischer Bedeutung. Topologische Strategien konnen
auch zurn Erkennen von Schlusselsubstrukturen fur die Zer-
legung oder zur Anwendung von Umlagerungstransformen
fiihren.
4. Stereochernische Strategien: allgerneine Strategien. die
stereogene Zentren oder stereochemische Beziehungen unter
stereochemischer Kontrolle beseitigen. Diese Stereokontrolle kann sich aus dem Mechanismus des Transforms oder
durch die Struktur des Substrates ergeben. Im ersten Fall
enthClt das Retron fur ein spezielles Transform wesentliche
(absolute oder relative) stereochemische Informationen iiber
ein oder mehrere stereogene Zentren. Stereochemische Strategien konnen auch das Beibehalten von bestimmten Stereozentren wChrend der Retrosynthese oder das Hinzufugen
von Atomen in riiumlicher N i h e erfordern. Die Hauptaufgabe stereochemischer Strategien 1st es. Stereozentren, d. h.
auch die molekulare Chiralitit. (experimentell realisierbar)
zu beset tigen.
5. Von funktionellen Gruppen ausgehende Strategien:
Der funktionelle Gruppen nutzende retrosynthetische Abbau der rnolekularen Komplexitit kann sehr vielfCltig sein.
Einzelne funktionelle Gruppen oder Paare von funktionellen
Gruppen (und das sie verkniipfende Atomgeriist) konnen
direkt den Abbau einer Zielstruktur in einfachere Molekiile
aufzeigen oder auf die Anwendung von Transformen hinweisen. die funktionelle Gruppen durch Wasserstoff ersetzen.
Die VerCnderung funktioneller Gruppen ist eine hCufig genutzte Taktik, um Retrons fur vereinfachende Transforme in
einer Zielstruktur zu erzeugen. Funktionelle Gruppen konnen Transforme festlegen, die stereoselektiv stereogene Zentren beseitigen. topologisch wichtige Bindungen brechen
oder benachbarte Atome unter RingschluD verbinden.
6. Sonstige Strategien: Das Erkennen von Substrukturen
innerhalb einer Zielverbindung, die besondere Schwierigkeiten bei der Synthese bereiten. kann die Strategiesuche voranbringen. Andere Strategien ergeben sich aus den Anforderungen spezieller Probleme, zurn Beispiel der Anforderung.
da13 mehrere verwandte Zielmolekiile aus einer gemeinsamen
Zwischenverbindung synthetisiert werden sollen. Ein Zielmolekiil, das keine Vereinfachung durch Retrosynthese zuIiiDt, erzwingt moglicherweise die Erfindung neuer Synthesemethoden. Das Erkennen von Hindernissen bei der Synthese
stimuliert die Entwicklung neuer Methoden. Es 1st wichtig.
eine Kette von Hypothesen anzuwenden. die die Suche nach
einem effizienten Weg der retrosynthetischen Analyse leitet.
Bei anderen Strategien wird ein Syntheseplan optimiert,
nuchdem eine Reihe von Wegen antithetisch erzeugt wurde;
die Optimierung geschieht dann insbesondere im Hinblick
auf die Reihenfolge der Syntheseschritte, die Verwendung
von Schutzgruppen und Aktivierungsschritten oder die Suche nach alternativen Reaktionswegen.
Bei der Losung von Syntheseproblemen 1st die systematische und konsequente retrosynthetische Analyse das grundlegcmie Pritrip. auf. dem die individuellen Strategien aufbauen. Eine andere ubergeordnete Idee ist die gleichzeitige
Nutzung einer moglichst grol3en Zahl unabhiingiger Strategien, die die Suche nach Retrosynthesewegen leiten. Je mehr
Strategien purulfef gcnutzt werden, um einen Analtwweg =u
entwickeln. desto muheloser ist wahrscheinlich die Anul.vsr und
desto einfuclier der resultierende Sjntheseplun~l'I.
Die 1957 durchgefuhrte Retrosynthese von Longifolen 1
ist in verkiirzter Form in Abbildung 1 dargestellt. Retrosyntheseschritte werden durch den Doppelpfeil (-) angezeigt.
um sie von Synthesereaktionen (einfacher Pfeil. +) zu unter47 1
Arbeitsweise des Synthesechemikers nachempfunden. Der
Bestand an chemischem Wissen im Programm. das fur jeden
praktizierenden Chemiker verstindlich sein soll, umfant alle
Informationen, die zur Erzeugung und Beurteilung von Retrosynthesen notig sind, z. B. Daten uber einzelne Transforme und ihre Mechanismen. Anwendungsbereiche und GrenZen. Die Leistungsfihigkeit des Programms bleibt noch
hinter dem zuruck. was prinzipiell moglich 1st. da die Aufgabe immens. unsere Forschungsanstrengungen jedoch bescheiden sind. Trotz der momentanen Grenzen. die auch darauf zuriickzufuhren sind. dalj ,,nur" ungefihr 2000 Transforme gespeichert sind. vermag LHASA interessante Anregungen fur Synthesen schwieriger Zielmolekule zu geben.
Der heutige Leistungsstand von LHASA kann am besten
anhand der Anwendung auf ein spezifisches Problem eingeschitzt werden. Abbildung 2 7eigt den von LHASA erzeugten EXTGT-Baum fur den antiviralen Wirkstoff Aphidicolin, wobei nur ein spczieller Pfad genutzt wurde. Der Pfad.
der in diesem Baum von den Zwischenverbindungen 332 und
333 zum Aphidicolin fuhrt, besteht B U S den in Abbildung
31t3] gezeigten Strukturen. Der Hinweis von LHASA auf
solche nicht offensichtlichen Reaktionspfade 1st anregend
und wertvoll fur einen Chemiker.
scheiden. Die Zahlen unter den Doppelpfeilen geben die Anzahl an notwendigen Transformen an, sofern es mehrere
sind. Die Transform-Auswahl erfolgte zunachst nach topologischen Gesichtspunkten (Bruch der Bindung a in 1. der
aber nicht direkt moglich 1st. sondern die retrosynthetische
Umwandlung 1 2 anregt). Das ,.Michael-Transform". das
Struktur 2 zu Vorliufer 3 vereinfacht. kann durch allgemeine
Transform-Selektionsverfahren gefunden ~ e r d e n [ ~ .Die
~].
Ausgangsverbindungen der Synthese, 4 und 5, die sich nach
retrosynthetischer Analyse ergeben. erinnern uberhaupt
nicht mehr an die Zielstruktur 1.
