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Eine katalysatorspezifische stereokontrollierte Ringschlumetathese.

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ZUSCHRIFTEN
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2241 -2242.
[I 51 Einkristalle worden bei Raumtemperatur aus EtheriHexan-Gemischcn gewonneti: monoklin. Raumgruppe P2, (Nr. 4). a =7.392(1), h = 8.984(6),
c =12.202(1) A, /j =106.728(6) ; V=776.04A3, Z = 2, M,,, = 280.33.
phrr= 1.200 g c m - 3 ; Gesamtzahl der Elektronen pro Elementarrelle 300; Enraf-Nonius-CAD4-Vierkreisdiffraktometer,Mo,,-Strahlung (Graphit-Monochromator. ,i= 0.71069 A): Strukturlosung durch Direkte Methoden (GENSIN, GENTAN aus XTAL3.2 [16], Positionen der Wasserstoffatome wurden
berechnet; 1576 beohachtete Reflexe [I > 2a(l)], 181 Parameter verfeinert.
R = 0.053, Rw = 0.034; maxitnale Restelektronendichte k0.3 e k 3 : die Konfigurattoii a n C2 wurde unter Verwendung der bekannten Konfigurationen an
C3 und C4 festgelegt. Die kristallographischen Daten (ohne Strukturfaktoren)
wurdeii als ,.supplementary publication no. CCDC-179-91" beim Cambridge
Crystal1ogr:iphic Data Centre hinterlegt. Kopien der Daten konnen kostenlos
hei folgender Adresse angefordert werden: The Director, CCDC, 12 Union
Road. GB-Cambridge CB21E.Z (Telekix: Int. 12231336033; E-mail:
techcd(u chemcrys.cam.ac.uk).
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[21] Alle neuen Verbindungen wnrden IR-, NMR- und massenspektroskopisch untersucht und liefcrten korrekte Eleinentaranalysen.
-r,
+
Eine katalysatorspezifische, stereokontrollierte
Ringschlufimetathese* *
Christoph M. Huwe, Janna Velder und
Siegfried Blechert *
Ringschlufi-Olefinmetathesen werden zunehmend zur Synthese ungeslttigter Carbo- und Heterocyclen eingesetzt"]. Diastereoselektive Ringschlufimetathesen wurden dabei unseres
Wissens bisher nicht untersucht[']. Wir haben uns kiirzlich mit
der Synthese chiraler, a-substituierter Heterocyclen aus Aminosaurederivaten beschBftigtc3.41 und das Chiralititszentrum fur
stereokontrollierte Folgereaktionen der durch die Metathese erzeugten Doppelbindung zur Naturstoffsynthese genutztL3].
Natur- oder Wirkstoffe wie einige Pheromone oder Glycosidaseinhibitoren enthalten %,a'-disubstituierte Pyrrolidin- oder
Piperidineinheiten[', '1. Wir interessierten uns daher fur Ringschluhetathesen. bei denen ein vorhandenes Chiralititszentrum die Cyclisierung tnit einer prochiralen Dieneinheit steuert,
urn so selektiv syn- oder anfi-a,a'-disubstituierte Verbindungen
wie 2 oder 3 zu erhalten (Schema 1). Bei diesen Untersuchungen
fanden wir bei einer Funfringcyclisierung eine unerwartete Katalysatorspezifitlt, bei der die acyclische Vorstufe 1 wahlweise
bevorzugt zurn syn- oder anti-Produkt reagiert.
P
x3
I
R
y\\
R
1
R
3 (anti)
Schema 1. Prinzip der Generierung eines neuen StereoLentrums durch RingschluDmetathese.
Das Konzept unserer diastereoselektiven Olefinmetathese
setzt voraus, dafi die beiden Olefine am Prochiralititszentrum
nicht miteinander reagiereri und daB der priniare Angriff des
Katalysators an der Doppelbindung des Chiralitatszentrums
erfolgt. Bei den von uns verwendeten Grubbs-Rutheni~rn-[~l
(abgekurzt: [Ru], [CI,(PCy,),Ru=CHPh], Cy = Cyclohexyl)
und Schrock-Molybdan-Katalysatoren[*] (abgekurzt: [Mo],
[PhMe,CCH=Mo=N{2,6-(iPr),C6H,}-{OCMe(CF,),J2])
konnen sterische Effekte die Metathese deutlich verlangsamen["l.
