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Dynamische kombinatorische Chemie die berraschende Rezeptorwahl durch Gastmolekle.

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Highlights
DOI: 10.1002/ange.200504480
Rezeptorbibliotheken
Dynamische kombinatorische Chemie: die
berraschende Rezeptorwahl durch Gastmolekle
Bas de Bruin, Peter Hauwert und Joost N. H. Reek*
Stichwrter:
Dynamische kombinatorische Chemie · Molekulare
Erkennung · Rezeptoren · Supramolekulare Chemie
Trotz des enormen Zuwachses an chemischem Wissen in den vergangenen
Jahrzehnten knnen wir das Verhalten
von Moleklen in Lsung immer noch
nicht genau vorhersagen. Daher werden
kombinatorische Ans!tze und Hochdurchsatzexperimente immer wichtiger,
da sie die schnelle Entdeckung von
Leitstrukturen erleichtern und Verfahren optimieren, die haupts!chlich auf
Ausprobieren beruhen. Mitte der neunziger Jahre bereicherten die Gruppen
von Sanders,[1] Lehn[2] und anderen[3, 4]
dieses Gebiet um ein grundlegend neues
Konzept: die dynamische kombinatorische Chemie (DCC). W!hrend herkmmliche kombinatorische Bibliotheken auf der Synthese von kinetisch stabilen Verbindungen und dem anschließenden Durchmustern ihrer Funktion
beruhen, nutzt dieses Konzept reversible (kovalente oder nichtkovalente)
Bindungen fr die Herstellung einer
(virtuellen) Zufallsbibliothek, deren
Mitglieder sich im dynamischen
Gleichgewicht befinden.
Da die Bildung der Bibliothek thermodynamisch kontrolliert erfolgt, ergeben sich neue Eigenschaften, z. B. die
Anpassungsf!higkeit: Die Bibliothek
reagiert auf !ußere Reize, indem sie ihre
Verteilung anpasst. Nach der Zugabe
eines Zielmolekls !quilibrieren die
Mitglieder einer Rezeptorenbibliothek
zugunsten der besten Rezeptoren.
[*] Dr. B. de Bruin, P. Hauwert,
Prof. Dr. J. N. H. Reek
Van’t Hoff Institute for Molecular Sciences
University of Amsterdam
Nieuwe Achtergracht 129
1018 WS Amsterdam (Niederlande)
Fax: (+ 31) 20 525-6437
E-mail: reek@science.uva.nl
2726
Durch diese Strategie gelingen Herstellung und Selektion eines Rezeptors fr
ein bestimmtes Zielmolekl in einem
Schritt,[4d] da dieses den Rezeptor ausw!hlt. Bibliotheken von Rezeptoren
unterschiedlicher Komplexit!t wurden
aufgebaut: Die einfachste ist eine Mischung von Makrocyclen unterschiedlicher Grße, aber mit identischen Bausteinen (Typ A; Abbildung 1). Komple-
wie in Abbildung 1 zeigen, dass nach der
Zugabe des Zielmolekls gewiss nicht
unter allen Umst!nden der beste Rezeptor angereichert wird. Da die Rezeptoren in diesen komplexen Systemen
in einem dynamischen Gleichgewicht
vorliegen, bestimmt der energetisch
gnstigste Zustand des Gesamtsystems
das Ergebnis eines Anreicherungsexperiments. H!ngt die Konzentration des
Rezeptors von der Zusammensetzung der BibACHTUNGREliothek ab, dann ist es
unwahrscheinlich,
dass
sich der beste Rezeptor
auf Kosten einer niedrigeren Gesamtkonzentration aller Rezeptoren anreichert. Dieses Problem
tritt bei gewhnlichen,
kinetisch stabilen RezepAbbildung 1. Eine dynamische kombinatorische Bibliothek
toren nicht auf, da sich
(DCL) verschieden großer Makrocyclen aus identischen Bauderen Zusammensetzung
steinen (Typ A) und eine DCL von Makrocyclen 0hnlicher Gr2ße, die aus verschiedenen Bausteinen bestehen (Typ B).
w!hrend des Experiments
nicht !ndert. In einer
DCL kann sich ein Rexere Systeme bestehen aus einer Mi- zeptors nur deshalb anreichern, weil die
schung verschiedener Bausteine, deren Rezeptoren gleichzeitig um ihre konstiHomo- und Heteroaggregate als Re- tuierenden Bausteine und um die Gastzeptoren wirken (Typ B; Abbildung 1). molekle konkurrieren. Da unterDiese Methoden haben eine Vielfalt an schiedliche Rezeptoren blicherweise
Rezeptoren zug!nglich gemacht, die aus den gleichen Bausteinen bestehen,
verschiedene Klassen von Gastmolek- w!chst die Konzentration bestimmter
len umschließen, beispielsweise Lithi- Rezeptoren stets auf Kosten der Konum- und Ammoniumionen und sogar zentration anderer (Abbildung 1).
