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Eine kurze und hoch stereoselektive Synthese des 1 10-seco-Eudesmanolids Ivangulin.

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ZUSCHRIFTEN
[8] D. Seebach et al. bringen aus der Titan-Taddol-Komplexcheinie ein faszinicrenr
E(:
des Beispiel. in dem ein Induktionsbereich von 90% ee (R)-bis ~ b c 909'0
(S)-Produkt uberstrichen wird: D. Seebach. D. A. Plattncr. A. K . Beck, Y M.
Wang, D. Hunzicker, Heh. Chnn. Acta 1992, 75,2171. Dort sind auch Ergebnisse, Uberlegungen und Literaturangaben zur Abhingigkeit der Enantioselektivitat von der Ligandenkonformationi n analogen Katalysatorchelatkomplcxen zu
finden.
[9] Eigene Untersuchungen haben z.B. fur einen zu 3 analogen Prikatalysator rnit
4,6-O-Benzyliden-Schutzgruppeeine Inversion der lnduktionsrichtung beim
Ubergang zuapolaren LBsungsmitteln ergeben: R. Selke. J1 Prakf. Chern. 1987.
329, 717.
sind. Das Sulton 4 ist seinerseits durch eine von uns entwickelte
Methoder6.I' rasch aus dem Furan 5["] zuganglich. Wir berichten nun iiber die effiziente Synthese von 1 durch thermodynamisch kontrollierte intramolekulare Diels-Alder-Reaktion des
Vinylsulfonsaureesters von 5, radikalische Gyclisierung eines
Derivats von 4 sowie reduktive Sultonspaltung.
priDer bei der Reaktion von 5 mit Vinylsulfonylchlorid[131
mar gebildete, spektroskopisch ('H-, T - N M R ) charakterisierte
Vinylsulfons~ureestergeht bei 0 "C (1 2 h) eine intramolekulare
Cycloadditionr6 -81 zu einem I .4:I -Gemisch der beiden em-Sultone 6 und 7 ein (Schema 2). Eine Aquilibrierung durch KetroDiels-Alder-Reaktion findet erst i n siedendem Toluol statt und
Eine kurze und hoch stereoselektive Synthese des
1,lo-seco-Eudesmanolids Ivangulin**
Peter Metz", Jorn Stolting, Mechtild Lage
und Bernt Krebs
6
Die bicyclischen Sesquiterpenlactone Ivangulin 1[I1, Eriolanin
2121und Eriolangin 3t21(Schema 1j gehoren zur Klasse der 1,lOseco-Eudesmanolide; die hoher oxygenierten Vertreter 2 und 3
b
E
7
1
j
1
OH
8
1
Schemd 2
d ) H,C=CHSO,CI
Ft,N, THF, 0 'C h} Toluol, BHT, RuckfluB (86%,
LDA, TMEDA. T H E -78 c' (85%) d) ErCH(OEt)CH,Br, PhNEt,
[la], CH,CI,. 25 C (48%) c) [Cr2(OAc),(H,0),], H,NCH,CH,NH,, THF, H,O,
25 "C (83 Ye) f) M ~ L ITHF,
,
- 78 C , MeI, 0°C (93 YO)
5)
4
5
Schema 1. Retrosynthetische AnaIyse der Naturstoffe 1 3
weisen eine signifikanteantileukamische Aktivitat in vivo a d . Ein
zentrales Problem der diastereoselektiven Synthesevon 113],214.
und 3I4]ist die Kontrolle der relativen Konfiguration des exocychschen stereogenen Zentrums. Aufbauend auf unsere Untersuchungen Lur intramolekularen Diels-Alder-Reaktion von Vinylsulfonsaureestern[6-8] und zur praparativen Nutzung der
resultrerenden Sultone[', 9, lo] fuhrten wir alle drei Naturstoffe
retrosyntheticch auf das Sulton 4 zuriick (Schema 1). In 4 liegen
bereits zwei der stereogenen Zentren der Zielmolekiile im 1,5Abstand in der korrekten relativen Konfiguration vor ; zudem
bietet der latente primare Alkohol die Moglichkeit zur Kettenverlangerung, und da5 endocyclische 1,3-Dien aktiviert alle weiteren Positionen, die im Cyclohexenteil von 1-3 substituiert
[*] Priv.-Doz. Dr. P. Metz, Dip].-Chem. J. Stolting
Organisch-chemisches Institut der Universitat
CorrenssrIaRe40, I>-48149Miinster
Telefax: Int. + 251/83-9772
M. LBge[+],Pro!'. Dr. B. Krebs"'
Anorganisch-chemischcs Institut der Universitit Miinster
['I
[""I
Kristallstrukturanal4.se
Diese Arbcit wurde von der Deutschen Forschungsgemeinschaft, dem Fonds
der Chemischen Industrie und dem Ministerium Fur Wissenschaft und Forschung des Landes Nordr11ein-Westf;ilen geffirdert. Wir danken der BASF AG
Fur die Vergabe eines Doktorandenstipendiumr an J. Stolting.