Wir haben deshalb die prochiralen Olefine rnit einer zusatzlichen Methylgruppe versehen und durch Verwendung eines 1,4Diens den RingschluB zwischen diesen beiden Doppelbindungen ausgeschlossen. Synthetisiert wurden die in die Metathese
eingesetzten Triene ausgehend von den bekannten Cbz-Aminoalkoholen 4L4]und 5['] (Schema 2). Die prochirale Diallyleinheit lieR sich durch Addition von Propinylboran bzw. -borat["]
an das Tetrolimin und anschlieoende Birch-Reduktion leicht
herstellen. Die Ausbeute an 8 und 9 betrug 53 bzw. 60%. Da
eine Ringschlufimetathese mit den eingesetzten Katalysatoren
nicht in Gegenwart ekes basischen Amins gelingt, wurden
die Trifluoracetamide 10 und 12 sowie das 2-Oxazolidinon
13 hergestellt. Der Einsatz des Heterocyclus konnte dabei zu
I"]
I**]
2542
-
4
Prof. Dr. S . Blechert. DipLChem. C. M. Huwe, Dr. J. Velder
lnstitut fur Organische Chemie der Technischen Universitiit Berlin
StraRe des 17. Juni 135, D-10623 Berlin
Telefkx: Int. + 30/314-23619
E-mail: sibl(il wap0105.chem.tu-berlin.de
Diese Arheit wurde vom Fonds der Chemischen Industrie gcfordert. Wir danken dem Land Berhn fur ein Promotionsstipendium (C.M.H.).
ZUSCHRIFTEN
rac- 4 ( n= 1)
enf-5 ( n d )
rac-6 (n=l)
ent-7 ( m o )
v
mc-8(n=l)
enf-9 ( n = o )
<OTBS
erbrachte keine Verbesserung. Die Cyclisierung zum Fiinfring
erforderte offenbar aufgrund starker ausgepragter sterischer
Wechselwirkungen deutlich langere Reaktionszeiten bei teilweise unvollstandigem Umsatz. Die verlangsamte Cyclisierung
ging jedoch mit einer wesentlichen Selektivitatssteigerung. einher
(Schema 3 und Tabelle 1) Uberraschenderweise liefert dabei
-
e
-
T'a-Nb
rac- 13
iOTBS
-
ent- anti- 16
ent- syn 16
(88%, 92% de)
Ii
ent-17
b
rac-14
\OTBS
[Rul: 90%, syn/anfi 5 0 5 0
[Mo]:8846, syn/anti 36 :64
Schema 2. Synthese der Metathesevorliufer 10 13. Sechsring-Metatheseversuche.
a) TBSCI, Imidazol, DMF, 11 h, Raumtemperatur (RT) 4: 88%. 5: 96%: b ) N a ,
NH, (fl.), fBuOH, 40min, 4: -6O'C, 83%, 5 : -40'C. 77%: c) 1. CH,-CrCCHO, CH,CI,, Molsieb 5 A, 19 h, R T ; 2. Li-C=C-CH,, BF, . Et,O. THF. 1 h,
-78 C,dann1.5h.RT.6:80%.7:85%;d)Na.NH,(fl.).~BuOH,1.5h,-6O"C,
6 : 91 %, 7 : 95%; e) (CF,CO),O. Pyridin, CHJI,, 8: 20 min, -30 'C. 99%. 9 : 2 h,
RT, 99%: f) (CCI,CO)IO. Pyridin. CH,CI,. 1.5 h, RT, 83%: g) Bu,NF, THF, 2 h.
RT. 72%: h) Bu,NF, THF, 2 h. RT, 65%; I ) siehe Tabellc 1. Chz = Benzyloxycarbonyl, TBS = terf-Butyldimethylsilyl. Tfa = Trifluoracetyl.
anderen stereochemischen Resultaten bei der Cyclisierung fuhren. Die 0-entschiitzte Verbindung 11 zeigte bei den Cyclisierungsversuchen keinen Umsatz. Die anderen Ringschlusse lieBen sich mit guten Ausbeuten sowohl mit dem Ruthenium- als
auch mit dem Molybdiin-Katalysator durchfiihreii[' 'I. Bei der
rutheniumkatalysierten Cyclisierung zu den Secharingen 14 und
15 wurde gaschromatographisch nahezu kein DiastereomerenuberschuB beobachtet (siehe Schema 2 und Tabelle 1). Molybdiinkatalysiert erhielten wir hingegen aus 10 bestenfalls ein syn/
anti-Produktverhaltnis von 26: 74. Die Temperaturerhohung
um ca. 60 "C fuhrte zu einer mii0igen Selektivitatserhohung. Der
Einsatz des konformativ weniger flexiblen 2-Oxazolidinons 13
Tabelle 1. Zusammenfassung dcr Metathesevcrhuche.