Es ist zu beachten, dass eine Vereinen Neurotransmitter.[5–7]
Dieses elegante und wirkungsvolle schiebung des Gleichgewichts durch
Konzept zur Anreicherung (und damit Bindung des Gastmolekls in manchen
Identifizierung) des besten Rezeptors F!llen die Gesamtkonzentration relewird heiß diskutiert. Computersimula- vanter Rezeptoren senkt. Beispielsweise
tionen[8] und die durch experimentelle fhrt die Anreicherung grßerer MaDaten gesttzte thermodynamische/sta- krocyclen vom Typ A (An) dazu, dass
tistische Analyse[8a, 9] von dynamischen weniger kleinere Makrocyclen vorliekombinatorischen Bibliotheken (DCLs) gen, und verringert damit die Gesamt-
2006 Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim
Angew. Chem. 2006, 118, 2726 – 2729
Angewandte
Chemie
konzentration an Rezeptoren, die zur
Bindung des Gastmolekls zur Verfgung stehen. Eine vergleichbare Situation kann fr die Rezeptoren vom Typ B
(Abbildung 1) auftreten, wenn zur Bindung des Gastmolekls ein bestimmter
Baustein bentigt wird (z. B. Baustein A; Tabelle 1, Eintrag 3). Die Anreicherung der Homorezeptoren (A-AA) erfolgt auf Kosten von Heterorezeptoren, die den Baustein A enthalten
(z.B. A-A-B, A-B-C, usw.). Das Ergebnis ist ein Abfall der Gesamtkonzentration der Rezeptoren, die erheblich
zur gesamten freien Enthalpie des Systems beitragen. Dieses Ph!nomen kann
leicht zur Anreicherung schw!cher bindender Rezeptoren zu Lasten st!rker
bindender Rezeptoren fhren, da die
gesamte freie Enthalpie fr die Bindung
von Gastmoleklen an einige starke
Rezeptoren weniger gnstig sein kann
als fr eine grßere Zahl etwas schw!cherer Wechselwirkungen (Tabelle 1,
Eintrag 3). Dieser Effekt ist insbesondere dann bedeutsam, wenn die relativen freien Enthalpien (DG0 = R T lnK)
fr die Bindung des Zielmolekls in
derselben Grßenordnung liegen[8–10]
und wenn die Konzentration des Zielmolekls relativ hoch ist.[9b, 10]
Einen anschaulichen Vergleich fr
dieses Auswahlverfahren in einer DCC
bietet das Wechselspiel von Kunden und
Gesch!ften im Einzelhandel. Bei ausreichend vielen Kunden (G!sten) wird
der grßte Gewinn dann erwirtschaftet,
wenn mglichst viele Gesch!fte (Rezeptoren) vorhanden sind, um so viele
Kunden (G!ste) wie mglich zufriedenzustellen (zu binden) – selbst wenn
der Gewinn pro Gesch!ft (Bindungsenergie pro Rezeptor) nicht in allen
Gesch!ften so hoch ist wie im profitabelsten. Bei geringerer Nachfrage kehrt
sich die Situation unterhalb eines kritischen Werts um, und ein hherer Gewinn (Bindungsenergie) pro Gesch!ft
(Rezeptor) gibt den Ausschlag. Daher
h!ngt die induzierte Anreicherung in
einer DCL von der relativen Konzentration des Gastmolekls ab. Dieses
Verhalten wurde zuerst von Severin und
Mitarbeitern[8] simuliert und krzlich
von Otto, Sanders und Mitarbeitern sowie von Saur und Severin experimentell
best!tigt.[9] In der Tat beherrscht die
Konkurrenz der Rezeptoren, die dieselben Bausteine enthalten, bei hohen
Gastkonzentrationen das Auswahlverfahren, wohingegen bei niedrigen Gastkonzentrationen der Rezeptor mit der
grßten Affinit!t – nach dem Prinzip
der besten Eignung (des grßten Gewinns) – vom Gastmolekl ausgew!hlt
wird. Eine neue theoretische Analyse
von Otto, Sanders und Mitarbeitern[10]
ergab, dass mittelm!ßig gute Rezeptoren auch sehr in großen DCLs wahrscheinlich nach Zugabe eines Gastberschusses weiter angereichert werden, wenn sie ohne Gastmolekl bereits
in relativ hohen Konzentrationen vorliegen.
