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Ein Stickstoff-haltiges ungesttigtes 7-Ring-System mit aromatischen Eigenschaften.

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Die Synthese des Gramicidin S
V o n Priv.-Doz. Dr. R. S C H W Y Z E R , Universitat Zurich
und Dipl.-Chem. ( T . B.) P. S I E B E R , Forschungslaboratorien
der GI BA-AG., Basel, Pharmazeut, Abteilung
Gramicidin S (Soviet-Gramicidin) wurde 1942 von 8.F . Gause
und M . G. Brazhnikoval) aus einem in RuBland vorkommenden
Stam m von Bacillus brevis (var. Gause-Brazhnikova) isoliert. Das
Antibiotikum, welches auch gewisse Gram-negative Bakterien
t o t e t l ) , wurde i m Kriege verwendet und lokal appliziert. Es sol1
regenerationsfordernd und z. T. schmerzstillend wirken.
Die Konstitutionsaufklarung verdanken wir ausgezeichneten
Untersuchungen v a n R. L. M . S y n g e 2 ) , F . Sanger3) und va n R.
Consden, A. H . Gordon, A. J . P. M a r t i n und R. L. M . S y n g e 4 ) .Danach
besitzt das Gramicidin S (welches immer als Di-hydrochlorid
isoliert wird) die S t r ukt ur eines homodeten5) cyclischen Dckapeptides mit der zweimal auftretenden Aminosaure-Sequenz
(Valin-Ornithin-Leucin-Phenylalanin-Prolin)
( L - L - L - D - L ) ( V ) . Die
&Amino- Gruppen der beiden Ornithin-Reste sind frei und verleihen dem 30-gliedrigen Peptid-Ring die basischen Eigensehaften.
Das Molekulargewicht wurde von D . C. Hodgkin6) und van A. R.
Battersby und L. C. Craig’) bestatigt. Konstitutionell nahe verwandt rnit Gramicidin S sind die Antibiotika Tyrocidin A und B8).
,CHz
CH,
\
CH,
CH ( 0
1
I
N
’
( L ) CHdH,
(D)
(L)
CH,
CH,
CH
(cH,),
(L)
(L)
0CCHNH.OCCHNH.OCCH”;H.OCCHNH.CO
”
(>
IV, R=CH,C,H,SO,-
CH,
CHz
CHa
NH-R
CH
(CH,),
V, R=HCI.H-
Struktur von Ditosyl-gramicidin S (IV) und van Gramicidin Sdihydrochlorid (V).
Mit dieser ersten Synthese eines cyclischen Peptid-antibiotikunis
h a t die aktivierte Ester-Methode neue Wege zur Erforschung dieser wichtigen, hochkomplizierten Stoffklasse eroffnet.
Eingegangen am 23. Juii 1956 [Z 3671
Synthese:
Das Trityl-dekapeptid (I) rnit der richtigen Sequenz der Aminosaure Reste wurde neuartig durch Umsetzung rnit Di-(p-nitrophenyi-)
sulfit in denp-Nitrophenyl-ester (11) iibergefiihrt. Ausdiesem wurde
der Trityl-Rest rnit kalter, waflriger Trifluoressigsaure hydrolytisch
entfernt. Das entstandene Salz des Dekapeptid-p-nitrophenylesters (111) wurde in heiRem Pyridin nach dem Verdiinnungsprinzip
cyclisiertlO). Das Reaktionsprodukt wurde mit Ionenaustauschern
und d u k h Chromatographie an Aluminiumoxyd auf Neutralprodukte aufgearbeitet (Entfernung offenkettiger Peptide). Kristallisation aus 65 proz. Athanol lieferte in 28 % Ausbeute (bezogen auf I I )
das bisher unbekannte Ditosylgramicidin S (IV). Zum Vergleich
wurde Ditosyl-gramicidin S aus einem natiirlichen Gramicidin SPraparat”) hergestellt. Die beiden Verbindungen waren (auch in
Bezug auf das IR-Spektrum) identisch.
