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Ein neues chirales kationisches -Aminoalkoholquivalent variabler Zugang zu enantiomerenreinen Bausteinen fr Hydroxyethylendipeptid-Isostere.

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ZUSCHRIFTEN
dann wiirde der Einbau von 4 auf eine nicht sehr hohe Selektivitat der CL-Domane hinweisen. Das wiederum wiirde bedeuten,
daB die In-vivo-Erzeugung von Rapamycin-Analoga, die sich in
der Startereinheit unterscheiden, moglich ware.
von Aspartat-Proteasen"I wie Reninr3I oder der HIV-ProteaseL4]synthetisiert. Neben den von KempfC5lentwickelten C,symmetrischen Hemmstoffen sind besonders die Hydroxyethylendipeptid-Isostere (HDI) von Interesse (Schema 1)L4"'.
Eingegangen am 15. April 1996 [Z 90311
Stichworte: Biosynthesen
- Polyketide
*
Rapamycin
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~
Ein neues chirales, kationisches
P-Aminoalkoholaquivalent: variabler Zugang
zu enantiomerenreinen Bausteinen fur
Hydroxyethylendipeptid-Isostere**
Karsten Danielmeier, Kerstin Schierle und
Eberhard Steckhan"
Viele wichtige Peptidmimetica"' enthalten eine zentrale BAminoalkoholeinheit. Zahlreiche Verbindungen mit diesem
Strukturmerkmal wurden in den letzten Jahren als Inhibitoreti
[*I
['I
[**I
Prof. Dr. E. Steckhan. Dr. K . Danielmeier[+', Dip1.-Chem. K. Schierle
Institut fur Organische Chemie und Biochemie dcr UniversitPt
Gerhard-Domagk-StraBe 1, D-53123 Bonn
Telefax: Int. +0228/73-5683
E-mail. steckhantfuni-bonn.de
Neue Anschrift:
Bayer AG, Zentrale Forschung
D-51368 Leverkusen
Diese Arbeit wurde von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (Ste 227:
t9-1), vom Fonds der Chemischen Industrie und von der BASFAG gef6rdert. K. D. dankt der FritL-ter-Meer-. der Theodor-Laymann- und der Heinrich-Horlein-Stiftung sowie dem Land Nordrhein-Westfalen fur Stipendien.
A i i g e ~ Chem 1996, 108, Nr 19
TJ
Peptid
P2
Hydroxyethylend ipeptidisoster
P1
P1'
P2'
Schema I . Peptid und daraus ahgeleitetes Hydroxyethylendipeptid-Isoster(ohcn)
sowie verwendete P-Nomenklatur (unten).
Zur Herstellung dieser Verbindungen wurden seit den Pionierarbeiten von Szelke"] bereits einige Synthesewege erarbeitet"]. Bei einem gebrauchlichen Zugang wird das substituierte
2,3-Epoxypropylamin 1 als Schliisselbaustein
g e n ~ t z t ' * ' ~Im
l . allgemeinen wird 1 aus Aminosiuren, z. B. iiber Aminoaldehyde["] als
Zwischenstufen, synthetisiert. Die SubstiR2
tuenten in der PI-Position der HDI-Struktur
1
werden in diesem Fall durch die eingesetzte
Aminosaure festgelegtL"]. Diese Limitierung schrankt die Vielfalt der Substituenten ein. Unpolare Reste in der P1-Position
sind besonders vorteilhaft, um eine moglichst gute Paljform fur
das aktive Zentrum der Protease zu e r h a l t e ~ ~ [ ~Ein
" I . variabler
Zugang zu dem Schliisselbaustein, der nicht durch die x-Substituenten der Aminosauren begrenzt ist, bleibt daher gefragt. Wir
stellen hier einen kurzen Weg zu einem leicht funktionalisierbaren, chiralen P-Aminoalkoholbaustein vor, rnit dem in einfacher
und variabler Weise unterschiedliche unpolare Reste in die PI Position von HDIs eingebracht werden konnen. Dazu verwenden wir ein neues, nicht aus Aminosauren abgeleitetes, kationisches P-Aminoalkohollquivalent['zl.
