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Eine neue Klasse DNA-spaltender Verbindungen pH-abhngige DNA-Spaltung durch Propargyl- und Allenylsulfone.

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Tabelle 1. Einige spektroskopische Daten von 3.
13C-NMR (67.8 MHr, [DJDMSO): 6 = 121.95, 125.15, 132.98, 150.17; 'HN M R (60 MHz, CSz): 6 = 7.23(s); 1R (KBr): C = 3100, 1421, 819. 740, 719,
693 c m - I ; MS (70eV): m/z (Intensitat [%I) 276 (100, M e ) . 277 (16), 278 (19),
279 (2.7), 280 ( I S ) ; UVjvIS (THF): Amax [nm] ( 8 ) = 242 (46400), 254 (34200),
330 (22000).
Die Struktur von 3 konnte durch Rontgenbeugung bestitigt werden (Abb. l)['O1. Das Molekul ist planar und zentrosymmetrisch. Die funfgliedrigen Ringe weisen weniger in den
Bindungslingen als vielmehr in den Bindungswinkeln auf
eine erhebliche Spannung hin, wenn man die Strukturen von
Thiophen" und Thieno[3,2-h] thiophen["] zum Vergleich
heranzieht. Entsprechend ist der zentrale sechsgliedrige Ring
stark deformiert, d.h. ganz anders als bei P e r ~ l e n I ' ~kein
]
regelmiiljiges Sechseck.
Abb. 1. Struktur von 3 im Kristall. Links: Aufsicht auf die Molekulebene;
rechts: Seitenansicht. Die Abbildung enthilt Bindungslangen [A] und -winkel
["I.
Das Cyclovoltammogramm von 3 zeigt eine reversible
Oxidation mit einem Halbwellenpotential von 1.01 V relativ
zur Ag/AgCl-Referenzelektrode an [14]. Dieser Wert ist deutlich niedriger als der von 4 (> 1.5 V) und nahezu identisch
mit dem von 1 (1 .OO V). Bei wiederholtem Durchlaufen des
Redoxcyclus traten schnell zwei Redoxwellen bei 0.74 und
1.10 V auf, und ein schwarzes polymeres Material schied sich
an der Arbeitselektrode ab["]. Das gleiche Material bildete
sich bei der potentiostatischen Elektropolymerisation von 3
bei 1.05 V in Benzonitril als Solvens und mit Tetrabutylammoniumperchlorat als Leitsalz. Da 3 vier reaktive Stellen zur
Polymerisation enthalt, weist das Polymer sicherlich eine
komplizierte netzartige Struktur auf. Die Elementaranalyse
(C 45.57, H 1.05 %) lal3t vermuten, dalj als Gegenion C102
eingeschlossen ist (Dotierungsgrad 0.5). Als PreBling hat das
Polymer bei Raumtemperatur eine elektrische Leitfahigkeit
von 0.06 S cm-'.
Des weiteren bildet 3 genau wie 1 und 2 feine schwarze
Kristalle aus Chlorbenzol, dem aquivalente Mengen Iod zugesetzt wurden. Das Verhiiltnis 3:Iod irn Komplex betragt
1 : 1, und der Komplex ist durch eine relativ hohe elektrische
Leitfahigkeit von 0.1 1 S em- ' gekennzeichnet.
Eingegangen a m 28. Marz,
ergznzte Fassung am 23. Mai 1989 [Z32531
CAS-Registry-Nummern:
3, 122068-94-4; 3-Polymer. 122068-96-6; 3 . I,. 122068-95-5, 5. 53255-78-0, 6,
122068-93-3.
[l] H. Akamatu, H. Inokuchi. Y. Matsunaga, Nuture (London) 173 (1954)
16X; BUN. Chern. Soc. Jpn. 29 (1956) 213.
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Schweitzer, Mol. Cryst. Liq. Crvsf. 62 (1980) 181.
Angeir Chem 101 (lUSY) Nr 9
0 VCH
[3] V. D. Parker, J. A m . Chern. Soc. 98 (1976) 98.
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[6] P. Fournari, P. Meunier, Bull. Sor. Chim. Fr. fY74, 583.