Die beiden Tosyl-Reste lieflen sich aus dem Zwischenprodukt IV
mit Natrium in fliissigem Ammoniak entfernen. Das synthetische
Gramicidin-S-dihydrochlorid wurde aus Methanol-Wasser umkristaliisiert. Die Verbindung erwies sich als antibiotisch gleich wirksam wie der Naturstoff (Gram-positive und Gram-negative Organismen). Loslichkeit, I I?-Spektrum, papierchromatographisches Verhalten sowie andere physikalische Daten weisen auf Identitat des
synthetischen und des natiirlichen Praparates hin.
,
,
Ein Stickstoff-haltiges ungesattigtes 7-Ringsystem
mit aromatischen Eigenschaften
V o n Prof. Dr. K . D I M R O T H
und cand. chem. H. F R E Y S C H L A G
A u s dem Chemischen Institut der Universitat MarburglLahn
Durch Kondensation von o-Phthalaldehyd ( I ) rnit Methyliminodiessigsaure-dimethylester (11) erhielten wir 4,5-Benzo-Nmethylaza-tropiliden-2,7-dicarbonsaure-dimethylester(111):
,COOCH,
/
COOCH,
(0 N.C &H&O) SO
(C,H,),C-(Val-Tosorn-Leu-Phe-Pro),OH
(L-L-L-D-L),
~
+
I
\
HX
(C,H,),C-(Val-Tosorn-Leu-Phe-Pro),0~C6H~~N02(p)
(L-L-L-D-L)~
I1
-+
HX.H-(Val-Tosorn-Leu-Phe-Pro),O.C,H,.NO,(p)
-
--
(L-L-L-D-L)L
HZO
PL
111
Val-Tosorn-Leu-Phe-Pro
.E
J.
Pro-Phe-Leu-Tosorn-Val
IV
Na
NH, f l
Val-Orn-Leu-Phe-Pro
1‘
J. ‘ 2 H C I
Pro-Phe-Leu-Orn-Val
V
Tosorn = NG-p-Toluolsulfonyl-ornithin. Die Pfeile geben bei cyclischen Peptiden die Richtung der -CO + NH-Bindungen an.
-
Vgl. Lancet 247, 715 [1944].
Biochem. J. 39, 363 [1945].
3,
Ebenda 40, 261 [1946].
4,
Ebenda 40, XL I l I [1946]. 47 596 [1947].
s, Z u r Bezeichnungsweise dgl. k. Schwyzer, B. Iselin, W. R i f f e l
u. P . Sieber Helv. chim. Acta 39 872 119561.
,) D . C . Hodgkin Cold Spring Harbor Symposia 74,65 [1949].
‘) Amer. chem. doc. 7.3, 1887 [1951].
*) L. C . Craig u. Mitarb. ebenda 76 688 [1954]’ 77 6627 [1955].
B. Iselin, W. R i f f e l , P.’ Sieber u. d. Schwyzer, ;nv&offentl.
l o ) R. Schwyzer, 8. Iselin, W. R i f f e l u. P. Sieber, Helv. chim. Acta
39, 872 [1956].
l’) Van Prof. R. L . M . Synge wurden u n s zwei Praparate van
Gramicidin-S-dihydrochlorid zur Verfugung gestellt. Aus dem
einen relativ stark verfarbten (XI1 00 B) wurde das DitosylDerivat hergestellt (analog einer Vorschrift fur Diacetyl-gramicidin S,welche uns ebenfalls von Prof.Synge Liberlassen wurde).
Das andere, ein van L. C . Craig durch multiplikative Verteilung
hochgereinigtes Praparat, wurde als Vergleichssubstanz fur unser
synthetisches Gramicidin-S-dihydrochlorid (V) verwendet. Herrn
Prof. Svnee mochten wir auch an dieser Steiie fur seine freundliche H-ilfilfsbereitschaft herzlich danken.