-
1
3
2
on
4
0
5
Ahh I . Retrosyiithetische Analyse von Longifolen 1 (riehe auch Text)
Dieses Beispiel der retrosynthetischen Analyse wurde anderenorts im Detail beschriebenlhh."1. Wihrend der letzten
zwanzig Jahre hat das systematisch retrosynthetische Denken alle Bereiche der Synthese carbogener Molekule durchdrungen. Es 1st nicht mehr linger moghch, die Synthese carbogener Molekule erfolgreich zu lehren. ohne Retrosynthesekonzepte und -gedanken umfassend zu nutzen.
I
1
Aphidicolin
LHASA
3
&
14-NOV-90
3
Computergestiitzte retrosynthetische Analyse
Der Einsatz von Computern bei der Syntheseplanung. der
zum erstenmal in den sechziger Jahren verwirklicht wurdeI4. 5 . '. 'I. war durch die Entwicklung der oben erliuterten
Retrosynthesemethoden und der notigen Computertechnik
moglich geworden. Manuelle graphische Eingabe der Stukturen iiber eine elektrostatische Tafel mit einem speziellen
Griffel. wie es den Gewohnheiten des Chemikers entspricht,
und Ausgabe auf einen B i l d ~ c h i r m ~ ~ergaben
.
eine auI3ergewohnlich einfache und effiiziente Schnittstelle zwischen
Chemiker und Computer. Chemische Strukturen wurden im
Computer mit Hilfe von Atom- und Bindungstabellen dargestellt und mit geeigneten Befehlen manipuliert. Es wurden
Algorithmen zum maschinellen Erkennen von Struktureigenschaften. Mustern und Substrukturen konstruiert. die fur
die retrosynthetische Analyse benotigt werden. Urn Informationen uber chemische Transforme (sowie Retronerkennung und -verschlusselung) zu speichern und wiederzufinden, wurden entsprechende Techniken in einer hoheren
Programmiersprache entwickelt. Das Programm (LHASA)
wurde so gestaltet. dalj mit ihm interaktiv gearbeitet werden
kann, wobei der Anwender das Man an Kontrolle und Eingabe selbst bcstimmen kann; es ist der problemorientierten
472
Ahh 2. Eine mil dem Computerprogr;imm LHASA durchgcfiihrte retrosynthetische Analyse v m Aphidicolin.
Die computergestutzte retrosynthetische Analyse ist
schon an sich faszinierend und ohne Zweifel eines der interessantesten Probleme im Bereich der kunstlichen Intelligenz.
Aufgrund der enormen Speichermoglichkeiten und Geschwindigkeiten moderner Computer sowie der Wahrscheinlichkeit weiterer Fortschritte scheint es auDer Frage zu stehen. da13 Computer in der Syntheseplanung eine bedeutende
Rolle spielen konnen. Bevor dieses Potential allerdings genutzt werden kann. mussen noch viele schwierige Computerprobleme gelost werden. Vielst ufige Ret rosynt hesen benot igen. selbst wenn eine bestimmte Strategie verfolgt wird.
komplexe und leistungsfihige Computerprogramme. Eine
gewaltige Menge an Informationen uber Strukturen, Stereochemie und Reaktivitit mul3 unter Ausnutzung allen verfug-
I
3
Aphididin
4ofi
+o
0
op
'h
+o
RO
330
331
Ahh. 3. Ein Recrosynrhesepfxi
iluh
329
Ahhildung 2, dcr von dcr Struktur 331
baren chernischen Wissens erzeugt und analysiert werden.
Dafur sind gewaltige Anstrengungen notig.
Neue Synthesemethoden und
vielstufige Synthesen komplexer Molekiile
Die Erfindung neuer Reaktionen und neuer Reagentien
hat die ..carbogene Synthese" revolutioniert. indern auDerordentlich leibtungsl3hige neue Reaktionen den klassischen der
Zcit vor 1950 zur Seite gestellt wcrden. Ohne dieses Methodenarsenal uitren die Leistungen der modernen chernischen
Synthese nicht rniiglich gewesen. Zwei fruhe Meilensteine
dieser Entwicklung, die Entdeckung der Wittig-Reaktion zur
Synthese von Olefinen und der Hydroborierung von Olefinen. fuhrten zur Verleihung des Nobel-Preises fur Chernie
1979 a n G. M'iirig und 11. C. B r o w . In jiingerer Zeit wurden
viele Methoden entwickelt, die aufgrund ihrer hohen chernischen Selektivitiit und stereochernischen Kontrolle sowie ihrer Eignung zur Synthese kornplexer Molekiile bernerkenswert sind. Tatsiichlich sind viele neue Synthesereaktionen
entwickelt worden, als spezifische Probleme rnit neuen oder
kornplizierten Strukturen auftratcn und gezielt nach Losungen gesucht wurde. Das rationale Entwickeln von Methoden
stiitzt sich a u f die Anwendung von Theorien iiber Reaktionsrnechanismen. stereochernischen Prinzipien und einern
weiten Bereich der Chernie, der viele Elernente und kurzlebige. reaktive Zwischenprodukte umfaljt.
Der Schliissel zum Erfolg vieler vielstufiger chernischer
Synthesen. die irn Laufe der Jahrc in unserern Laboratoriuni
ausgefiihrt wurden. lag in der Erfindung neuer Methoden.
Da rnehr als fiinfzig neue Methoden in unserem Laboratoriurn entwickelt wurden, kann dieser Aspekt der Syntheseforschung unrnoglich in einern kurzen Aufsatz wie diesern
7usarnrnengefaTJt werden. Dennoch inogen einige Reispiele
zeigen, wie wirkungsvoll diese ncuen Methoden Zugang zu
seltenen und wertvollen carbogenen Verbindungen errnoglichen und welche Auswirkungen sie auf das gesarnte Gebiet
der chernischen Synthese haben.
Die Entdeckung und Identifizierung"'] des Insektenwachsturnshorrnons 6 (heute als JH-I bekannt. siehe Abb. 4)
irn Jahre 1967 ricfen ein sehr groDes Interesse hervor. da
G
R
U
O
o
' A-
-
n
' A
cRo;@
RO
328
LU
304
245
244
A0
308
305
Aphidicolin fiihrt
solche ungiftigen Verbindungen neue Moglichkeiten fur die
Schiidlingsbekiirnpfung hoten[' 'I. Die chernische Synthese
war unumginghch. da die Verbindung nur in geringen Mengen aus natiirlichen Quellen gewonnen werdcn kann. Trotz
der relativ einfachen Struktur von 6 war eine stereospezifische Synthese nicht offensichtlich. d a es 1967 noch keine
allgerneinen Methoden gab. urn die trisubstituierten Olefinstrukturen in 6 stereochernisch kontrolliert herzustellen. Die
erste stereospezifische Synthese von 6"'' wurde durch neue
Methoden errnoglicht. die speziell z u r Liisung dieses Problems entwickelt worden waren. Die Synthese ist in Abbildung 4 verkurzt wiedergegeben. Die olefinische Zwischenverbindung 7 wurde aus p-Methoxytoluol so synthetisiert.
das die Z-Konfiguration dicser stereogencn Einheit gewiihrleistet wurde. Die Reaktion von 8 rnit LiAIH, (/rtrtwHydroalurninierung) und anschlieDend rnit Iod (A1 wird durch
I ersetzt) ergab in eincr neuen Sequcnz stereospezifisch 9('('].