171 M. Iyoda, K. Sato, M. Oda, Tetruhedron Lett. 26 (1985) 3829, zit. Lit.
[8] Von 3 und 6 wurden zufriedenstellende Elementardnalysen erhalten. Die
optimale Ausbeute an 3 (14%) wurde erreicht, indem ein Gemisch von 5
(0.5 g, 1.68 mmol), Bis(triphenylphosphan)nickel(n)-chlorid
(0.54 g,
0.84 mmol), aktiviertem Zink (1.42 g. 21.7 mmol) und Tetraethylammoniumiodid (2.76 g, 10.7 mmol) in wasserfreiem Benrol ( I S mL) 28 h refluxiert wurde.
[9] Zum Vergleich die UV/VIS-Daten (THF) von 1:. i,,,
[nm](c) = 253
(428001, 388 (12700), 410 (27900). 437 (36200); 4: %,,,x [nml(c) = 225
(25600), 248 (5020), 255 (4510), 260 (3630).
[lo] Kristallstrukturddten von 3: orthorhombisch, Raumgruppe Pcuh,
u=15.029(3), b=5.179(1), c=13.380(3)A, V=1041.OA3, Z = 4 .
R = 0.033 fur 1100 unabhiinebcr = 1.764 g
ezXp.= 1.76 g
= 0.71069 A). Weitere Einzelheiten zur Kristdllgige Reflexe (Mo,,; i.
strukturuntersuchung konnen beim Direktor des Cambridge Crystallographic Data Centre, University Chemical Laboratory, Lensfield Road.
GB-Cambridge CB2 1EW (UK), unter Angabe des vollstindigen Zeitschriftenzitats erhalten werden.
[l I ] B. Bak, D. Christensen, L. Hansen-Nygaard, J. Rastrup-Andersen, J. M a / .
Spectrosr. 7 (1961) 58.
(121 E. G. Cox. R. J. J. H. Gillot, G. A. Jeffrey, Actu Crjsiullogr. 2 (1949) 356.
[13] A. Camerman, J. Trotter, Proc. R. Sor. London Ser. A279 (1964) 129.
1141 Die Cyclovoltammogramme wurden mit einer Pt-Arbeits- und Gegenelektrode be1 Raumtemperatur in Benronitril mit Tetrabutylammoniumperchlorat (0.1 M) als Leitsalr und einem Spannungsvorschub von 100 mV s- I
erhalten.
[IS] IR-Daten (KBr) despolymeren Materials aus3: v' = 3100, 1405,1085,840.
735,710, 624 ern-'.
Eine neue Klasse DNA-spaltender Verbindungen:
pH-abhangige DNA-Spaltung
durch Propargyl- und Allenylsulfone **
Von K. C. Nicolaou*, G. Skokotas, P. Maligres,
G. Zuccarello, E. J. Schweiger, K. Toshima und S. Wendehorn
DNA-spaltende Verbindungen sind fur die Molekularbio-
logic"] und fur die Entwicklung von Pharmazeutika"] von
groljem Interesse. Wir berichten hier uber das Design, die
Synthese und die Aktivitat einer neuen Klasse DNA-spaltender Verbindungen, die eine Propargylsulfon- oder Allenylsulfon-Einheit enthalter~[~I.
1
l a
I
1
1 H20
2. pH''
DNA- Spoltung
D
C
Schema 1. Hypothetische DNA-Spdltung durch Bis(propargy1)sulfone nach
der Gdrratt-Braverman-Reaktionssequenz[4, 51. Weg a, Weg b siehe Text.
Schema 1 zeigt die mechanistischen Vorstellungen, die uns
die Entwicklung der ersten aktiven Verbindungen dieser
Gruppe ermoglichten. Wir nahmen an, dal3 nach der
Garratt[4~-Braverman[51-Reaktionssequenz
(Schema 1) in
[*I Prof. K. C. Nicolaou, G. Skokotas, P. Maligres, G. Zuccarello,
E. J. Schweiger, K. Toshima, S. Wendeborn
Department of Chemistry, University of Pennsylvania
Philadelphia, PA 19104-6323 (USA)
["*I
Diese Arbeit wurde yon der National Science Foundation, den National
Institutes of Health und der University of Pennsylvania gefordert.
