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Eine hoch enantioselektive Brnsted-Sure-katalysierte Kaskadenreaktion organokatalytische Transferhydrierung von Chinolinen und deren Anwendung in der Synthese von Alkaloiden.

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Angewandte
Chemie
Brønsted-Sure-Katalyse
DOI: 10.1002/ange.200600191
Eine hoch enantioselektive Brønsted-Sure-katalysierte Kaskadenreaktion: organokatalytische
Transferhydrierung von Chinolinen und deren
Anwendung in der Synthese von Alkaloiden**
Wir nahmen zun(chst an, dass eine Aktivierung des Chinolins durch katalytische Protonierung eine Kaskaden-Hydrierung erm4glicht. Diese sollte aus einer Sequenz von 1,4Hydrid-Addition, Isomerisierung und 1,2-Hydrid-Addition
bestehen und zu den gew,nschten Tetrahydrochinolinen
f,hren [Gl. (2)].[6]
Magnus Rueping,* Andrey P. Antonchick und
Thomas Theissmann
Professor David A. Evans zum 65. Geburtstag gewidmet
Die enantioselektive Hydrierung von Olefinen, Ketonen und
Iminen ist noch immer eine Herausforderung in der organischen Synthese. Zwar wurden hoch enantioselektive Katalysatoren auf der Basis von chiralen Rh-, Ru- oder Ir-Komplexen beschrieben,[1] diese erzielen aber h(ufig keine zufriedenstellenden Ergebnisse in der asymmetrischen Hydrierung aromatischer und heteroaromatischer Verbindungen.
F,r diese Umsetzungen sind nur wenige Beispiele effizienter
Katalysatoren bekannt.[2] Gleiches gilt f,r die partielle Hydrierung von Chinolinderivaten,[3] die einen direkten Zugang
zu den entsprechenden 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinen erm4glicht. Dieser Verbindungsklasse gilt großes Interesse wegen
ihrer breiten Anwendung in der Pharmazie, Agrochemie und
den Materialwissenschaften.[4] Dar,ber hinaus bilden Tetrahydrochinoline das Grundger,st vieler Naturstoffe, insbesondere der Alkaloide. Wir stellten uns daher die Frage, ob
die von uns k,rzlich entwickelte Brønsted-S(ure-katalysierte
Transferhydrierung von Ketiminen[5] [Gl. (1)] auf die asym-
metrische Hydrierung von Chinolinen ,bertragen werden
kann. Eine solche Reaktion w(re nicht nur das erste Beispiel
einer metallfreien Hydrierung von Heteroarenverbindungen,
sondern sollte auch einen direkten Zugang zu enantiomerenreinen Tetrahydrochinolinen liefern.
[*] Prof. M. Rueping, Dr. A. P. Antonchick, T. Theissmann
Degussa-Stiftungsprofessur
Institut f$r Organische Chemie und Chemische Biologie
Johann Wolfgang Goethe-Universitt Frankfurt am Main
Marie-Curie-Straße 11, 60439 Frankfurt am Main (Deutschland)
Fax: (+ 49) 69-798-29248
E-mail: m.rueping@chemie.uni-frankfurt.de
[**] Die Autoren danken der Degussa AG f$r die großz$gige Unterst$tzung.
Hintergrundinformationen zu diesem Beitrag sind im WWW unter
http://www.angewandte.de zu finden oder kJnnen beim Autor
angefordert werden.
Angew. Chem. 2006, 118, 3765 –3768
Wir begannen unsere Studie mit der Suche nach dem
passenden Brønsted-S(ure-Katalysator[7] sowie der Untersuchung und Optimierung der Reaktionsparameter wie Katalysatormenge, Hydridquelle, Temperatur und Substratkonzentration. Die besten Ergebnisse hinsichtlich Reaktivit(t,
Ausbeute und Selektivit(t wurden mit Brønsted-S(ure-Katalysatoren des Typs 1,[5, 8, 9] in 2-Stellung substituierten Chinolinderivaten 2 und dem Hantzsch-Dihydropyridin 4 als
Hydridquelle[5, 6, 10] erzielt.
Nachfolgende Untersuchungen richteten sich auf die
spezielle Katalysatorstruktur (Tabelle 1). Dabei zeigte sich,
Tabelle 1: Evaluierung des chiralen Brønsted-Sure-Katalysators f$r die
Kaskaden-Transferhydrierung.