I)
2,
\
COOCH,
I11
COOCH,
IV
I11 kristallisiert in prachtigen roten Prismen ( F p 146 “C, A,,
230, 260, 296 und 340 m p ) . Mit Alkalien, besonders beim Erwarmen, wird unter Verharzung Stickstoff abgespalten; Oxydation in alkalischer Losung rnit Kaliumpermanganat liefert Phthalsaure. Katalytische Hydrierung in Gegenwart von P d / B a S 0 4 ergibt unter Aufnahme von 2 Mol Wasserstoff die hydrierte Verbindung IV, die wir als freie Saure ( F p 81-82’C) und als quartares
Jodmethylat ( F p 133-134 “ C ) erhalten haben. Diazomethan wird
a n I11 nicht addiert. Auch Jodmethyl 1aBt sich nicht ohne weiteres a n die ungesattigte Stammsubstanz I11 anlagern.
I11 lost sich in konz. Schwefelsaure zu einem farblosen Salz;
die Absorptionsbanden liegen bei 265 und 325 mp, das Spektrum
ist also gegeniiber I11 s ta rk verandert. Ahnlich wie konz. Schwefelsaure verhalten sich andere starke Sauren. Beim AusgieBen auf
Eis wird I11 wieder unverandert zuriickgewonnen. Die Stabilitat
va n I11 in Sauren und einige weitere Reaktionen, rnit denen wir
noch beschaftigt sind, sprechen dafiir, daO hier das K a t i o n eines
S t i c k s t of f - h a 1 t i g e n a r o m a t i s o h e n 7 - R i n g - S y s t e m s vorliegt, das A z a t r o p y l i u m - K a t i o n (IV). Besonders interessant
ist auch die Reaktion von I11 rnit Brom in Gegenwart von Pyridin-Tetrachlorkohlenstoff: Es entsteht ein Bromid C,,H,,O,NBr,
( F p l5O-15l0C), dem wir die Konstitution VI zuschreiben. E s
stellt sozusagen das vinyloge Pyrrol- bzw. Indol-Derivat der 7Ring-Reihe dar, das durch Elektronenentzug durch das elektroaffine Brom-Atom kationiscb stabilisiert und aromatisch geworden
ist. Beim Pyrrol oder Indol entsteht gerade umgekehrt durch
Angew. Chem. 68. Jahrg. 1956
1 Nr.
16
Elektronenaufnahme von einem nucleophilen Metall-Kation (z. B.
K+ i m Pyrrol-Kalium) das relativ stabile Pyrrol oder IndolA n i o n (VII).
R
R
V o n Prof.Dr. K. D I M R O T H und Dr. G. B R A U N l G E R
Aus dent Chemischen Institut der Universitat MarburglLahn
Xe
V
Aromatische Nitro-Verbindungen aus PyryliumSalzen
VI I
VI
Eingegangen a m 12. Juli 1956 [Z 3661
Ein Schwefel-haltiges ungesattigtes 7-Ringsystem
V o n Prof. Dr. K . D I M R O T H und Dip1.-Chern. G. L E N K E
Aus dern Chemischen Institut der Uniuersitat Marburg/Lahn
I m Zusammenhang rnit der Synthese Stickstoff-haltiger ungesattigter Siebenringe'), wurde die Schwefel enthaltende isologe Verbindung, die bereits G . P. ScottZ) dargestellt batte, von uns naher
untersuoht. Scott beschreibt die durch Ilinsberg-Kondensation,)
aus o-Phthalaldehyd und Thioglykol-diessigsaureester entstandene orangerote Saure I a als instabilen Stoff, der besonders in
Losung au Werordentlich rasch in die Naphthalin-2,3-dicarbonsaure
iibergeht, wobei anscheinend gleichzeitig Schwefel gebildet wird.
Es ist ihm nicht gelungen, ein genaues Absorptiousspektrum zu
messen, oder irgendwelche Derivate herzustellen, weil der Stoff
sioh zu rasoh verandert.
Pyrylium-Salze, die an den Stellen 2, 4 und 6 Alkyl- oder ArylGruppen tragen, setzen sich rnit nucleophilen Reagentien unter
Offnung des Oxonium-Ringes und u. U. unter Bildung eines neuen
Ringes um: Man erhalt m i t - Hydroxyl-Ionen die Pseudobasen')
(,,Pyranhydrone"), rnit Sulfiden Thiopyrylium-Salze2), mit Ammoniak Pyridin-Derivatea), rnit Anilin, Phenylhydrazin, Benzylamin usw. substituierte Pyridinium-Verbindungen, die sich z. T.
durch recht eigenartige physikalische und chemisohe Eigenschaften
auszeichnen*).