Verlugsgeselhchujt mhH, 0.6940 Wemhrrm, 19N9
0044-824Y,@9,@909-l2SS$02 S0,G
1255
Tabellc 1. Ungesittigte Sulfone 1-10 mit DNA-spaltenden Eigenschaften
2: n = l
3. n=2
4: n = 3
5: n=4
Schema 2['] zeigt die Synthese des Bis(propargy1)sulfons 1
mit zehngliedrigem Ring. Ringoffnung von Epichlorhydrin
11 durch das Anion des Propargyl-tetrahydropyranylethers
in Gegenwart von BF, . Et,O fiihrt zu Verbindung 12, die
durch Base in das Epoxid 13 umgewandelt wird. Wiederholung der Epoxidoffnung ergibt das Diacetylen 14, aus dem
nacheinander durch Standardmethoden die Verbindungen
15-17 hergestellt wurden. Das Reagens aus Na,S und
A1203[101setzte sich in CH,CI,/EtOH bei 25 "C sauber mit
dem Dibromid 17 zum cyclischen Sulfid 18 um ( 5 5 % Ausbeute). Durch dessen Oxidation mit m-Chlorperbenzoesaure
zum Sulfon 19 und nachfolgende Desilylierung erhielten wir
das Zielmolekiil 1. Die ubrigen Verbindungen aus Tabelle 1
wurden nach Standardmethoden synthetisiert.
Tabelle 2. Eigenschaften ausgewihlter Verbindungen
~~
waariger Losung bei pH > 7 ein Bis(propargy1)sulfon A
iiber das Bis(allenyl)sulfon B in das Diradikal CL6'(Weg a)
umgewandelt wiirde, das anschlienend den DNA-Strangbruch initiieren konnte[']. Als Alternative kame ein nucleophiler Angriff (Weg b) von Stickstoff-Nucleophilen der
D N A auf das konjugierte Allen B in Betracht, der zu Strukturen wie E fiihrte. Diese wurden dann nach Maxam-Gilbert18' einen sauberen DNA-Bruch bewirken (Schema 1).
Zur Uberpriifung dieser Hypothese synthetisierten wir die
Verbindungen 1-7 (Tabelle 1). Diese Verbindungen wurden
so ausgewahlt, daB nachtraglich die verschiedensten Gruppen angehangt werden konnen, um den EinfluB der raumlichen Gestalt der Molekiile auf die Spaltung der D N A sowie
die Abhangigkeit der Reaktionsgeschwindigkeit von der
RinggroBe zu untersuchen.
a-
11
l2
c
c
I
Ib
14: R'=THP, R ~ = H
15. R'=THP, R2=Si f BuPh,
16. R'=H, R*=SitBuPh,
-~
~
I : R , = 0.14 (SiO,, 80% Et,O in Petrolether); 'H-NMR (250 MHz, CD,OD):
6 = 4.07 (dt, J = 16.7. 2.1 Hz, 2H, SO,-CH,), 3.96 (dt, J = 16.7, 2.2 Hz, 2 H ,
SO,-CH,),3.87(m,CH-OH), 2.38(m,4H,C=C-CH2), l . l R ( b r . s , f H , O H ) ;
1R (CHCI,): f,, = 3680, 3620, 3010,2970,2890,2390. 1220,1045 c m - ' ; MS
(CI): m l i berechnet fur C,H,,O,S ( M e -H): 199.043, gef.: 199.042
2 : R , = 0.25 (SiO,, 10% MeOH in CH,CI,); 'H-NMR (250 MHz, CD,OD):
6 = 4.04 (m, 4H, SO,-CH,), 3.58 (dd, J = 10.7. 6.4Hz, 2H, CH,-OH), 3.51
(dd, J = 10.7, 7.8 Hz. 2 H , CHI-OH), 2.36 (dd, J = 17.1, 7.9 Hz, 2H, C E C CH,). 2.20 (d, J = 16.9 Hz, 2 H , C-C-CH,), 1.82 (m. 2 H , CH); IR (Nujol):
,,C = 3560, 3380, 2900. 2240, 1315 em-'; MS (CI): mi= berechnet fur
C,,H,,O,S (Me-H): 257.085. gef.: 257.084
7: R, = 0.50 (SiO,, EtOAc); 'H-NMR (500 MHz, CDCI,): d = 4.35 (s, 4 H ,
CH,-OH), 4.08 (s, 4H. SO,-CH,), 2.08 (br. s, 2 H , OH); IR (put): ,B = 3200.