Nr.[a]
Ar
Kat.
ee [%][b]
1
2
3
4
5
6
Phenyl
4-Biphenyl
1-Naphthyl
2-Naphthyl
3,5-(CF3)-C6H3
9-Phenanthryl
1a
1b
1c
1d
1e
1f
5
35
84
26
72
97
[a] Reaktionsbedingungen: 2, 4 (2.4 ;quiv.), 5 Mol-% 1 in Benzol bei
60 8C. [b] Enantioselektivitten wurden mit HPLC an chiraler Phase bestimmt (Chiralcel OD-H).
dass sterisch anspruchsvollere Brønsted-S(ure-Katalysatoren
am besten f,r die Transferhydrierung geeignet sind und gute
bis sehr gute Enantioselektivit(ten liefern. Dies ist analog zu
der k,rzlich beschriebenen Binolphosphat-katalysierten
Strecker-Reaktion.[9] Die h4chsten Selektivit(ten wurden mit
Katalysator 1 f erzielt, der unter optimierten Bedingungen
das 2-Phenyltetrahydrochinolin mit 97 % ee ergab (Tabelle 1,
Nr. 6).
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In weiteren Experimenten wurden m4gliche L4sungsmittel untersucht (Tabelle 2), wobei sich herausstellte, dass
unpolare Solventien f,r eine hohe asymmetrische Induktion
entscheidend sind. 2-Phenyltetrahydrochinolin wurde mit
Tabelle 3: Substratbereich der Kaskaden-Transferhydrierung.
Tabelle 2: Einfluss des LJsungsmittels auf die Enantioselektivitt der
Brønsted-Sure-katalysierten Transferhydrierung von Chinolinen.
Nr.[a]
R
t [h]
Ausb. [%][b]
ee [%][c]
Nr.[a]
LJsungsmittel
R = Ph
ee [%][b,c]
R = nBu
ee [%][b,d]
1
2
3
4
5
CCl4
CHCl3[e]
CH2Cl2[e]
Benzol
Toluol
96
95
96
97
97
84
82
81
87
86
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
Phenyl
2-Fluorphenyl
2-Methylphenyl
2,4-Dimethylphenyl
2-Naphthyl
3-Bromphenyl
4-CF3C6H4
1,1’-Biphenyl-4-yl
4-Methoxyphenyl
2-Furyl
Chlormethyl
n-Butyl
n-Pentyl
2-Phenylethyl
12
30
48
60
12
18
30
12
12
12
12
12
12
12
92
93
54[d]
65[e]
93
92
91
91
90[f ]
93
91[f ]
91
88
90
97
98
91
97
> 99
98
> 99
> 99
98
91
88
87
90
90
15
12
94[f ]
91
16
12
95[f ]
90
[a] Reaktionsbedingungen: 2, 4 (2.4 ;quiv.) und Katalysator 1 f bei 60 8C.
[b] Enantioselektivitten wurden mit HPLC an chiraler Phase bestimmt
(Chiralcel OD-H). [c] Mit 5 Mol-% 1 f. [d] Mit 2 Mol-% 1 f. [e] Reaktion
bei Raumtemperatur.
sehr guten Enantioselektivit(ten (95–97 % ee) sowohl in
chlorierten (CH2Cl2, CHCl3, CCl4) als auch in aromatischen
L4sungsmitteln (Benzol, Toluol) erhalten. Dagegen wurden
bei der Hydrierung von 2-Butylchinolin bei geringerer Katalysatormenge (2 Mol-%) L4sungsmitteleffekte sichtbar,
und die beste Enantioselektion wurde in aromatischen L4sungsmitteln beobachtet (Tabelle 2, Nr. 4, 5). Dieses Resultat
ist im Einklang mit unseren zuvor entwickelten BrønstedS(ure-katalysierten Reaktionen.[5, 9]
Unter den optimierten Bedingungen wurde im n(chsten
Schritt der Substratbereich der Brønsted-S(ure-katalysierten
Kaskaden-Transferhydrierung anhand 2-substituierter Chinolinderivate getestet (Tabelle 3). Diverse Tetrahydrochinoline mit aromatischen, heteroaromatischen und aliphatischen
Resten konnten in guten Ausbeuten und mit hohen Enantioselektivit(ten isoliert werden. Interessanterweise ist diese
metallfreie Hydrierung auch mit halogenierten aromatischen
und aliphatischen Resten wie 3-Bromphenyl oder 2-Chlormethyl kompatibel (Tabelle 3, Nr. 11).
Mit dem Nachweis, dass die asymmetrische KaskadenTransferhydrierung einen allgemeinen und hoch enantioselektiven Zugang zu 2-substituierten Tetrahydrochinolinen
bietet, verwendeten wir die Methode zur Synthese der biologisch aktiven Alkaloide Galipinin,[11] Cusparein[11b, 12] und
[a] Reaktionsbedingungen: 2, 4 (2.4 ;quiv.), 2 Mol-% 1 f in Benzol bei
60 8C. [b] Ausbeuten nach Sulenchromatographie. [c] Enantioselektivitten wurden mit HPLC an chiraler Phase bestimmt (Chiralcel OD-H).