A n g w . Chem. 1994, 106, Nr. 21
C)
fuhrt schlieBlich zu einem Verhaltnis von 9.5: 1 zugunsten des
thermodynamisch stabileren Diastereoiners 6 mit aquatorialer
Methylgr~ppe~'~].
Um Nebenreaktionen des im Gleichgewicht
riickgebildeten veresterten 5 bei erhohter Temperatur zu unterdriicken, werden geringe Mengen de5 Radikalinhibitors BHT
(2,6-Di-tert-butyl-4-methylphenol)
zugesetzt. Ndch Trennung
der Cycloaddukte durch Chromatographie[' 51 oder Umkristallisieren (Essigester) wird das enviinschte Hauptisomer 6 rein
isoliert. Das separierte Diastereomer 7 wird h i m nachsten Ansatz in die Aquilibrierung einbezogen, so daD eine kontinuierliche Umwandlang in das Hauptisomer 6 erfolgt. Die relativen
Konfigurationen von 6 und 7 ergeben sich aus diagnostischen
Kopplungskonstanten im 'H-NMR-Spektrumfl6l, wenn man
eine Sesselkonfoimation des 6-Sultons voraussetzt. Zur zweifelsfreien Aufkliirung der raumlichen Orientierung der Methylgruppe diente eine Kristallstrukturanalyse['71 des Nebenprodukts 7, das geeignete Kristalle lieferte.
von 6 zum Dienol 4 mit LIDie basische Ringiiffnung[',
thiumdiisopropylamid (LDAj verlauft in Gegenwart von Tetramethylethylendiamin (TMEDA) nahezu ohne die storende Wa5serabspaltung zum entsprechenden Benzolderivat. Zum Aufbau
des y-Lactons von 1 in maskierter Form wird 4 zunachst mit
dem in situ aus Ethylvinylether und Brom hergestellten Addukt
zum gemischten AceVal 8 verkniipft. Cyclisiert man 8 mit Tri-nbutylstannan (Azobisisobutyronitril, Toluol, RuckfluB)[' 93 'I,
so werden 9 und sein Doppefbindungsisomer mit S-C=C-Einheit im Verhaltnis 2: 1 gebildet (84 %).Vollstandige Regioselektivitat zugunsten von 9 erreicht man durch einen Chrom(r1)-in-
(9VCH l/erla~.s~e.sell~chuft
m b f l , D-69451 Weinheim,1954
0044-s249/94~2t21-22~.~
$ f0.00 + .25/1)
2215
ZUSCHRIFTEN
duzierten Ringschlu13L2'lvon 8. Die Methyherung der aus 9 rnit
Methyllithium[221 generierten Allyllithiumspezies erfolgt ausschlieljlich in a-Position zum Schwefelatom unter Bildung der
diastereomeren Alkylierungsprodukte 10.
Eine reduktive Desulfurierung von 10 rnit Lithium in flussigem
Ammoniak fiihrt unter rascherer Protonierung am geringer substituierten Terminus der AllylIithium-Zwischenstufe[". ' ", 231 mit
guter Selektivitat zum tetrasubstituierten Olefin 11, das nach
chromatographischer A b t r e n n ~ n g ~von
' ~ ' 12 in das Bromid 13
umgewandelt ~ i r d [ (Schema
~ ~ I 3). Die Seitenkette von 1 wird
11
3.7
12
1
b
14 : R = CH2C02Me
15
Schema 3. a) Li, NH, (I), l H F , -6O'C (73%). b) CBr,, Ph,P, Pyridin, 25°C
(83 %). c) NaCH(CO,Me), , Dimethyllormamid, Hexamethylphosphorsauretriamid, 100°C. d) PhSH. K,CO,, DMF, 90°C (38% 14 aus 13). e) Na,Cr,O,,
H,SO,, Aceton. O'C (83%). f) MeOC0,MgOMe. DMF, 130°C. g) CH,O.