2960,2920,1330, 1130cm~';MS(C1):m~iberechnetfurC,H,,0,S(Me-H):
203.038, gef.: 203.037
8: R, = 0.16 (SO,, 80% Et,O in Petrolether); 'H-NMR (250 MHL, CDCI,):
6 = 7.95 (m, 2H. Phenyl), 7.60 (m, 3 H , Phenyl), 4.23 (dt, J = 6.2, 2.1 Hz, 2 H ,
CH,-OH),3.99(t. J = 2.1 H z , ~ H , S O , - C H , ) . ~ .J~=~ 6.2
( ~ ,Hz, 1 H , O H ) ; I R
(CHCI,): v',, = 3600, 3500, 3020, 2910, 1450. 1320, 1140 cm-'; MS (Cl): mjs
berechnet fur C,,H,,O,S (M'-H): 211.043, gef.: 211.043
9: R, = 0.48 (SiO,, 1 0 % MeOH in CH,CI, j; 'H-NMR (250 MHz, CDCI,):
8 = 7.91 (m, 2H, Phenyl), 7.58 (m, 3H, Phenyl). 6.31 (dt, J = 5.7, 2.9 Hz, 1 H,
S02-CH),6.02(dt, J = 5.7-5.6 Hz, 1 H,CH,-CH),4.29(m,2H,CH2-OH),2.35
(br. s, 1 H, OH); IR (CHCI,): Cm,,, = 1960, 1320, 1146cm-': MS (CI): mir
berechnet fur C,oH,,O,S ( M e - H ) : 211.043, gef.: 211.041
24:R, = 0.43 ( S O , , Et,O); 'H-NMR (250 MHz, CDCI,): 6 = 9.38 (m. 2 H ,
aromatisch), 8.77 (s, 1 H, aromatisch), 8.06 (dd, .I = 8.4, 0.7 Hz. 2H, aromatisch), 7.69 (m, 2 H. aromatisch). 7.55 (m, 2 H, aromatisch) 4.34 ([, J = 2.1 Hz,
2H, SO,-CH,), 3.92 (dt, J = 6.3, 2.1 Hz, 2H, CH,-OH), 1.21 (t, J = 6.3 Hz,
1 H, OH); IR (CHCI,): F,,,,,,= 3595 (m), 3020 (m), 1320 (s), 1160 (m), 1145 (m).
=
,414 (sh). 394, 377. 365, 348 (sh),
1125 (s) em-', UVjVIS (CHCI,): i,,
262 nm; MS (CI): mi: berechnet fur C,,H,,O,S ( M e ) : 310.066, gef.: 310.063
Die Verbindungen 1-7 (siehe Tabelle 1 und 2) spalten
doppelstrangige D N A in alkalischer Losung. Aerobe Inkubierung von 1-7 (1000 WM) mit ,,supercoiled" QXl74-DNA
(Form I) bei p H 8.5 und 7 T fiihrte zum Bruch der DNA.
Zuerst entstand Form-TI-DNA und schlieBlich Form-111D N A (Abb. 1, Banden 1-7). Interessant ist, daB unter glei-
13
1
OSifBuPh,
;
r
B
-
X
9
Br
17
i
(
'C
T
F
O
R
2
3 1 5 6
7 8 9 1 0 1 1 12
-
18: X=S, Rz=SifBuPh,
19: X=SO,, R'=Si f BuPh,
1: x=so,, P=H
Schema2. Synthese von 1: Rcagentien und Bedingungen. a) 2.2 Aquiv.
THPO-CH,C=CH, 2.0 Aquiv. nBuLi, 2.0 Aquiv. BF, .Et,O, T H E
-78 + 25 'C, 12 h, 9 4 % ; b) 1.1 Aquiv. NaOMe, MeOH, 25 "C, 12 h, 7 4 % ; c)
2.0 Aquiv. THPO-CH,C=CH, 2.2 Aquiv. nBuLi, 2.2 Aquiv. BF, . Et,O,
d) 1.2 Aquiv. rBuPh,SiCl, 2.0 Aquiv. Imidazol,
THF, - 7 8 + 25 ' C, 2 h. 58 YO;
DMF. 25 C. 12 h. 4 4 % ; e) 0.2 Aquiv. Pyridinlum-p-toluolsulfonat,MeOH,
2 5 T . 12h,920/0;02.2 Aqun.CBr,,2.7Aquiv.P(0ct),,Et2O,0---25"C,4h,
84%; g) 2.0 Aquiv. Na,S. AI,O, [lo], CH,CI,:EtOH (5:2), 2 5 ° C 2 h, 5 5 % :
h) 4.0 Aquiv. m-Chlorperbenzoesiure, CH,CI,, 0 + 25 "C, 3 h, 87 "4;i) 4Xproz.
wilhige HF:CH,CN (1:5), 25"C, 16h, 30%.