Die Gruppen von Sanders und Severin entwickelten auf der Grundlage
dieser Ergebnisse eine allgemeine Strategie zur Ermittlung des besten Rezeptors in einer DCL: 1) Es werden Bedingungen empfohlen, unter denen
vorwiegend die Bausteine in Lsung
vorliegen, nicht deren Aggregate.
2) Alle Rezeptoren einer DCL sollten
einen gemeinsamen Baustein enthalten,
der in Bezug auf andere Untereinheiten
in substchiometrischen Mengen vorhanden ist. 3) Die Konzentration des
Zielmolekls beim Anreicherungsexperiment sollte relativ niedrig sein (unter
Bercksichtigung der Detektionsgren-
Tabelle 1: Freie Enthalpien und relative Konzentrationen (crel) der Mitglieder einer Bibliothek vom
Typ B (Abbildung 1) bei verschiedenen relativen Bindungsaffinit0ten (Krel) des ZielmolekJls.
Nr.
1
2
3
Krel
crel [%]
DDG0 [kcal mol 1]
Krel
crel [%]
DDG0 [kcal mol 1]
Krel
crel [%]
DDG0 [kcal mol 1]
AAA
AAB
BBA
BBB
BBC
BCC
CCC
AAC
ACC
ABC
1
3.7
0
1000
28.1
4.1
900
0.1
4.0
1
11.1
0
1
0.5
0
600
2.1
3.8
1
11.1
0
1
3.4
0
300
22.8
3.4
1
3.7
0
1
7.2
0
1
0.5
0
1
11.1
0
1
21.5
0
1
1.6
0
1
11.1
0
1
21.5
0
1
1.6
0
1
3.7
0
1
7.2
0
1
0.5
0
1
11.1
0
1
0.5
0
600
2.1
3.8
1
11.1
0
1
3.4
0
300
22.8
3.4
1
22.2
0
1
6.8
0
300
45.7
3.4
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zen sollte ein Verh!ltnis von 1:10 bezogen auf die Gesamtkonzentration der
Bausteine angestrebt werden).
Diesen Ergebnissen zufolge sind
DCLs komplexer als zuvor angenommen wurde, und eine Anreicherung des
besten Rezeptors ist nicht immer ersichtlich. Andererseits knnte man behaupten, dass die Probleme nur bei
kleinen Unterschieden zwischen den
Rezeptoren auftreten. Der Nutzen der
DCC-Methode wurde krzlich durch
einige interessante Beispiele belegt, in
denen Rezeptoren mit außergewhnlich
großen Affinit!ten zum Zielmolekl
identifiziert wurden. Dabei wiesen die
Rezeptoren oft unvermutete Strukturen
auf, sodass sie hchstwahrscheinlich
nicht durch bliche Entwicklungs- und
Synthesestrategien entdeckt worden
w!ren.[11, 7] Beispielsweise entsteht die in
Abbildung 2 dargestellte DCL durch
reversible Bildung eines Hydrazons aus
der Hydrazidfunktion und einer als
Acetal geschtzten Aldehydeinheit des
Prolin-Phenylalanin-Pseudopeptids
pPFm (1). Die Bibliothek besteht
haupts!chlich aus den cyclischen Oligomeren 2–5 (insbesondere 2–4). Bemerkenswerterweise verursacht die Zugabe des Neurotransmitters Acetylcholin (6) einen allm!hlichen Anstieg der
Konzentration von Catenan 7, das aus
zwei wie Kettenglieder verknpften
Ringen 3 besteht und ohne Zusatz des
Zielmolekls nicht detektiert wird.