PhNHMe, NaOAc, HOAc. H,O, 25 "C (67 % 1 aus 15,78 % 1. bezogen auf umgesetztes 15).
durch Reaktion von 13 rnit Natnumdimethylmalonat sowie
Demethoxy~arbonylierung~~~~
des resultierenden substituierten
Malonsaurediesters vervollstandigt, und eine Jones-Oxidades Acetals 14 liefert das y-Lacton 15. Fur die cc-Methylenierung zu Ivangulin 1[261
nutzen wir eine zweistufige
Sequenz aus Carboxylierung von 15 rnit Methyl(methoxymagnesium)carbonatr2'] und anschlieBender Mannich-Reaktion
unter Decarboxylierung[281,die rnit vollstandiger Chemoselekti~ i t a t [ ~ gelingt.
'I
Ausgehend von 2-Acetylfuran benotigt unsere Sulton-Route
bei exzellenter Kontrolle der relativen Konfiguration des stereogenen Zentrums in der Seitenkette nur 15 Schritte bis zum 1,lOseco-Eudesmanolid 1 und halbiert somit die Stufenzahl der friiher publizierten Synthese dieses Naturstoff~[~I.
Die Nutzung
von 9 zur Synthese von Eriolanin 2 und Eriolangin 3 ist Gegenstand laufender Untersuchungen.
[6] E. Bovenschulte, P. Metz, G. Henkel, Angew. Chem 1989, 101, 204-206;
Angew. Chem. Int. Ed. Enxf. 1989, 28, 202- 203.
171 P. Metz. M. I'leischer, R. Friihlich, Synletl 1992, 985-987.
[S] P. Metz, M. I'leischer, Svnletl 1993. 399-400.
[9] P. Metz, E. Cramer, Terrahedron Leu. 1993, 34, 6371-6374.
.lo] P. Metz. U . Meiners, R. Frohlich, M. Grehl, J. Org. Chem 1994. 59, 36873689.
111 G. Schmid, 7. Fukuyama. K. Akasaka, Y Kishi, J Am. Clzem. Sue. 1979, l U l ,
259-260; B. Alcaide. P. Areces, E. Borredon, C. Biurrun, J. P. Castells, J.
Plumet, 1fererucvch:X 1990. 31, 1997-2002. Wir stellen 5 durch Witrig-Reaktion [I21 (Ph,P=CH,, Ether, 25-35 'C) und nachfolgende Hydroborierung:
Oxidation (BR, . T H E Petrolether, THF, 0 25 'C; NaOH, H,O,. 40 50°C)
aus kiiuflichem 2-Acetylfuran her (64% Gesamtausbeute).
1121 Vgl. W. J. Davidson, J. A. Elix. Aust. J. Chem. 1973, 26; 1059-1067.
131 C. S. Rondestvedt, Jr., J. Am. Chern. Suc. 1954, 76, 1926-1929.
141 In der Praxis wird nach der Veresterung von 5 rnit Vinylsulfonylchlorid (1.5 h
bei 0 "C) das Losungsmittel entfernt und der rohe Vinylsulfonsaureester direkt
in aiedendcm Toluol erhitzt (10 min; Ausbeute 6 + 7 sowie Diastereomerenverhiltnis 6:7 wie in Schenia 2).
151 Praparative HPLC (Waters Delta Prep 3000; Stahlslule Waters Porasil
125 A, 15-20 pn, 300 mm Ldnge. 50 mm @; Erher/Essigester/Petrolether
li212).
161 Ausgewihlte 'H-NMR-Daten (300 MHz, CDCI,) von (1S*,2S*,4R*,1'Sa)-6
7.
und (1X*,2R*,4S*.1'S*)-l-(l-Methylethyl)-7-oxa-5-norbornen-2,~-sulton
6: 6 = 3.16 (dd, 3J(2-H, 3-HJ = 3.5. 3d(2-H. 3-H,,,) =7.9 Hz, 1 H ; 2-H),
4.31 (dd, *J(2'-H,\. 2'-H,) =11.8, 3J(2'-H,,l'-H) = 5.2H2, 1 H ; 2-Ha). 4.50
(dd, 2J(2-H,, 2'-H,) -11.X, 3J(Y-Hh,l'-H) = 11.9 Hz, 1 H: 2-H,): 7:6 = 3.26
(dd, 3J(Z-H, 3-H,,,) = 3.2, 'J(2-H. 3-H,,,) =7.9 Hz, 1 H; 2-H), 4.23 (dd,
'J(2-H., 2'-H,) =11.6, 'J(2'-HA,l'-H)= 1.4 Hz. 1 H ; 2'-H,), 4.92 (dd. 2 J ( 2 Hb,2'-H.)=11.6, 'J(2'-H,, I'-H)=2,3Hz, 1H;2'-Hb).