Der Austausch von rod in 9 durch eine Ethylgruppe wurde
Meom
-Meon
- \ic
C0,Me
7
I
t
!
\
3c
10
I*
9
8
-h-b
11
OH
Ahh. 4 Synthesc de\ Insektenullc.hstum~h~)rmons
JH-l 6
6
C0,Me
rnit einer weiteren neuen Reaktion erreicht, der Kreuzkupplung eines vinylischen Iodids mit einem Organokupfer-Reagens, die stereospezifisch zu 10 fiihrte. In einer vollig analogen Reaktiorisfolge wurde 10 in das Trien 11 iiberfiihrt, von
dem a m man mit einer neuen selektiven Oxidationsmethode
zu JH-I 6 gelangte. Die in Abbildung 4 dargelegte Synthese
stiitzte sich sornit auf nicht weniger als vier neue Synthesernethoden. von denen drei mittlerweile weit verbreitet sind. Die
Kupplung von Kohlenstoffgruppen rnit Hilfe von Organokupferverbindungen ist heute eine vielgenutzte Methodel' '1.
Die Carbometallierung von Alkinen, die ebenfalls bei der
Synthese von 6 entwickelt wurde1Ihb. konnte in viele
Richtungen ausgebaut werden; die Reaktion ist inzwischen
iiblich. um trisubstituierte Doppelbindungen, eine hiufig
vorkommende Struktureinheit in biologisch aktiven Naturstoffen. stereospezifisch darzustellen.
Die Verfiigbarkeit des Insektenwachstumshormons 6 ermoglichte es. ein breites Spektrum biologischer Untersuchungen durchzufiihren und das bestmogliche Verstiindnis
dieser Schadlingsbekampfungsmittel der ..dritten Generation" zu erlangen. Preiswerte Analoga des Insektenwachstumshormons werden heute kommerziell als umweltvertragliche Schadlingsbekiimpfungsrnittel hergestellt.
Viele der natiirlich vorkommenden mikrobiellen Verbindungen, insbesondere Antibiotika. gehoren zur Familie der
,.Makrolide". Sie weisen eine Lactoneinheit als funktionelle
Gruppe in einern vielgliedrigen Ring auf. Der Schlussel zur
erfolgreichen Synthese komplexer Makrolide, z. B. von Ery-
thronolid B 12, dem Vorliufer der Erythromycin-Antibiotika, war die Entwicklung neuer Methoden zur Kniipfung von
Makrolactonringen (Abb. 5). Unsere Gruppe erarbeitete die
sehr milde. effiziente und allgemein anwendbare ..Doppelaktivierungsmethode"I"1, die bis heute hiiufig verwendet wurde. Der durch Totalsynthese gewonnene Thioester 13['"]
wurde durch blolles Erhitzen in Toluol in das Makrolacton
15 iiberfiihrt. Ein Protonentransfer in 13 erzeugt das Zwitterion 14. das so fur den RingschluB doppelt aktiviert ist.
Erythronolid B 12 wurde aus 15 in einer einfachen Reaktionsfolge erhalten["].
Die Doppelaktivierungsmethode konnte zur Synthese einer Reihe weiterer bemerkenswerter makrocyclischer Lactone eingesetzt werden (Abb. 5). z. B. zur Synthese von Brefeldin A 16. einem Inhibitor von Proteintransport und
-synthese in Siiugetierzellen12'1.von Enterobactin 171221.
dern mikrobiellen Eisentransportmolekiil. und von Hybridalacton 181231.einem Eicosanoid rnarinen Ursprungs.
Bilobalid 19 1st ein komplexes und ungewohnliches Molekiil. das im Ginkgobaum Ginkgo hilohri synthetisiert wird.
Eine erfolgreiche Synthese von 19 wurde durch die Entwicklung einer bemerkenswerten Reaktion zur Bildung fiinfgliedriger Ringe errnoglicht (Abb. 6)Iz4]. Der wohlfeile chirale
0
20
21
22
19
Ahh. 6. Synrhese von Bilobdlid 19
Diester 20. Men = Menthyl. wurde durch Claisen-Acylierung in den Acetylenketodiester 21 iiberfiihrt. Behandlung
von 21 mit Base bewirkte einen neuartigen RingschluB zum
bicyclischen Keton 22, das dann in einer vielstufigen Sequenz in Bilobalid 19 umgewandelt wurde. Es gibt mehrere
Varianten dieser Cyclisierungsmethoden, die ein beachtliches Anwendungsgebiet habenlZ5].
Eine groi3e Palette an Reagentien und Reaktanten hat eine
Rolle fur die in unserer Gruppe entwickelten neuen Methoden gespielt : Ubergangsmetalle, Metallkomplexe sowie Silicio-. Sulfurio-. Borio-. Aluminio-, Phosphorio- und Stanniocarbogene. Die neu entwickelten allgemein anwendbaren
Methoden umfassen Reaktionen fur Ringbildung und Kettenverllngerung, Oxidationen. Reduktionen, Umwandlungen funktioneller Gruppen, Aktivierungen. Schutzgruppentechniken und stereochemische Kontrolle.
Wr-NAN
13
A.....
PH
,,.,
>n,
OH
Vielstufige Synthesen - Allgemeines
...
\2
il
16
17
Abh. 5. Synthese makrocyclischer Laclone
474
18
Fur den Synthesechemiker sind die komplexen Molekiile
der Natur ebenso schon wie alle anderen Schopfungen, die
sie hervorgebracht hat. Die Wahrnehmung dieser Schonheit
hlngt vom Verstiindnis der chemischen Strukturen und ihrer
Transformationen ab, und - wie bei einem bewunderten
Kunstwerk - das Verstandnis wichst. je rnehr man sich rnit
ihnen beschaftigt, bisweilen bis zur Leidenschaft. Es wundert
nicht. daR der Synthetiker von heute sich iiber jede Entdekkung einer neuen natiirlich vorkommenden Struktur und
iiber jede neue Herausforderung zur Synthese freut. Es spielt
dabei keine Rolle. dab viele Stunden der Arbeit. des
Nachdenkens und der korperlichen Anstrengung notig sind.
um eine schwierige Synthese zustande zu bringen, denn eine
komplexe chemische Synthese ist ein aufregendes Abenteuer.
das zu einer wundervollen Schopfung fiihrt. Ich bin iiberzeugt, daR die Synthese von Molekiilen eine hohe intellektuelle Anstrengung und eine wissenschaftliche Kunst ist. Der
Chemiker, der eine neue und Lsthetisch anspruchsvolle vielstufige Synthese entwirft und vollendet, gleicht einem Komponisten. Mxler oder Dichter. der mit grober Individualitit
neue Formen der Schonheit in einem Wechselspiel von Gefiihl und Verstand erschafft.