~
Edukt
Produkt Knt
(MOIL%)
Bedingungen [.%I
ruc-14
R'r
ruc-lo
7
rrrc-14
,.U1~-10 l'Ur-14
80 ' C
RT
rac-14
ru(-15
rat-15
xo c
rac-10
rfl1~-lO
5
rui,-13
6
7
X
9
10
11
ruc-13
,.11<-13
ent-12
ent- 12
en-12
ent-12
rur-15
enr-16
eiir-16
ent-16
cnr-16
-~~
$ 1 n ! u m[h] Ausbeute
["/.I
1
3
4
RT
RT
80 C
RT
80 C
RT
80 c
2011
1 11
22 11
20 h
2h
1d
12h
3d
4d
1d
3d
48:52
42;:52
34:66
26:74
50:50
36:64
40:60
4:96
X:92
X4:16
X6:14
97
98
92
95
90
88
95
88 [c]
98 [d]
92
97
[a] Losungsmittel Benzol. [b] Bestimmt durch GC. [c] Bezogen auf 25% Umsatz.
[d] Bezogen auf 62% Umsatz.
Angril. Chcrir. 1996, 108. N r . 20
'OTBS
Schema 3. Fiinfring-Metatheseversuche. a) siehe Tabelle 1 ; b) 1. 0,. CH,CI,.
-78'C; 2. LiAlH,, THF, RT, 18 h; 79%.
[ Ru]: 98%, syn/anti 48:52
[ Mo]: 95%, syn/anti 26 :74
Nr
(97%, 72% de)
(<)
der Ruthenium-Katalysator im gunstigsten Fall mit einem Diastereomerenuberschul3 von 92 % bevorzugt das anti-Produkt 16, wiihrend der Molybdan-Katalysator bevorzugt (72 Yo
de) zum syn-Produkt fiihrt. Wir vermuten, daB diese Katalysatorspezifitat auf der unterschiedlichen raumlichen Anordnung
der Liganden bei der Cyclisierung beruht. Mit Modellbetrachtungen ist jedoch keine zweifelsfreie Erklarung und Voraussagbarkeit der beobachteten Selektivitaten moglich. Am Beispiel
des anti-Produktes 16 wurde schlieBlich die Unterscheidbarkeit
der Doppelbindungen des Metatheseproduktes demonstriert,
denn vorsichtige, dunnschichtchromatographisch verfolgte
Ozonolyse von anti-16 ergab nach reduktiver Aufarbeitung mit
Lithiumaluminiumhydrid in 79 % Ausbeute das einfach geschutzte Aminodiol 17, das zahlreiche Moglichkeiten fur Folgeschritte eroffnet.
Experiiricn t e l k s
Typische Arbeitsvorschrift fur stereoselektive Ringschlul3metathesen am Beispiel
von ent-syn-16 (Fabelie 1. Nr. 11): 50mg (0.13 mmol) pnt-12 wurden in 9.2 m L
wasserfreieni Benzol unter Argon vorgelegt, 4.9 mg (6.4 pmol, 5 Mol-%) [Mo] LUgegeben und 3 d bei 80-C Badtemperatur geriihrt. Das Losungsmittel wurde entfernt und der Ruckstand durch Flash-Saulenchromatographie an Kieselgel mlt
frrt-Butylmethylether,'Petrolether 1 :40 als Laufmittel gereinigt. Auf diese Weise
wurden 44 mg (97%) Cyclisierungsprodukt (72% de, GC) als gelbes 0 1 erhalten.
Ausgewihite spektroskopische Daten: 'H-NMR (400 MHz, CDCI,): Zwei AmidIsomere, Summenspektrum: fi = 0.05 (s, 6H), 0.88 und 0.89 ( s , 9 H ) . 1.68 und 1.69
(dd, 3 H , J=1.5, 6.5Hr), 3.82(m, I H ) , 3.87(m, l H ) , 4 . 7 6 - 4 . 9 7 ( m , 2 H ) . 5.115.45 and 5.59-5.95 (in, 4H). 13C-NMR (50 MHz, CDCI,): Zwei Amid-Isomere,
Summenspektrum: 6 = - 5.5 (CH,). -5.4 (CH,), 17.5 (CH,), 17.7 (CH,), 18.4
(Cq), 25.8 (CH,). 25.9 (CH,),
62.4 (CH,), 67.0 (CH). 67.1 (CH), 68.2 (CH). 68.4
(CH). 126.7 (CH), 127.3 (CH), 128.1 (CH), 128.3 (CH), 129.2 (CH). 129.8 (CH).