I171 Kristallstrukturanalyse von 7: Kristalldimensionen 0.15 x 0.22 x 0 2 mm,
Raumgruppe Phm, u = 13.81S(3), b = 10.098(2). c = 14.086(4) A. V =
1965.6 A3, Z = 8, oh.: = 1.46 gem-'. SIemens-P3-Diffraktometer,Mo,,Strahlung. 28-Bereich4" - 54", MeDmethodeuj:28-Scan. Scan-Geschwindigkeit
3.5- 29.3" min-', T = 293 K, 2161 unabhangige Reflexe gemessen. davon
1100 heobachtet (I z 1.96 a(l)j, 131 Variable vcrfeinert. Direkte Methoden
(SHELXTL-plus), Kleinste-Quadrate-Anpassung, R = 0.0682, R, = 0.0536.
Weitere Einzelheiten zur Kristallstrukturuntersuchung konnen beim FachinFormationszentrum Karlsruhe, D-76344 Eggenstein-Leopoldshafen. unter Angabe der Hinterlegnngsnuininer CSD-58430angefordert werden.
181 Wird Triethylamin anstelle von N,N-Diethylanilin verwendet, tritt hauptslchlich Aromatisierung ein.
191 G. Stork, R. Mook, Jr., S. A. Biller, S. D. Rychnovsky, J. Am. Chem. SOC.
1983. fU5. 3741-3142.
201 Zur intramolekularen radikalischen Addition an cyclische 1.3-Diem siehe:
C. E. Schwartz, D. P. Curran, J Am. Chem. Sue. 1990, l f 2 , 9272-9284.
211 Zur entsprechenden reduktiven Cyclisierungsreaktion zwischen a-Bromacetalen und einer Monoolefineinheit siehe: C. Hackmann, H. J. Schafer, Terruhedron 1993, 49, 4559-4574.
221 Die Verwendung von Methyllithium ist hier essentiell. Zur Deprotonierung
anderer Sultone. 2.B. 6, erfolgreich eingesetzte Basen wie LDA oder nBuLi [7,
91 reagieren nicht mit 9.
231 Ein Verhaltnis 11 :12 von 3.7: 1 ergibt sich reproduzierbar beini Einsatz simtlicher hier aiifallenden Diastcreomere von 10. Orientierende mechanistische Untersuchungen zeigen. daO die Regioselektivitat dieser reduktiven Sultonspaltung stark von der relativen Konfiguration der Diastereomere 10 am Acetalkohlenstoffatom abhangig ist.
241 A. K. M. Anisuzzaman, R. L. Whistler, Curbohydr. RES.1978, 61. 511-518.
251 E. Keinan, D. Eren, J. Org. Chem. 1986, 51. 3165-3169.
261 Wir daiiken Herrn Priv.-Doz. Dr. M. Gobel, Universitat Frankfurt, fur eine
Probe von authentischem (+)-Ivangulin.
271 M. Stiles, H. Finkbeiner, J. Am. Chem. SOC.1959, 81?505-507.
281 M. M. Murta, M. B. M. de Azevedo, A. E. Greene, J. Org. Chem. 1993, 58,
7537 7541.
291 Eine sorgfaltige GUMS-Analyse des Rohprodukts belegt, dab neben 1 keine
weiteren Methylenierungsprodukte gebildet wurden.
Eingegangen am 24. Juni 1994 [ Z 70741
[I] W Herz, Y. Sumi, V. Sudarsanam, D. Raulais, J. Org. Chem. 1967, 32, 36583662.
[2] S. M. Kupchan, R. L. Uaxter, '2.-K. Chiang, C. J. Gilmore, R. E Bryan, J.
Chem. Soc. Chcin. Commun. 1973, 842-843.
[3] P. A. Grieco, T. Oguri, C.-L. J. Wang, E. Williams, J. Org. Chem. 1977, 42,
4113-4118.
I41 P. A. Grieco, T. Oguri, S.Gilman, J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 5886-5891.
[5] M. R. Roberts. R. H. Schlessinger, J. A m . Chem. Soc. 1981. 103, 724-725;
R. H. Schlessinger in Organic Synthesi.7 Toduy und Tomorrow (Hrsg.: B. M.
Trost. C. R. Hutchinson), Pergamon. Oxford. 1981. S. 251- 258: T. Wakamatsu. W. Miyachi, F. Omki, M. Shihasaki, Y Bau, Ewuhedron Left.1988,29.
3829-3832.
2276
VCH Vrrluxsgesellschuji mbH, 0-65451 Weinheim, 1994
0044-8245/94/2121-2276$10.00+ .25/0
Angew. Chem. 1994, 106, N r . 21
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