Wir haben gefunden, daW sich Pyrylium-Salze, wie 2,4,6-Trimethyl-pyrylium-perohlorat oder 2,4,6-Triphenyl-pyrylium-fluoborat sehr glatt rnit Nitromethan-Natrium umsetzen und bei Einwirken von eiuem weiteren Mol Alkali in guter Ausbeute (80-90% )
Nitrobenzol-Derivate liefern. Aus dem 2,4,6-Trimethyl-pyryliumperchlorat I a erhalt man Nitromesitylen I I a vom F p 41-42°C.
2,4,6-Triphenylpyrylium-fluoboratI b liefert bei der NitromethanReaktion Triphenyl-nitro-benzol I I b vom Fp 144-145 " C , das
durch Reduktion ein Triphenylanilin vom F p 123-124,5 "C ergibt. Beide Stoffe sind identisch mit Verbindungen, die Vorliind e r 5 ) duroh direkte Nitrierung und nachfolgende Reduktion von
symmetrischem Triphenylbenzol erhielt. Auf Grund langwieriger
Abbauversuche schrieb Vorliinder dem Nitrokorper die Struktur
I11 zu. Unsere unabhangige Synthese beweist jedoch, daW die
direkte Nitrierung trotz sterischer Hinderung den trisubstituierten
Benzol-Kern substituiert und zu I I b fiihrt.
R
Wir haben gefunden, daW man die Saure I a entweder durch
vorsichtiges Einwirken von Diazomethan oder durch Behandeln
rnit Thionylohlorid und nachfolgende Umsetzung mit PyridiuMethanol sehr glatt in ihren Dimethylester I b ( F p 95-97 "C) iiberfiihren kann, der - ebenso wie der auf dem 2. Weg mit AthanolPyridin hergestellte Diathylester ( F p 76 "C) - sehr vie1 stabiler
ist. Eine alkoholische Losung h a t sich selbst nach 24tagigem
Stehen nur ein wenig uuter Bildung des Naphthalin-Derivates zersetzt. Rasoh allerdings t r i t t die Zersetzung in alkalischer Losung
ein; hierbei verlieren alle diese Substauzen Schwefel; die konzentrierte Losung farbt sich allmahlich tiefrot. Beim Ansauren scheidet sich ein Niederschlag ab, aus dem sich die Naphthalin-Z,S-dicarbonaaure isolieren 1a5t. Bei der thermischen Zersetzung gewinnt man neben den Naphthalin-Derivaten glatt elementaren,
rhombischen Schwefel.
Nach alledem scheint sich die Substanz I i m Gegensatz zu ihrem
Stickstoff-Isologenl) nicht wie eine aromatische Verbindung
zu benehmen. Hierfiir spricht auch die gro5e R,eaktionsfahigkeit
der Doppelbindungen, die, wie bei anderen Styrol-Abkommlingen,
glatt ein oder zwei Mol Diazomethan addieren und PyrazolinDerivate rnit relativ fest gebundenem Schwefel liefern.
Und doch ist dieser SchluG falsch: Sorgt man namlich dafiir,
da5 durch Bindung von Elektronen dem ungesattigteu Siebenring
Elektronen entzogen werden, dann erhalt man auch hier ein durchaus stabiles Kation 11, das in seinem Verhalteu dem AzatropyliumKation weitgehend ahnlioh ist. So 1a5t sioh der Ester I b ohne Veranderung in konz. Schwefelsaure losen und durch Eiswasser wieder
ausfallen. Diese und einige andere Reaktionen, iiber die an anderer Stelle berichtet wird, zeigen, da13 der ungesattigte Schwefel
enthaltende 7-Ring trotz groDerer Raumfiillung des S gegeniiber
dem N1) oder C-Atom4) und trotz der andersartig aufgebauten
Elektronenschale durchaus noch in der Lage ist, aromatische Eigenschaften anzunehmen; sie sind allerdings gegeniiber dem AzaIsologen deutlich schwacher ausgepragt. Noch ungiinstiger scheinen die Verhaltnisse bei dem kiirzlich von Truce und Lotspeidj)
dargestellten ungesattigten 7-Ring-sulfon I11 zu liegen, da dort
die Forderung ebener Struktur des Ringes noch weniger als beim
Thioather I erfiillt ist; die SOa-Gruppe bildet zudem eine Art Elektronensperre.