130.0(CH), 153.2 (Cq).HR-MS (C,,H,,F,NO,Si, M + - CH,): her. 334.1450. gef.
334.1450. IR (CCI,): HA = 1686 cm-'. Elementaranalyse (C,,,H,,F,NO,Si): her. C
54.99 H 7.50 N 4.01, gef. C 55.09 H 7.50 N 4.24.
Eingegangen am 15. Mai 1996 [Z 91201
-
Stichworte: Asyminetrische Synthesen Heterocyclen Katalyse
* Metathese
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Res. 1995, 28, 446.
[2] Uber eine RingschluDmethathese mit einem chiralen Molybdankomplex wurde
kiirzlich berichtet: 0. Fujimura. R. H. Grubbs. J. Am. C h e m Sor. 1996, 118,
2499.
VCH V~rl~~g.s,~e.s~~Nscliu/t
nrhH, 0.69451 Wemheim, 1996
0044-8249/Y6,10Y20-2543 B 15.00+ ,2510
2543
ZUSCHRIFTEN
[3] C. M. Huwe, S. Blechert, Tetrtrhedrron Lett. 1995. 36, 1621.
[4] C. M. Huwe, 0. C. Kiehl, S. Blechei-t. S,vi?letr 1996. 65.
[5] Siehe etwa: J.-E. Biickvall. H. E. Schink. Z. D. Renko, J. Org. Chcni. 1990, 55,
826. zit. Lit.
[6] Siehe etwa: C:H. Wong, L. Provencher. J. A . Porco. Jr., S.-H. Jung, Y.-F.
Wang. L. Chen. R. Wang, D. H. Steensina, J. Orp. CIimn. 1995, 60, 1492, zit.
Lit.
171 P. Schwah. M. B. France. J. W. Ziller. R. H. Grubhs, Angeir.. C/imi 1995, 107.
2179; Anpeu. C'hern. hit. Ed. Enp/. 1995, 34. 2039.
[8] J. S. Murdzek. R. R. Schrock. Orptmomrftr//i~.s
1987. 6, 1373.
[9] a) B. M. Trost. R. C. Bunt. A i i j i t w . C ' / l P m . 1996. 108. 70; A i g e n . (%mi.In/.€d.
E17gl. 1996. 35, 99; h) Y. Ohfune. N . Kurokawa. Pvuhetlron Leu. 1984, 25,
1071.
[lo] M . Wada. Y. Sakurai, K. Akiba, Trtruhedrori Lett. 1984, 25, 1083.
[ I l l Die Stereochemie der Cyclisierungsprodukte wurde mit NOE-Differenzmessuiigen hmtimmt. Alle Produkte wurden vollstiindig charakterisiert ('HNMR. "C-NMR, IR. HR-MS undioder Elementaranalyse).
Ungewohnliche Phanomene bei der
Racematspaltung durch Umkristallisation einer
racemischen Verbindung**
Takanori Ushio, R u i Tamura *, H i r o k i Takahashi,
Nagao Azuma und Keiji Yamamoto
gleichen Enantiomer im Uberschulj gesammelt wurden. Hier
brichten wir uber diese ungewohnliche Enantiornerentreiinung
und uber die Eigenschaften der ST-Kristalle.