Zum Gliick dient die Synthese von Molekiilen auch dem
praktischen Zweck. seltene oder neue Substanzen, die
menschliche Bediirfnisse. insbesondere das nach Gesundheit, befriedigen. in groneren Mengen herzustellen; ferner dient die Synthese dem wissenschaftlichen Zweck, Forschung und Ausbildung in der gesamten Chemie anzuregen.
Auf unsere Forschungsgruppe gehen mehr als einhundert
neue. vielstufige Synthesen von interessanten Verbindungen
zuruck - unsere Sonaten und Streichquartette. Der schrittweise Aufbau der. meisten dieser Zielverbindungen wird in
dem schon erwihnten Buch ,.The Logic of Chemical Synthes ~ s " [dargestellt
'~
und im Detail in der dort zitierten Originalliteratur behandelt. Die Strukturen einer kleinen und eher
willkiirlichen Auswahl zeigt Abbildung 7. Im folgenden sollen einige Anmerkungen zur Synthese dieser Verbindungen
gemacht werden, um einen Uberblick iiber diesen Aspekt
unserer Forschung zu geben.
Maytansin[2ha1
und Aplasmomycin[z6b1.zwei seltene und
therapeutisch interessante Substanzen, wurden unter Ausnutzung neuer Methoden zum Aufbau des Molekiilgeriistes
und zur Bildung des Makrocyclus enantioselektiv synthetisiert. Diese Synthesen wie auch die Synthese von Erythronolid B[I9.26c1 bewiesen zu einem friihen Zeitpunkt, dal3 solche
komplexen Makrocyclen in vielstufigen Totalsynthesen dargestellt werden kiinnen.
Obwohl zahlreiche fiihrende Laboratorien daran arbeiteten. gelang es mehr als zwei Jahrzehnte lang nicht. Gibberellinsiure totalsynthetisch herzustellen, da die Teilstrukturen
eine ungewohnlich anspruchsvolle Anordnung aufweisen.
Die erste erfolgreiche Synthese und die folgenden verbesserten Versionen[26d'erforderten eine tiefgehende und komplexe retrosynthetische Analyse[zh'l und eine Reihe neuer Konzepte und Methoden. Eine vollig andere Strategie wurde fur
die erste Totalsynthese des biosynthetisch verwandten Pflanzenregulators Antheridinsiure[2h'1 genutzt, die die vorgeschlagene Grundstruktur bestitigte und die Stereochemie
klirte. Die Verfiigbarkeit von AntheridinsLure ist fur weitere
Untersuchungen dieses seltenen und hochwirksamen Pflanzenhormons wichtig.
Forskolin. der erste bekannte Aktivator des Enzyms Adenylat-Cyclasc, ist ein vielversprechendes Therapeutikum,
das nur in begrenrten Mengen aus pflanzlichen Quellen verfiigbar ist. Eine vielstufige. enantio- wie stereoselektive Synthese von Forskolin wurde unter Ausnutzung mehrerer neuer
Synthesemethoden entwickelt[2hg1.
Die Synthese von Picrotoxinin. das seit 181 1 bekannt und ein starker Inhibitor des
Neurotransmitters y-Aminobuttersiure (GABA) ist. wire
Maytansin
Gibberellinsaure
Picrotoxinin
.
Aplasmomycin
Forskolin
Antheridinsaure
Perhydrohistrionicotoxin
Y.,
0-u
B r t
H
i"i
Coenzym PO0
Venustatriol
0
6
-+OH
Pseudopterosin E
Ginkgolid
B
Abb 7. Strukturen einiger komplexer Naturstoffe. deren Totalsynthesen
unserem Laboratorium gelangen.
in
nicht moglich gewesen ohne die retrosynthetische Analyse
und neue Methoden[26h].Perhydrohistrionicotoxin,ein seltenes und stark bioaktives Alkaloid aus Giftfroschen, ist ein
niitzliches Hilfsmittel der Neurowissenschaften, das ohne
Schwierigkeiten totalsynthetisch dargestellt wurde[26'1.
Pseudopterosin E['"J], ein wirkungsvolles Antiphlogistikum. und Venustatno1126k1,
ein antivirales Mittel, werden in
nur sehr geringen Mengen von Meeresorganismen produziert. Beide Substanzen sind durch enantioselektive vielstufige Synthesen verfiigbar.
SchlieRlich sol1 in diesem kurzen Uberblick iiber die Totalsynthese komplexer Molekiile Ginkgolid B genannt werden,
das in vielerlei Hinsicht eine ungewohnliche Substanz ist.
Ginkgolid B wird in den Wurzeln des einzigartigen und evolutionsgeschichtlich uralten Ginkgobaumes, Ginkgo hiloha,
auf aunerordentlich komplexe und unverstandene Weise biosynthetisiert. Es ist ein wirkungsvoller Inhaltsstoff des pharmazeutischen Ginkgo-Extraktes, der mittlerweile in der orientalischen und westlichen Medizin breite Anwendung
findet. Die Totalsynthese von Ginkgolid B war in den achtziger Jahren eine groRe Herausforderung. vergleichbar mit
475
,
den schwieriysten Problemen der friiheren Jahre, z. B. den
Totalsynthesen der Steroide in den fiinfziger oder von Vitamin B,, und der Gibberillinsiure in den siebziger Jahren. In
nur drei Jahren konnte diese Herausforderung bewiltigt
werden, vor allem dank der Leistungsfihigkeit der modernen retrosynthetischen Analyse und der Erfindung neuer Reaktionen fur diese spezielle Synthese['6'. "I.