1256
1
2
4 ) VCH Veriagsgeseiischaff mbH. D-6940 Weinheim, 1989
Abb. 1. @XI74-Form-I-DNA (50 ~ L pro
M
Basenpaar) wurde 24 h mit den angegebenen Verbindungen (1000 pM) in Puffer (Tris-Acetat, p H 8.5, SO mM) inkubiert und durch Elektrophorese analysiert (1 % Agarosegel, EthidiumbromidFirbung). Die Banden 1 11 entsprechen den Verbindungen 1,2,3,4,5,6,7,
8, 9, 10 bzw. 2 mit hydrierten Dreifachbindungen. Bande 12 ist reine DNA.
Form I1 und I11 siehe Text.
~
0044-82491~910909-1256
$02 SO10
Angen
Chem 101 (1989)
Ni
9
chen Bedingungen die beiden Sulfone 2 und 6 mit elfgliedrigen Ringen und das acyclische Bis(propargy1)sulfon 7 zu
einer starkeren Spaltung fiihren als Verbindung 1 mit zehngliedrigem Ring oder die Sulfone 3-5 mit noch grol3eren
Ringen. Wie envartet, war das gesattigte Analogon von 2
unwirksam (Abb. 1, Bande 11).
Mono(propargy1)sulfone und Mono(allenyl)sulfone (z. B.
8-10, siehe Tabelle 1 und 2) konnten unter den gleichen
Bedingungen wie 1-7 ebenfalls DNA spalten (Abb. 1, Banden 8 - 10). Die DNA-Spaltung der Propargylsulfone und
sogar der Allenylsulfone ist stark pH-abhangig, wie dies in
Abbildung 2 anhand von Verbindung 2 gezeigt wird. Wie wir
kiirzlich fandenr3"I, zeigt ein En-diin mit zehngliedrigem
Ring keine solche pH-Abhangigkeit. Nach Abbildung 2
erreicht die DNA-Spaltung bei pH 8.5 ein Maximum. Bei
pH 7 oder 10 findet noch Spaltung statt, bei pH-Werten < 7
oder > 10 dagegen kaum noch (Abb. 2).
1
2
3
1
5
6
.
7
-
Ahb. 3. 'DX174-Form-I-DNA (50 ~ L pro
M Basenpaar) wurde 24 b mit den angegebenen Verbindungen bei unterschiedlicher Konzentration in Puffer (Tris-Acetat, pH 8.5, 50 mM) inkubiert und wie in Abb. 1 beschrieben analysiert.
;
2: 24, 1 p ~ Bande
;
3: 24, 10 p ~ Bande
;
4: 24 mit
Bande 1 : 24, 0.1 p ~ Bande
;
5 : Sulfoxid von 24, 1000 NM;
hydrierter Dreifachbindung, 1000 p ~ Bande
Bande 6: Sulfid von 24, 1000 p ~Bande
;
7: reine DNA. Form 11 und Ill siehe
Text.
haupt keine DNA-spaltenden Eigenschaften mehr (Abb. 3,
Bande 4).
Durch weiterfiihrende Untersuchungen wollen wir AufschluB iiber Struktur-Wirkungs-Beziehungenund iiber den
genauen Reaktionsverlauf (z. B. nucleophile Addition oder
Radikalreaktion, Schema I)['] gewinnen sowie sequenzspezifische DNA-spaltende Systeme und Antikrebsmittel entwickeln.