0
ST
Die Kristallisation von (+-)-STaus 25fach ubersattigter 2Propanol-Losung fuhrte zu einer Enantiomerenanreicherung
bis zu 100% re in der Mutterlauge (Abb. 1). Im Laufe der
Kristallisation bei 25 "C erhohte sich die optische Reinheit von
ST in Losung und konnte durch Erniedrigung der Temperatur
noch gesteigert werden. Ein GroBteil der ausgefallenen Kristalle
enthielt wie zu erwarten das andere Enantiomer in geringem
Uberschulj (Abb. 2). Nach mehr als zwanzig Umkristallisationsreihen (mit unterschiedlichen Chargen an (+-)-ST und unterschiedlichen Losungsmitteln), die aus jeweils funf Kristallisationen bestanden, schlossen wir, daB diese Enantiomerentrennung reproduzierbar ist und daD die Wahrscheinlichkeit, ein
bestimmtes Enantiomer nach einer Reihe von Umkristallisationen im UberschuB in der Mutterlauge anzutreffen, 0.5 betrigt,
sogar wenn dieselbe Charge an (+-)-ST verwendet wurde. Typische Beispiele des Zeitverlaufs der Enantiomerenanreicherung
in der Mutterlauge wlhrend der Kristallisation von (&)-ST
zeigt Abbildung 1. Noch wichtiger ist, dalj eine regelmaljige
Nachdem Pasteur"] im Jahre 1848 entdeckt hatte, daB eine
Mischung von (+)- und (-)-Kristallen einer Verbindung (ein
racemisches Konglomerat) getrennt werden kann, und wenig
spater von Gernez['] die Technik der ,,bevorzugten Kristallisation" entwickelt worden war, wurden dies die wichtigste
Methode zur Enantiomerentrennung. Im Gegensatz d a m wur(+)
de die Enantiomerentrennung durch Umkristallisation von Kri100
stallen, die aus einer regelmlljigen Packung von (+)- und (-)Molekiilen zusammengesetzt sind (racemische Verbindungen),
als undurchfuhrbar angesehenL3
Wir haben nun eine erstaunliche Ausnahme gefunden : Einfache Umkristallisation racemischer Kristalle des antiallergenen Wirkstoffes (+-)-[2-[4-(350
Ethoxy-2-hydroxypropoxy)phenylcarbamoylethyl]dimethylsulfonium-p-toluolsulfonat ( f)-STL9. fuhrte zu einer bemerkenswerten Enantionierenanreicherung (bis zu 100 % ee) in der
Mutterlauge. Wenn die schwach optisch aktiven Kristalle, die
durch einmalige Umkristallisation von ( +-)-STerhalten wuree[%] 0 I
den, erneut und ohne zusatzlichen chiralen Einflulj umkristallisiert wurden, wiesen die nun erhaltenen Kristalle entgegengesetzte Chiralitat auf, das in der Mutterlauge verbliebene ST war
in hohem MaBe mit dem Enantiomer angereichert, das von
vornherein im UberschuB vorlag. Eine effiziente Enantiomer50
entrennung gelang, indem die Mutterlaugen rnit jeweils dem
-C-
Nr.2
+Nr.3
*
Nr.4
t
[*] Dr. R. Tamura, H. Takahashi
Laboratory of Organic Chemibtry, Division of Material Science
Graduate School of Environmental Earth Science
Hokkaido University. Sapporo 060 (Japan)
Telefax: Int. 11,'757-5995
E-mail: tamura-rui kyoyo.high.hokudai.ac.jp
+
[**I
7. Ushio
Taiho Pharmaceutical Co. (Japan)
Prof. N. Azuma
Department of Chemistry, Faculty of Science
Ehime University (Japan)
Prof. K . Yainamoto
Faculty of Pharmaceutical Sciences
Chiba University (Japan)
Diese Arheit wurde teilweise durch Mittel des Programms ,,Wissenschaftliche
Forschung auf Priorititsgebieten" (Nr. 07231222) des japanischen Ministeriums fur Bildung, Wissenschaft, Sport und Kultur geftirdert.
i
\
\
100
(-)
I
0
-25
I
I
5
10
'C++-I5
I
I
15
20
"ct [dl
-
25
5 "c-C-5
30
Y2-i-
Ahh. 1. Enantiomerenanreicherung von ST in den Mutterlaugen, die wahrend der
wiederholten Kristailisation von (*)-ST nus der gleichen Charge gesammelt wurden; es wurden funf Versuche (Nr. 1-5) gleichzeitig durchgefuhrt. Der Grad der
Enantiomerenanreicherung variiert bei jedem Mal. da er wahrscheinlich davon abhingt, wie vie1 und wie schnell Misclikristalle einerseits und die racemische Verbindung andererseits ausfallen. Der Enantiomereniiherschufi (ee) ["h] wurde durch
HPLC-Analyse mit chiraler, stationiirer Phase (Daicel Chirdlcei OD-H, Hexan/
EtOH/CF,COOH/Et,NH, 800:200:5:1) hestimmt. Bedingungen: ST (1.0 g) in 2PrOH (4 mL) 10 Tage bei 25 ' C , 7 Tdge he1 15 'C, 8 Tage bei 5 ' C und 7 Tage bei
- 5 'C.
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stereokontrollierten, ringschlumetathese, katalysatorspezifische, eine
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