+
I
-
4'
CO,H
CN
CN
zo&- 0,
Hd
0
OMe
Vielstufe Synthesen - das Beispiel der
Prostaglandine
Die Prostaglandine, die ersten bekannten Eicosanoide.
wurden vor niehr als fiinfzig Jahren als bioaktive Substanzen
entdeckt. Doch erst K. Sutie Bcyqsrriinz und seine Gruppe in
Schweden erinittelten in den fiinfziger und sechziger Jahren
in Pionierarbeiten die Strukturen der verschiedenen Prostaglandine['Rl. Fur diese Forschungsarbeiten erhielten Bergstriini und Bengt Snniurlsson (zusammen rnit John Vatic,)
1982 den Nohel-Preis fur Medizin und Physiologie - verdientermanen. denn ,.ihre (der Prostaglandine) Wirkung und die
Pharmaka. die ihre Bildung beeinflussen. beriihren nahezu
jeden Aspeki der medizinischen Praxis"["l. Das Vorkommen von nur iuljerst geringen Mengen an Prostaglandinen
in Zellen von Siugetieren und die starke Wirkung dieser
C2,]-Carbonsiuren auf Muskeln und Blutgefifje machten eine leistungsfihige Synthese notwendig, die alle Prostaglandine in ausreichenden Mengen fur die Untersuchung ihrer physiologischen Wirkungen und ihres therapeutischen Nutzens
bereitstellen wiirde. Das Problem der chemischen Synthese
wurde dadurch erschwert. daR man wenig iiber die Stabilitit
und die Cheniie der Prostaglandine wuBte und daR sie in drei
Familien (PCi,. PGZ und PG,) mit jeweils zahlreichen Verbindungen vorkommen. Die erste Totalsynthese der wichtigsten Prostaglandine 1967l3O. eroffnete den Zugang zu den
bedeutenden Mitglieder der ersten Familie (PGA, PGE,
und PGF,=) und ermoglichte einc Beurteilung ihrer chemischen Eigenschnften. die die Planung einer allgemeinen Synthesestrategit fur alle Prostaglandine erleichterte. Diese allgemeine Synt hesestrategie ermoglichte den Zugang zu allen
Prostaglandinen ausgehend von einer einzigen Zwischenverbindung. die heute als Corey-Lactonaldehyd bekannt
i s t [ 3 2 . 3.31
. Diese flexible Synthese wurde in unterschiedlichen
Formen von Laboratorien in aller Welt genutzt. um nicht
nur natiirlich vorkommende Prostaglandine. sondern auch
unzihlige Analoga in jedem beliebigen MalJstab zu synthetisieren13'I.
Die urspriingliche Version der 1969 entwickelten allgemeinen Synthese der Prostaglandine ist in Abbildung 8 knapp
dargestellt. Das Bicycloheptenon 23 wurde in einer Cull-katalysierten Diels-Alder-Reaktion mit anschlieBender alkalischer Hydrolyse des resultierenden Adduktes stereospezifisch synthetisiert. Alkalisches Peroxid wandelte 23 in die
Hydroxycarbonsiure 24 urn. von der durch Racematspaltung rnit ( + )-Ephedrin ein Enantiomer angereichert wurde.
Lactonisierung und Reaktionen zur Umwandlung der funktionellen Gruppen fiihrten von 24 zum Corey-Lactonaldehyd 25, dem vielseitigen Vorliufer aller Prostaglandine und
ihrer Analogd. Enon 26. das stereospezifisch aus 25 durch
Homer-Emmons-Kupplung erhalten wurde, ergab nach Reduktion mit Zinkboranat den gewiinschten ( I 5S)-Alkohol
476
27
25
26
Abb. X. Allgemeine Synlhese von Prostaglandinen. Am
Terrahydropyranyl.
=
C , H , , . THP
=
zusammen rnit dem ( I 5R)-Diastereomer. das ahgetrennt und
iiber 26 ebenfalls zum ( 1 SS)-Alkohol umgesetzt (..recycled")
werden konnte. Schutz der OH-Gruppen an Cl I und C15
ergab den Bistetrahydropyranylether 27. Reduktion dcr
Lactonfunktion in 27 zum Lactol (mit R2AIH) und WittigKupplung ergab stereospezifisch 28. Saure Hydrolyse von 28
fiihrte zu PGF,, 30. Oxidation von 28 rnit anschlienender
Hydrolyse hingegen zu PGEz 29. Hydrierung der 5.6-Doppelbindung in 28 und die gleichen abschlieRenden Schritte
ergaben PGF,, und PGE, . Eine parallele Reaktionsreihe
wurde genutzt, um aus 25 PGF,, und PGE, darzustellen.
Obwohl die Bicycloheptenon-Route aus dem Jahre 1960
eine sehr effiziente Synthese der Prostaglandine im gronen
Manstab ermoglichte. war sie noch nicht das Optimum. Der
Diels-Alder-Weg zu 23 ergah ein racemisches Gemisch. das
eine Racematspaltung auf der Stufe der Hydroxycarbonsiure 24 erforderte. Ein weiteres Problem war das Fehlen der
Stereospezifitiit bei der Reduktion der C15-Ketogruppe von
26. Diese beiden Nachteile konnten durch die Einfuhrung
neuer Methoden iiberwunden werden. die in vielen Bereichen Neuland fur die Synthese erschlossen.
Das Problem der Stereokontrolle bei der Reduktion der
CIS-Ketogruppe in 26 wurde auf zwei Wegen gelost
(Abb. 9). Die Verwendung eines sperrigen Trialkylborhydrid-Reagens fiihrte zusammen mit einer geeigneten Steuergruppe am Sauerstoffatom von Cl 1, z. B. Phenylcarbamoyl
(31). zur Reduktion der C15-Ketogruppe unter Bildung des
gewiinschten (1 SS)-Diastereomers (32) mit einer Diastereoselektivitiit von iiber 1O:l
351. Zudem konnten die geringen Anteile des (1 5R)-konfigurierten Nebenprodukts ein-
fach abgetreiint und recycled werden. Der zweite Weg nutzt
den chiralen Katalysator 33 (10 Mol-YO) und Boran (0.6
Moliiquivalente): in Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur
wurde das C15-Keton 34 zum (lSS)-Alkohol 35 mit einer
”
Diastereoselektivitiit von 9 : 1 r e d ~ z i e r t ’ ~361.
11
PhNHCOd
PhNHCOd
31
32
6H
0
,
33
Me
L
mAm
nilJ
PBzCOd
35
6H
Ahh. 9. Zwei Wege del- hochstcreoselektiven Reduktion der CIS-Ketogruppe
hei Prostaglandiiisynthesen.
Oxazaborolidin 33 ist ein bemerkenswerter Katalysator.
Es kontrolliert die absolute Stereochemie der Reduktion bei
einer Vielzahl von Ketonen und erhoht zusiitzlich die Reaktionsgeschwindigkeit der Reduktion durch Boran. Die absolute Stereochemie des Reduktionsprodukts eines achiralen
Ketons R,COR,. bei dern R, kleiner als R, ist, kann vorausgesagt werden13’. 3 R I . Die beobachtete Katalyse und Enantioselektivitiit stehen in Einklang mit dem in Abbildung 10
dargestellten Mechanismus. Es konnte gezeigt werden. daB
gebunden, wodurch der Wasserstofftransfer zwischen den
beiden Reaktanten ermoglicht wird. bei dem ein spezifisches
Enantiomer gebildet wird. Der molekulare Roboter gibt
schlieBlich die Produkte frei und beginnt den Reaktionscyclus von neuem. Diese Wirkung eines kleinen Molekiiles wie
33 erinnert an die Katalyse durch Enzyme. die ebenso als
molekulare Roboter aufgefal3t werden konnen. Natiirlich
weist 33 nicht die Substratselektivitiit nach Grol3e und Form
auf wie die Enzyme, da es vie1 zu klein ist. um eine Bindungstasche oder weitere (entfernte) Erkennungsstellen fur Mehrfachkontakte zu haben.