1 2 3 1 5 6 1 8 9 1 0 1 1
Form I1
Form 111
Form I
Eingegangen am 12. Mai 1989 [Z 33381
Abb. 2. 'DX174-Form-I-DNA (50 p~ pro Basenpaar) wurde 24 h rnit Verbin) verschiedenen pH-Werten inkubiert
dung 2 (1000 p ~ in) Puffern (50 p ~ rnit
und wie in Abb. 1 analysiert. Die Banden 1-10 entsprechen pH 5.0, 6.0, 7.0,
7.4, 8.0, 8.5,9.0,9.5, 10.0 bzw. 10.7. Bande 11 ist reine DNA be1 pH 8.5. Form
11 und 111 siehe Text.
In vorlaufigen Experimenten konnten wir zeigen, daD
Substituenten, die sich in die DNA einschieben oder an die
DNA binden, die Wirkung unserer DNA-spaltenden Verbindungen verbessern. Das Anthrylsulfon 24 (Schema 3, Tabel-
-
20
Br
-
O
'R
22: X=S, R=SitBuMe,
'OSi
t BuMe,
21
E23:
X=SO,.
K 2 4 : X=SO,,
R=SitBuMe,
R=H
Schema 3. Synthese von 24: Reagentien und Bedingungen. a) 1.1 Aquiv. NaH,
0.75 Aquiv. 21, DMF, 0 + 25 "C, 0.5 h, 100%; b) 3.0 Aquiv. m-Chlorperbenzoesdure, CH,CI,, 0 4 2 5 ° C 4 h, 75%; c) 48proz. wal3rige HF:CH,CN (1:5),
0 25"C, 0.25 h, 90%.
+
le 2), hergestellt nach Standardverfahren aus dem Thiol
201111und dem Bromid 21["], war schon bei einer Konzentration von 0.1 p~ - und damit bei weit geringerer Konzentration als die anderen Verbindungen aus Tabelle 1 - zur
DNA-Spaltung imstande. Abbildung 3 zeigt die Wirkung
von 24 und verwandten Verbindungen auf ,,supercoiled"
QX174-DNA. Bemerkenswert ist die etwa auf ein Hundertstel verminderte Aktivitat des Sulfoxid-Derivats von 24
(Abb. 3, Bande 5 ) und die noch geringere Aktivitat des entsprechenden Sulfids (Abb. 3, Bande 6)[13]. Wie erwartet hat
das Analogon von 24 mit hydrierter Dreifachbindung iiberAngew. Chem. I01 (1989) Nr. 9
0 VCH Verlagsgesellschaft mbH, 0-6940
[I] a) P. B. Dervan, Science (Washington, D.C.) 232 (1986) 464; b) H. 0 .
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[7] Die Dissoziationsenergien der CH-Bindungen in allylischen (Diradtkal C)
und aliphatischen Positionen (DNA) sprechen gegen die Moglichkeit, dal3
das Diradikal C ein H' von einer CH,-Gruppe der DNA abstrahiert,
obwohl C als Teil einer Reaktionskaskade durch Gleichgewichtsverschiebung durchdus als DNA-zerstorendesAgens wirken konnte. Die beobachtete DNA-Spaltung durch die monofunktionellen Verbindungen 8- 10 und
24 legt jedoch den nucleophilen Mechanismus nahe (Schema 1, Weg b).
[XI A. M. Maxam, W Gilbert, Methods Enzymol. 65 (1980) 499.
[91 Alle neuen Verbindungen lieferten die erwarteten Spektren und Elementaranalysen undloder richtige Massen. Die Ausbenten wurden nicht optimiert
und beziehen sich auf spektroskopisch und chromatographisch einheitliche Verbindungen.
(101 Dieses Reagens wurde durch Mischen von in Wasser gelostem Na,S
' 9 H,O (51 g) mit AI,O, (basisch, 49 g) und Entfernen des Wassers im
Vakuum hergestellt.
[I11 W Conway, D. S. Tarbell, J. Am. Chem. Soc. 78 (1956) 2228.
[I21 Das Bromid 21 stellten wir nach Standardmethoden aus 3-rert-Butyldimethylsiloxy-prop-I-in her (A. K. Samantha, S. K. Bose, S. 8 . Mahato, J.
Antibiot. 37 (1984) 733).
1131 Der Wirkungsverlust in der Reihe Sulfon + Sulfoxid Sulfid wurde auch
bei den Verbindungen 2 und 7 (Tabelle 1) beobachtet.
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Weinheim, 1989
0044-8249j89/0909-1257$02.50/0
1257
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