Ausgehend von dem aus (S)-Apfelsaure gut zuginglichen
(S)-5-Chlormethyloxazolidin-2-on2[13a1((R)-5-Chlormethyloxazolidin-2-on ist aus (R)-Apfelsaure erhaltlich) kann durch
elektrochemische Oxidation (quasi-geteilte Zelle; Graphit-Anode, Pt-Draht-Kathode; Stromdichte 50 mAcm-2; Leitsalz: Natriumbenzolsulfonat (0.1 M); Losungsmittel: Methanol; T =
-10°C; 4 2 ) = 2.53 m o l L - ' ; Ladungsmenge: 4.5 Fmol-')
(4RS,5S)-5-Chlormethyl-4-methoxyoxazolidin-2-on
3 mit einem transleis-Verhiltnis von 5: 1 in 16 % Ausbeute erhalten werden['3b1.3 kann im 10-g-MaDstab hergestellt und bei 4 "C ohne
Zersetzung langere Zeit gelagert werden. Es ist als N,O-Acetal
eine stabile Lagerform eines N-Acyliminium-Ions, das iiber die
Chlormethylfunktion zusatzlich breit funktionalisierbar ist. Die
Amidoalkylierung von 3 durch Methoxyaustausch mit unterschiedlichen Nucleophilen verlauft mit hoher Diastereoselektivitat zu den entsprechenden trans-disubstituierten Oxazolidinonen 4 (Schema 2, Tabelle I ) , den cyclischen Carbaniaten der
gesuchten b-Aminoalkohole.
Nach einfacher saulenchromatographischer Reinigung erhllt
man die trans-Isomere diastereomerenrein (GC). Die relative
Konfiguration wurde durch NOE-Differenzspektroskopie bestimmt. Als Nucleophile wurden Cuprate, Dibenzoylmethan als
Beispiel fur eine CH-acide Verbindung sowie Allyltrimethylsilan
VCH Vef/~ig~jie\elItr/~ulr
m h H , 0-69451 Wrrnherni 1996
R'H
o044-824919nll0H19-2397 $ 1 5 00+ 2510
2397
ZUSCHRIFTEN
0
C-Anode, 50 mA/cm-*
w
HNK O
)--./
MeOH (0.1 M PhS03Na))
H$06
cbcl
(4RS, 5S)-3
(76%)
-y2,,,
?
+ Nuo
- MeOQ
4a: Nu = Ph
4b: Nu = nBu
4c: Nu = (PhC0)zCH
4d: Nu = CH2=CHCH2
HN
N
(4R, 5S)-4
antiomerenreinheit wurde NMR-spektroskopisch mit einem
chiralen Verschiebungsreagens und Vergleich init racemischem
1 a festgestellt.
Durch die Synthese der in 4Position substituierten chiralen
5-Chlormethyloxazolidin-2-one4 sowie des am Beispiel von 1 a
nachgewiesenen leichten Zugangs zu den Epoxiden 1 wurde somit gezeigt, daR (4RS,5S)- und (4RS,5R)-5-Chlormethyl-4-methoxyoxazolidin-2-on 3 als Variable, funktionalisierbare chirale
kationische fl-Aminoalkoholaquivalente fur die Synthese von
interessanten Zielverbindungen gut geeignet sind. Die Anwendung anf die Synthese weiterer Produkte von pharmakologischein Interesse, wie Derivate von fl-Blockern, und die Verwendung funktionalisierter Nncleophile werden derzeit untersucht.