Die Wirkung des molekularen Roboters 33 fuhrt in cine
neue Richtung der chemischen Synthese. I n der Vergangenheit waren die meisten Synthesereaktionen durch das paarweise ZusammenstoBen der Reaktanten ohne die Unterstiitzung von roboterartigen Substanzen charakterisiert. Es ist
zu erwarten. daB die Synthesechemie in Zukunft viele neue
molekulare Roboter hervorbringen wird. die zu ihrem Aufschwung beitragen werden.
Zur enantioselektiven Synthese des Bicycloheptenons 23
(Abb. 8) mit der korrekten Chiralitiit wurden zwei Losungen
entwickelt. Die erste war eine stereokontrolliert verlaufende
AIC1,-katalysierte Diels-Alder-Reaktion zwischen Benzoyloxymethylcyclopentadien 37 (Abb. 11) und dem Acrylatester von 8-Phenylmenthol. 36. bei der das gewunschte Addukt 38 mit sehr hoher Enantioselektivitiit (32:l) gebildet
wurde13”l. Das Addukt 38 wurde uber das Keton 23 in das
Me
8;‘“
L
RH -‘PtiF
0
36
&P
;h
\AICIJ
37
38
Me
N-B
\Me
H,E6
‘M~
X“’-!
RL
Rd
H6
39
40
Abh. 11. Enantioselcktive Diels-Alder-Reaktion zur Synthesc des Bicycloheptenons 23 (siehc Ahh. X).
Abb. 10. Mechanismus der katalytischen. enantiosclektiven Reduktion von
Ketonen mit dern Reagens 33,BH,
der Katalysator 33 durch Boran stereospezifisch komplexiert wird. Dabei ergibt sich eine fur die Bindung von Ketonen aktivierte Spezies. Die Komplexierung an dem sterisch
weniger gehinderten freien Elektronenpaar des CarbonylSauerstofPatdtoms und der intramolekulare Hydridtransfer
fiihren dann zum isolierbaren enantiomerenreinen sekundiiren Alkohol. In diesem Mechanismus wirkt das Reagens 33
buchstablich wie ein nzolrkulurer Rohofrr. Zunlchst nimmt
es einen der Reaktanten. BH,. auf und halt ihn fest und wird
so gegenuber dem anderen aktiviert. Es wird in einer eindeutig definierten dreidimensionalen Anordnung an das Keton
Angrw. Chmi. 103 (19911 469-479
Iodlacton 39 iiberfiihrt. das nach einfacher Umkristallisation enantiomerenrein mit hoher Ausbeute erhaltlich war
und in die gebriuchliche Prostaglandin-Zwischenverbindung 40 umgewandelt werden konnte. Daruber hinaus
konnte 8-Phenylmenthol zuruckgewonnen werden. Die
enantioselektive Bildung von 38 kann man aus der Struktur
des Komplexes 36.AICI, und der Abschirmung der ,,ruckwartigen“ si-Seite der u,P-Doppelbindung des Acrylats durch
die Phenylgruppe verstehen. Die Effizienz von 8-Phenylmentho1 als Steuersubstanz stimulierte die Entwicklung weiterer
Steuersubstanzen (chiraler Auxiliare) fur die enantioselektive S y n t h e ~ e ~ ~ ~ J .
In allerjiingster Zeit wurde eine noch bessere Synthese
entwickelt, bei der ein molekularer Roboter die achiralen
Komponenten so zusammenbringt, dal3 das gewiinschte
477
n
zu werden. Die Biosynthese der Prostaglandine verliuft iiber
die oxidative Umwandlung der Arachidonsiure. einer ungesattigten C2,-Carbonsiure, zum bicyclischen Endoperoxid
10 Hol-%
PhX P h
P G H 2 , das nicht nur fur PGE, und PGF,,, sondern auch fur
0
PGI, und Thromboxan A, als Vorliufer dient[431.Es gelang
CF,S02N,
,NSO,CF,
uns. das stabile aktive Azo-Analogon 41 des instabilen
4'
96% LI
Me
94% Ausbcute
PGH,[441(Abb. 13) und stabile aktive Analoga (z. B. 42) des
instabilen Thromboxans A,14s] sowie das PGI2Ia6l selbst
(43) zu synthetisieren. 1977 schlugen wir die Struktur des
instabilen Eicosanoids vor. das heute als Leukotrien A,
(LTA,) 44 bekannt ist, und Anfang 1979 hatten wir diese
Verbindung synthetisiert. noch bevor sie aus natiirlichen
Quellen
isoliert werden konnte14'1. Durch gemeinsame ForI
Hd
no
L
schung mit dem Karolinska-Team um Bmgl Scirnudsson fan100% cc
nach Wristoilisation
den wir heraus. daB LTA, 44 mit Glutathion einen Komplex
bildet. die sogenannte primire ,,slow reacting substance".
Ahh. 12 Enantioselekrive katalytischc Diels-Alder-Reaklion Lur Synthese des
nun bekannt unter der Bezeichnung LTC, 451571.
Die detailBicycloheptenona 23.
lierte Aufklarung der Stereochemie des chemotaktischen
Leukotriens LTB, 46 wurde zuerst durch Synthese err e i ~ h t 1 ~ ' . ~Die
~ ] .chemische Synthese dieser Leukotriene
Diels-Alder-Addukt in einer Ausbeute von 94 % und
machte die Verbindungen in ausreichenden Mengen fur viele
mit einer Enantioselektivitit von fast 50:l entsteht
hundert biologische Untersuchungen verfiigbar. Ein weite(Abb. 1 2)138.411.Die Umwandlung in das enantiomerenreine Iodlacton erfolgte dann nach S t a n d a r d v o r s ~ h r i f t e n [ ~ ~ ~ . res Ergebnis unserer Forschung war die Synthese neuer Verbindungen. die als Antagonisten zu PGF,,f4'1. Thromboxan
Die allgemeine Synthese der Prostaglandine mit Hilfe des
und LTB, 46['11sowie als Inhibitoren der Leukotrien1969 ausgearbeiteten Syntheseplans kann nun erfolgreich
B i o s y n t h e ~ e wirken.