[d] 45 % zur$ckerhaltene Ausgangsverbindung. [e] 5 Mol-% 1 f. [f] 1 Mol% 1 f.
Angusturein.[11b, 13] Ausgehend von den in 2-Stellung substituierten Chinolinderivaten,[14] die wir durch Alkylierung der
2-Methylchinoline erhalten hatten, wurden durch enantioselektive Brønsted-S(ure-katalysierte Hydrierung und anschließende N-Methylierung die gew,nschten Naturstoffe mit
sehr guten Enantioselektivit(ten und in guten Gesamtausbeuten synthetisiert (Tabelle 4).
Tabelle 4: Synthese von Alkaloiden durch Brønsted-Sure-katalysierte
Transferhydrierung.
R
Verbindung[a]
Ausb. [%][b]
ee [%][c]
(+)-Cusparein
88
90
(+)-Galipinin
89
91
( )-Angusturein
79
90
[a] Die absoluten Konfigurationen wurden durch Vergleich mit Literaturdaten ermittelt. [b] Ausbeuten nach Sulenchromatographie.
[c] Enantioselektivitten wurden mit HPLC an chiraler Phase bestimmt
(Chiralcel OD-H).
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Die absoluten Konfigurationen[15] der Produkte lassen
sich mithilfe eines stereochemischen Modells erkl(ren, das
auf der Kristallstruktur des Katalysators 1 f basiert. Im
Hbergangszustand wird das Chinolin, das durch die Protonierung der chiralen Brønsted-S(ure 1 f aktiviert wird, von
der Hydridquelle an der weniger gehinderten prochiralen
Seite attackiert. Nach diesem Modell ist der Angriff des
Nucleophils von der Si-Seite bevorzugt, da die Re-Seite von
dem großen Phenanthryl-Substituenten des Katalysators abgeschirmt wird (Abbildung 1).
Schema 1. Postulierter Mechanismus f$r die Brønsted-Sure-katalysierte Kaskaden-Transferhydrierung.
Abbildung 1. Postulierter Mbergangszustand der katalytischen enantioselektiven Transferhydrierung von 2-Methylchinolin basierend auf der
Kristallstruktur der chiralen Brønsted-Sure 1 f.
Bez,glich des Mechanismus nehmen wir an, dass im
ersten Schritt das Chinolin 2 durch den Brønsted-S(ure-Katalysator 1 protoniert wird (Schema 1). Das dadurch gebildete
aktive Iminium-Ion A wird daraufhin durch Hydridtransfer
vom Dihydropyridin 4 in das Enamin 5 ,berf,hrt; daneben
entsteht das Pyridinium-Ion B. Anschließender Protonentransfer regeneriert den Katalysator 1, und das HantzschPyridin 6 entsteht. In einem zweiten Katalysezyklus reagiert
das Enamin 5 mit der Brønsted-S(ure 1 durch Isomerisierung
zum Iminium-Ion C. Dieses wird erneut hydriert und bildet
das gew,nschte Tetrahydrochinolin 3. Abschließend werden
die Brønsted-S(ure 1 durch Protonentransfer regeneriert und
ein zweites Jquivalent Hantzsch-Pyridin gebildet.
Zusammenfassend haben wir eine Brønsted-S(ure-katalysierte Kaskaden-Hydrierung entwickelt, die den direkten
Zugang zu einer Vielzahl von 2’-substituierten aromatischen
und aliphatischen Tetrahydrochinolinen mit sehr guten
Enantioselektivit(ten und guten Ausbeuten erm4glicht.
Hervorzuheben sind die milden Reaktionsbedingungen
dieser metallfreien Hydrierung, die einfache und praktikable
Reaktionsf,hrung sowie die geringe Katalysatormenge.
Weiterf,hrende Untersuchungen zur enantioselektiven
Brønsted-S(ure-katalysierten Transferhydrierung richten sich
Angew. Chem. 2006, 118, 3765 –3768
auf die Umsetzung mehrfach substituierter Chinoline und
anderer heteroaromatischer Systeme.
Eingegangen am 17. Januar 2006
Online ver4ffentlicht am 26. April 2006
.
Stichwrter: Asymmetrische Hydrierungen · Brønsted-Suren ·
Hantzsch-Dihydropyridin · Organokatalyse · Tetrahydrochinolin
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Ein interessanter Zugang zu 2-Alkyltetrahydrochinolinen durch
Azaxylol-Diels-Alder-Reaktionen wurde beschrieben: a) H.
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Die Zuordnung der absoluten S-Konfiguration der 2-Aryl-substituierten Tetrahydrochinoline basiert auf einer Kristallstrukturanalyse des (3-Bromphenyl)tetrahydrochinolins. Die erhaltenen Drehwerte sind nicht mit den zuvor in Lit. [3a] beschrieben Daten in Hbereinstimmung.
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