Acetylcholin bindet an ein Diastereomer von 7 in einer bestimmten Konformation mit einer außergewhnlich hohen Bindungskonstante (1.4 I 107 m 1);
die Affinit!ten von Trimer 3 und Tetramer 4 fr Acetylcholin erwiesen sich als
viel geringer (1.5 I 103 bzw. 5.7 I
103 m 1). Diese Ergebnisse sind in zweierlei Hinsicht berraschend: Erstens ist
die Anreicherung eines Catenans sehr
unerwartet. Es war nicht zu vermuten,
dass zwei ineinandergreifende Ringe
das beste Bindungsmotiv fr den Neurotransmitter darstellen, denn ansonsten sind keine Catenan-Strukturen bekannt, die Kationen stark binden.[12]
Zweitens zeigt sich der Wert der DCC
als Synthesemethode fr einen CatenanRezeptor, dessen Herstellung ohne
Templat sehr schwierig w!re.[13]
Krzlich wurde ein zweites bemerkenswertes Beispiel beschrieben, bei
dem
Tetramethylammonium-Salze
2006 Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim
www.angewandte.de
2727
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Abbildung 2. Unvermutete Anreicherung eines Catenan-Rezeptors in einer DCL cyclischer Peptide durch die Zugabe des Neurotransmitters Acetylcholin.[7] TFA = Trifluoressigs0ure; DMSO = Dimethylsulfoxid.
w!hrend des Anreicherungsprozesses
als Gastverbindungen verwendet wurden (Abbildung 3). Die erste DCL bestand aus Makrocyclen auf der Grundlage von 8 und einem kleineren Disulfid,
das durch reversible S-S-Verknpfung
entsteht; berraschenderweise erwies
sich der große Makrocyclus 11 als ein
guter Rezeptor. In Anbetracht der
Grßenverh!ltnisse wrde man erwarten, dass NMe4+ viel weniger stark an
meso-11 bindet als an die Makrocyclen
rac-9 und rac-10 (Abbildung 3). Genaue
Untersuchungen ergaben jedoch, dass
meso-11 bei weitem das beste Wirtmolekl in der Mischung ist. (Die Bin-
dungskonstanten fr meso-11 und rac-9
betrugen 4 I 106 m 1 bzw. 8 I 102 m 1.)
Dieses unerwartete Ergebnis, das kaum
durch herkmmliche Strategien entdeckt worden w!re, wurde durch die
induzierte Anpassung des Wirtmolekls
erkl!rt: meso-11 verkapselt NMe4+, indem es sich vollst!ndig um das Ion herumfaltet (Abbildung 4).[11]
Obwohl die „natrliche Auslese“ in
einer DCL nicht unbedingt immer zur
am besten geeigneten Verbindung fhrt,
betonen diese Beispiele die Bedeutung
der dynamischen kombinatorischen
Chemie st!rker denn je. Die Aufkl!rung
der theoretischen Grundlagen von
Abbildung 3. Unvermutete Anreicherung eines großen cyclischen WirtmolekJls in einer DCL
nach der Zugabe von NMe4+.[11]
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Abbildung 4. Kalottenmodelle des Komplexes
von meso-11 und NMe4+ zeigen die ausgebreitete (a) und die gefaltete Konformation (b).
Das WirtmolekJl bindet das GastmolekJl
durch induzierte Anpassung. Wiedergabe mit
freundlicher Genehmigung aus Lit. [11].
DCLs hat deutlich gemacht, wie komplex diese Systeme sind, und die Anreicherung unvermuteter Rezeptoren
mit hohen Affinit!ten zum Zielmolekl
demonstriert dies berzeugend. Durch
Anwendung des DCC-Ansatzes sollten
nun Probleme angegangen werden, die
mit blichen Methoden nicht zu lsen
sind. Außerdem sollte die DCC in neuen
Forschungsgebieten erprobt werden.
Hier bietet sich insbesondere die supramolekulare Katalyse an, da die katalytische Aktivit!t auf der Komplexierung des Nbergangszustands beruht.
Eine erfolgreiche Anwendung der DCC
in der Katalyse ist bereits bekannt:[6b]
Eine DCL wie in Abbildung 3 fhrte
durch die Zugabe eines Nbergangszustandsanalogons (in diesem Fall des
Produkts) zu einem supramolekularen
Katalysator fr eine Diels-Alder-Reaktion. Das angereicherte Wirtmolekl
beschleunigte die gewnschte Reaktion
tats!chlich, wenn auch nur m!ßig. Es gilt
noch zu untersuchen, ob auch die
Nbergangsmetallkatalyse von der DCC
profitieren kann. Jedenfalls sind fr zuknftige Untersuchungen berraschenAngew. Chem. 2006, 118, 2726 – 2729
Angewandte
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de Ergebnisse, neue Synthesemethoden
und neue Anwendungen zu erwarten.
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