[~~~
und unter vollstindiger Stereokontrolle in einer Weise
Es ist meine Hoffnung. dab sich unsere Forschung auf
durchgefiihrt werden. die vor zwanzig Jahren noch unmogdem Gebiet der E i c o ~ a n o i d e [als
~ ~ ein
l Vorbote zukiinftiger
lich erschien. Solche Verfahren lassen GroDes fur die ZuProgramme der akademischen Syntheseforschung erweisen
kunft der chemischen Synthese erwarten. Es ist nicht auszuwird, denn hier besteht die einzigartige Moglichkeit, daD die
schlieBen. daR die heutige chemische Synthese. so groDartig
chemische Synthese zur Beantwortung grundlegender biolosiejetzt scheinen mag, sich verglichen mit jener des kommengischer und medizinischer Fragen beitragen kann.
den Jahrhunderts als wenig entwickelt herausstellen wird.
Ausgehentl von der Synthese der Prostaglandine wurden
in mehr als zwei Jahrzehnten viele andere Mitglieder der
Danksagung
zwanzig Kohlenstoffatome enthaltenden Eicosanoid-Regulatoren aus Siugetierzellen hergestellt. Einige der HoheEs ist mir eine groDe Freude, meiner Dankbarkeit gegenpunkte dieses Forschungsprogramms verdienen es, genannt
iiber all jenen Ausdruck zu verleihen. denen Anerkennung
fur die hier beschriebenen Leistungen gebiihrt : meinen Lehrern an der Lawrence High School und am Massachusetts
Institute of Technology. meinen Kollegen an der University
of Illinois und der Harvard University. meinen ausgezeichneten Mitarbeitern und meiner geliebten Familie. Die National Science Foundation, die National Institutes of Health,
Pfizer Inc. und zahlreiche andere Forderer haben die notige
finanzielle Unterstiitzung gegeben.
BnO
-78 "C,10 h
- %Au
CO,H
Eingegangen a m I I . Januar I Y Y I [A 8151
Uhersetrr von Dipl.-Chern. fiuruld SrAuulhr. Frankfurt a m Main
Hd
i)H
44, L T A d
43, I'GIZ
OH
OH
C02H
CHCONHCH,CO,H
I
OH
NHCOCH,CH,CHC02H
45,
Lrc4
I
NH,
Ahh 13 Einige ungc\attig(e C,,-Vcrhindungen
478
46, L r B j
[ I ] N. Anand. J. S. Bindra. S. Ranganathan: A r t ni Orgum .Tw//ir.w\,Holden-Day. San Francisco. 1. Aufl. 1Y70. Dab Buch enthalt cine Zusammenstellung dieser und anderer bemerkenswerter Synthesen der Zeit rwischen
1940 und 1Y70.
[ 2 ] R . B. Woodward i n : Lr., Prix N o h d oii IYbS, Alrnquist ti Wiksell. Stockholm 1966 S . 192: Angrw. C/imi. 7X (1966) 557.
[3] E. J. Corey. Pirrf, Appl. (%on. 14 (1967) 19.
[4] E. J. Corey, W. T. Wipke. Si.imii' 166 (1969) 17X.
[ 5 ] E. J. Corey. Q . RPV.Chcm S m 25 (1971) 455
[6] a) E . J. Corey. M . Ohno. P. A. Valakencherry. R . B. Mitrn. J .4m.( % c w
Sor. XJ(lY61) 1251: h)rhid. Xb(1964)478.
i.\.
New
[7] E. J. Corey. X.-M Cheng: 7'hc Liigii. r!/ C/iivnrc.ul. S ~ ~ n r h t ~ . ~Wiley.
York 1989.
[XI Dieser Ahschnill is1 im wesentlichen aus [7] entnommen
[Y] E. J.Corey, R. D.Cramcr I l l . W. J. Howe. J . A m C / i r n i .SO<. Y4(197?)440
A n p ) ' . Chem. 103 1 1 Y Y l l 469 47Y
[ l o ] Siehe [7]. Kap. 6.
[ I I ] E J. Core?. A. K Long. S. D. R u k n s t e i n . S w n w 22X (1985) 408
1121 E J Core!. W. T.Wipks. R. D. Cramer 111. W. J Howe. J A m C h c w SO(,.
Y4 (lY72) 411
1131 Die Computeriiniilyse u u r d e von Mr. Johri Kiipp~.\in unserer LHASA-
Gruppc anpefertipt.
[I41 H . Riiller. K -H Dahm. C. C . Sueeley. B. M . Trost. A n g m . C h m . 7Y
(1967) 190; Arr,qw. Chew In!. Ed Or,q/. 6 (1967) 179.
[IS] S S. Tobe. 8 . Stay. A ~ V/ r.r , s w / ph,r.\m/. I X (19x5) 305.
[I61 a) E. J. Corcy. J. A. Katrenellenhogen. N. W. Gilman. S. A . Roman. 8 . W
Erickson. ./. Ani. ('hrnr SOL YII(1968)561X. h ) E. J. Corey. Mirr. Sdiwrrr.
Dironrol k\.
44 1 1971) X7: c ) [ 7 ] ~
S. 146. d ) t.J. Corey. G. H . Posner, J.
.Am. Chcm. SM. hY (1967) 3911
[ 171 G H . Posnsr: An l n / r d r i i ~ / r i ~10r i Or,qunir .Swrhc,.sO l~.srtrgOrgunoroppip'.r
Hc.u~cvir\.Wile!.
U c u York IYXO.
[ I X ] E. J Core). J. A. Kafrenellenbogen. J, Am. Chvni. Soc Y 1 (1969) 1851.
[I91 a ) E. J. Corcy. K C . Nicolaou. J Am. ~ ' h c n iSoi..
.
Y6 (1974) 5614: h ) E. J
Corey. K . C' Nicolaou, I.. S. Melvin. J r , h i d Y7(1975)654;c) E. J. Corey.
D J Brunelle. P. J. Stork. 7i~rruh~~clrori
/.c,rr. 1976. 3405: d ) E.J. Corey.
D.J. Brunclle. i h d 1976, 3409.
[20] E J Core). S. Kim. S:e. Yoo. K C Nicolaou. L . S. Melvin. Jr., D. J.
Brunelle. _I R Falck. E. J. Tryhulski, R Lett, P W. Sheldrake. J A m .
('hrni. So(. 100 (lY7X) 4620.
1211 a ) E. J. Corry. R. H Wollenberg. 7i,rruhadron Lerr. 1976. 4705; b) E. J.
Corsy. R. H. Wollenberg, D. R. Williams. rhirl. 1Y77, 2243. E. 1. Corey, P.
Carpino. rhrd. 31 (1990) 7555.
1221 E. J. Core\. S. Bhdftacharyya. 7iwuhdroti Lrrr. 1977, 3919.
[23] E. J. Corey. B. De. J Ant. Chmi So<. 106 (1984) 2735.