Schema 2
EingegJngen am 9 April 1996 [Z9003]
Tabelle. 1 . Ergebnissc der nucleophilen Autauschrenktionen ;in N.0-Acctal 3
Nuclcophil ( N u )
Lewis-Sgiure
Prodokt [el
Ausb. ["XI [g] /runy:ci.\
Ph,Cu,l.i
nBu,Cu,Li
nBuCu'MezS
Dibenmylniethaii
Allyliriinethylsilan
BF, OEt, ka]
B t , OEt, [ a ]
B t 3 OEt2 [h]
TFA [c]
TICI, [ill
4%[I91
4b
4b
62
4c [f]
4d
47
79
>12:1
>20:1
7: 1
6: 1
59
52
>15:1
la] Nach
Zietlow [15a] wsird zundch5t das Cuprat bei - 50°C gebildet, bei -78°C
mit der Leuis-S;iure versetzt und dann das Substrat. in T H F gclijsl, zugctropft. [b]
Nach Wistrand [I71 wird Ltinichst das n-Butylcuprat aus 1 Aquiv. CuBr.Me,S und
1 Aqiiiv. nBuLi gcbildet, gcfolgt von der Reaktion mit der Lewis-Sure und dein
Substrat. [ c ] Nach Hcrborn [I 81 wird zunichst das Nucleophil in Dichlormethan
zugesetd. ein xhnliicher Uherschuli an TFA bei 0°C hinrugefugt und 2411 hei
Raumtemperatur geruhrt. [d] Das in Dichlormethan gel6stc Substrat wird be]
- 10 C mit knapp 2 Aquiv. TiCI, in Dichlormethan versclzt und langsam
1. I Aquiv. Allyltrimethylsilan in D~chlormethunrupetropft. Man l i n t auf Raumcemyeratur erwiirmen und d i r t iioch I 0 h. [el Alle Produkte wurdeii durch 13CNMR- (DEPT). 'H-NMR- (NOE) und 1R-Spektroskopie sowie MS und MSHochauflbsung oder C.H.N-Analyse charakterisiert. Fur em typisches Beispiel
siehe Lit. [19]. [q Das Produkt ist instabll. [g] Mit Ausnahme von 4 c (ci.s/rrrms-Geinisch) handelt es vich uni die Ausbeuteii a n rcinem. isoliertein ircms-Produkt.
als Beispiel fur eine durch Sak~irai-Reaktion['~'
einfiihrbare
Verbindung gewiihlt. Bei den Cupraten bewiihren sich die vom
16].
Typ R,Cu,Li in Gegenwart von B~rtrifluorid-Etherat['~.
Auch das Cuprat ~~B~CLI~(H,C),S/BF;OE~,['~~
fuhrt Zuni Erfolg, allerdings init geringerer Diastereoselektivitat. Bemerkenswert ist, daB in keinem Fall die Chlormethylgruppe angegriffen
wird. Die so erhaltenen chiralen 5-Chlormethyl-oxazolidin-2one 4 sind die direkten Vorstufen zu den gewiinschten chiralen
2,3-Epoxypropylaminen 1. Wie am Beispiel von 4 a demonstriert wird, entsteht das Epoxid spontan nach der Ringoffnung.
Dazu wird zuniichst problemlos init Boc,O (1 Aquiv.;
Boc = Butoxycarbonyl) und katalytischen Mengen an 4-(Dimethy1amino)pyridin (DMAP; 16 Mol-"/o) in wasserfreiem THF
(0.5 h bei 0"C, 10 h bei Raumtemperatur) die N-Boc-geschutzte
Verbindungen 5 a gebildet. Die anschliefiende Offnung des Heterocyclus bei Raumtemperatur durch 1 h Riihren init LiOH
( 5 Aquiv.) in Methanol (I0 mL) fuhrt wie erwartet direkt zum
geschiitzen enantiomerenreinen t h o - ( 1R,2S)-l-PhenyI-2,3epoxypropylamin 1 a[zo1in 68 YOAusbeute (Schema 3 ) . Die En-
F)
0
K
K
HN
Ph
B O c N p o LiOH/CH30H
CH2CI
(4R, 5S)-4a
Ph
CH2CI
(413, 5S)-5a
(89%)
Schem'i 3
Ph
la
(68%)
Stichworte: Alkylierungen * Aminoalkohole * Epoxidierungen
Peptid-Tsostere
*
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