Eingegangen am 12. Juli 1956 [Z 3651
la R
Ib
R
=
=
CH,,
/
Xe
x- = CIO,-
C,H,, X-
R
=
BF,-
0% '
+ti'
.,.i*
NO,
CH,
I I b R = C,H6
IIa R
=
Durch diese Synthese lassen sich sonst schwer zugangliche aromatiscbe Nitro- und Amin-Verbindungen und alle ihrer Umwandlungsprodukte darstellen, zumal viele Pyrylium-Verbindungen
durch Aufbaureaktionen aus kleinereu Bruchstiicken oft leicht zugangiich sind. Sie erlaubt auch markierten Kohlenstoff durch den
Nitromethan-Rest in den Bcnzol-Kern a n genau definierter Stelle
einzufiihren. Wir sind damit beschaftigt, die Nitromethan-Reaktion nocb auf andere nucleophile Agentien zu iibertragen, mit denen
entweder ausgehend von Pyrylium-Salzen oder von Glutacoualdehyd (aus Pyridin) aromatische Systeme aufgebaut werden
konuen.
Eingegangen a m 12. Juli 1956 [ Z 3641
Wir danken dent Fonds der Chemischen Industrie fiir d i e Unterstiitzung unserer Untersuchungen.
Reaktion aliphatischer Amine rnit wasserfreie rn
FeCI,
V o n Prof. Dr. H . v . D O B E N E C K und Dr. W . L E H N E R E R
We& und Mitarbeiter') haben geiunden, daD sich sek. u u d tert.
aromatisohe Amine mit oxydierend wirkenden MetallhaloZeniden
zu Aminiumsalzen umsetzen lassen. So bildet sich z. B. aus Tri-ptolylamin rnit FeCl, das tiefblaue Tritolylaminium-tetrachloroferrat (111).Eine entsprechende Reaktionsweise wurde bei aliphatischen Aminen nicht fur moglich gehalten.
Wir stellten fest, daD sich auch a l i p h a t i s o h e Amine zu offenbar ahnlich gebauten Salzen umsetzen lassen. Versetzt man die
W . Schneider u. F . Seebach Ber. dtsch. chem. Ges. 5 4 , 2285 [1921].
R. Wizinger u. P.,Ulrich, Helv. Chim. Acta 39, 207, 317 [1956].
A. Bayer u. J . Piccard, Liebigs Ann. Chem. 384, 208 [1911].
,) W . Schneider u. W . Riedel Ber. dtsch. chem. Ges. 74, 1252
119411: K . Dimroth. S.-B. Gks. Beford. ges. Naturwiss., Marburg
76 3'[1953].
5, D.' Vorlander Z . physik. Chem. 705 245 [19231;
D . Vorldnder,
E. Fischer u. ' H . Wille, Ber. dtsch. ciem. Ges. 62, 2836 [1929].
I ) Diese Ztschr. 66, 670 [1954].
l)
2,
l)
a)
a)
4)
Vgl. die vorhergehende Mitteilg. K . Dimroth u. H . Freyschlag,
diese Ztschr. 67. 518 119561.
G. P. Scott J . Amer.'chem. SOC.75, 6332 [1953].
0. Hinsberi Ber. dtsch. chem. Ges. 43 901 [1910].
W . uon E. hoering u. L . H . Knox, J. Amer. chem. SOC.74, 5683
rim21
6)
'W;::.Truce
u. F . J . Lotspeid, J . Amer. chem. SOC.78, 848 [1956].
Angew. Chem. 68. Jahrg. 1956
1 N r . 16
3,
519
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