1241 a ) E. J. Corcy. W:g. Su. J. Am. ('hcwr. .%I( IOY (1987) 7534. h) 7iwuhdrori
Lc,rr. .?Y (1988) 3413.
[25] a ) E J Corcy. W - g Su. I N . Houpis. 7 ~ ~ r r o h ~ ~ L
~ lPr /o/n17(1YX6)
.
5951.
h ) E. J. Core). W - g Su. rhrd 2X (1987) 5741.
[Zh] ;i)Siehe[7].S. I16 1 3 : h ) s i e h e [ 7 ] . S . 17X 133,c)siehe[7].S. 104 107:
d)siehe 171. S ? O i 211. e)siehe [7], S 84 85: Dsiehe 171. S . 2 1 2 - 2 1 4 :
p)siehe [7]. S.230 233. h)sishe [7]. S X6-87. 178 179. 1)siehe [7].
S.X3 X4. 136 l.;7: j ) \ i e h e [7]. S. 237 23X: k)siche 171. S 234 236;
I) siehc [7]. S. XY 91. 221 226.
[27] E. J. Core).. ( ' h m SOC.
Hcr. 17 ( I 9 X X ) 1 I 1
[?XI S Bergsfrbin. S r r m ~ v157 (1967) 382
[7Y] J A . Oats. C;. A. Fitzgerald. R. A. Branch. E. K. Jackson. H . R. Knapp.
L. J. Robert\ I I . h1.11 En,e J Mcd 31Y (IY88) 689.
1301 a) E. J. Corcy. N I<. Andersen. R. M . Carlson, J. Paust. E Vedejs. I . Vlatfas. R. E. K . Winter. J .4m.(‘hew SO(..YO (1968) 3245; b) E. J. Corey. I.
Vlatfas. N H. AnJersen. K . Harding. rhirl. YO (196X) 3247. c ) E.J. Corey.
I . Vlattas. K . Hanling. ihrd Y 1 (196Y) 2 3 5 : d ) E. J. Corey. Arrn ,V Y A m /
+I' .
1x0 (1971) 24
A n g w . ('hem. 103 I 1 Y Y 1 j 46Y 47Y
[31] Siehe [7], S. 250 254.
[32] a ) E. J. Corey, N . M . Weinshenker. T. K . Schaaf. W. Huber. J. Am. Chrm.
Sor. 91 (1969) 5675; b) E J Corey, T. K Schaaf. W. H u h . U . Koelliker.
N . M . Weinshenker. rhrd. 92 (1970) 397: c ) E. J Corey. R. Noyori, T K.
Schaaf. rhid. Y2 (1970) 2586.
1331 Siehe [7], S. 255 296.
1341 Eine andere allgemcine Ubersicht uber dieses Projekt und die folgenden
Untersuchungen der Eicosanoide' E. J. Corey. Jupun P r r x 111 S ~ i e n r e . / o r
I 9 8 9 (Annu. Rep. Srr Tech. Found. Jpn. 1989, S. 9 5 - 109).
[35] E. J. Corey. S . M . Albonico, U . Koelliker. T. K . Schaaf. R. K . Varma, J.
Am. Cheni SOC.93 (1971) 1491.
1361 E. J. Core)., R. K. Bakshi. S . Shibata. C:P. Chen. V. K . Singh, J. A m
C'heni. Sol 109 (1987) 7925.
[37] E. J. Corey. R. K. Bakshi, S. Shihata. J A m Chem. Sue.. I OY (1987) 555.
[38] E. J. Corey. Purv Appl. Chem. 62 (1990) 1209
[39] E J Corey. H. E. Ensley. J Am. Chczm. Soc. 97 (1975) 6908.
[40] a ) W. Oppolrer. Angc,w Chem. 96 (lY84) 840; Angew. Chem. lnr. Ed. Engl.
23 (1984) 876. h) G. Helmchen, R. Karge. J. Weetman. Mod. Svnrh. Mc,/hods 4 (1986) 261
1411 E. J. Corey. R . Imwinkelried. S Pikul. Y. B. Xiang. J Am. C h r m Sor. 111
(1989) 5493.
[42] E. J. Corey. N . Imai, Terruhrdron Lcrr., im Druck.
[431 N . A. Nelson. R. C Kelly. R . A. Johnson. Chivn. Eng. Ncw.s 60 (1982).
S. 30.
[44] a) E. J. Corey. K . C . Nicolaou. Y. Machida. C. L. Malmsten. B. Samuelsson. Proc. Nurl. Acud. Srr. L'SA 72 (1975) 3355; h) E. J. Corey, K. Narasaka. M . Shihasaki. J. Am Chem. SOC.98 (1976) 6417.
1451 a ) T . K . Schaaf, D L . Bussolotti. M . J. Parry. E. J. Corey. J. Am. Chcw.
Sor. 103 (1981) 6502. h ) E J. Corey. W:g. Su. Tcwuhrdron Ltvrr. 31 (1990)
2677
1461 a ) E. J. Corey. G . E. Keck. I . Szekely, J. Am. Chem. Sur. 99 (1977) 2006:
h ) E. J. Corey. H. L. Pearce. I . Szekely. M . Ishiguro. 7ix/ruhcdrori Lprr.
197x. 1023.
[47] a)E.J.Corey.E1-perrrnrw38(1982) 125Y:b)siehe[7].S. 312 317;c)E.J.
Corey. Y. Arai, C. Mioskowski. J Am. Chem. S o [ . 101 (1979) 6748: d ) E. J.
Corey. D. A. Clark. G . Goto. A. Marfdt, C Mioskowski. B. Samuelsson.
S. Hammarstrom. rhrd. 102 (1980) 1436. 3663.
1481 a ) E. J. Corey. A. Marfat. Ci. Goto. E Brion. J. Am. Chem. Sor. 102 (1980)
7984; b) E. J Corey. A . Marfat, J. E. Munroe, K . S. Kim. P. B Hopkins.
E Brion. 7erruhedron Lerr. -72 (1981) 1077.
1491 R. B. Stinger. T. M . Fitzpdtrick. E. 1. Corey. P. W. Ramwell. J. C. Rose.
P. A KO(. J. Phurmucol. E.xp. Thhrr. 220 (1982) 521
[SO] E. J. Corey. W:g. Su. 7 i ~ u h c ~ d r oLprr.
n
31 (1990) 3833.
[51] H. J. Showell. 1. G. Otterness. A. Marfat. E. J. Corey. Bro~.hcni.Brophi~.~
RCT.Comrmrrr 106 (19x7) 741
[52] Siehe [7]. S. 345-352.
479
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
1
Размер файла
1 074 Кб
Теги
nobel, die, komplexen, der, synthese, logi, vortrag, molekle, chemische, vielstufige, дcarbogenerф
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа