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Einfache aliphatische Amine mit ganglioplegischer und blutdrucksenkender Wirksamkeit.

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Einfache aliphatische Amine mit ganglioplegischer
und blutdrucksenkender Wirksamkeit
Anwendung der Graf-Ritter-Reaktion
auf
3-Alkoxy-P.p-dimethylstyrol, RingschluB zu
6-AI koxy-3.3-dialkyl-3.4-di hydro-isochinolinen
V O I ID r . H . 11'0 L L TI! E B E R urrd I)r. R. €I I1, T JI A .V LV
Von Dr. R. H I L T M A N N , Dr. H . W . O L L W E E E R ,
Prof. Dr. I f . IT' I R T H w i d Dr. R. C O S S IPA L D
Phnri~inzeutiseh-I l ' i s s ~ i i s e l i n f f l i e I l e Abteilung u i i d Phnrn~akologischrs
Lnbornforiuni tler Forbeiifabriken Bayer AG., W e r k Elberleld
Quart,are Ainiiioniumtlerivste niit. ganglienblockierender und
blutdrucksenkcnder Wirksainkeit sind seit langerem bekannt. Gegen iiber diesen per 0s hiiufig schlecht resorbierharen Verbiiidungen
braclite das I\lecnniylaniin ( I ) ( 1 9 5 s ) einen wesentlichcn Fortschritt, d a es als sekiiodlres Aniin auch per as gut. wirksarnist. Khnliehe Eigenschaften heaitzt das 1.2.2.6.6-Pentainethvlpili~rirlin
(11,
untl Buker, I.C:.I., 1 9 5 i ) .
,
/",,
l ,C H
-NH-CH,
,/-CH,
CH,
./
\TH3
.,
H,C
/ ' ~/ \
N
CH,
I
CH3
I1
1
Wenn die Hypothese riclitig ist, daB die hohe Wirksamkeit tlerartiger Aniine durch eine Anhaufung v a n Methylgruppeii i n unmittelbarer Nahe des basischen Stickstoffatonis bedingt ist'), mdfiten a.uch Piufaclie aliphatische Amine, z. B. das Di-tert.-butylamin
ganglioplegiseh wirken. Gleichzeitig sollten solche nicht-cyclise.lien
Amine init einer geringeren Anzahl van Kohlenstoffatomen eiue
geringere Toxizitiit und daniit eine bessere Vertraglichkeit als I
und I 1 aufweisen.
I)a Di-te.rt.-butylamin schwer zuganglich i s t 2 ) , synthetisierten
wir tert,.-Biityl-iso-propylaniin und sein N-Methylderivat als die
nachst, niedeien Homologen dnrcli Alkylierung yon tert.-Butylamin init iso-Propyljodid o d e r besser mit p-Toluolsulfonsaure-isopropylester n n d ggf. anschlieflende Methylierung niit Formaldehyd/Anieisen/R"'
Rr-L-N,
. H c ~1 1 1 siure3).
Die pharniakologische Priifuiig ergab
\ RlV
fiir beide Stoffe eine starke gaiigliopleIV
gische und blutdrucksenkende Wirksanikeit. Ihre Toxizitat liegt m i t 150 nig/kg Maus i.v. erheblirh giinsliger als diejenige von I u n d I1 (s. Tabelle).
Eiiiigr der von uus hergestellten Verbindungen der Forrnel 111
sind in der Tabelle zusaniniengefa0t.
Ph~rriiiccz~iilisch-l~'isseiischnjft~fliche
Ableikiizg der F a r h s n f ~ r h r i l i ~ i i
fittiler AO., Tl'erk E'lberleltl
1955 versuchten A'. P. Buu-Hoi, G . T . Long u n d &V.D. Xf;2co,rg3)
ver:ehlich, bei a . a - D i m e t h g l - p h e n y l - ~ t h ~ l a r n i i i ~die
i i . iin Plienylkern substituiert waren, nach heylierun? eine B i s c h l o - S i c i ) i e r n l s P i Cyclisierung zu Diliydro-isochinolincn ZII errpichen. Als Griind f d r
das Mifilingen dieser Reaktion nahineii die Verfasser st.erische
Hinderung an.
Wir konnten n u n zeigen, da13 bei der Einwirkung voii Blausiure
in Gegenwart gleicher Volumina Essigsaure u u d Scliwefelshiire aiif
3-Methoxy-p.$-dimethylstyrol ( I ) bei 4 0 'C i n eiiiei Ausbeute von
4 0 o b N-Forniyl-3-inethoxy-r/..a-din1eth~-l-~~lienyl-~tl1yl~inin
( I 1J
u n d 35 &: O-hIethosy-3.3-dirnethyl-3.1-dihydro-is~1chinoliii (111)
cutstehen. I)ie iiberrnschend leichte Bilrlun: dcs Isoehinolinrin~cs
n
EiiiAnfi der 3-Alkoxy-(:rupl1e zuriickdurftr auf d ~ dirigierenden
zufuhren win. Zur weiteren Charalitcrisierung unrl Prufun: aiif
sgmpathilcomimetisclie Wirkung wurden die Derivatc IT' unrl 1'
Iiergestellt.
,CH,
KpUlb15OoC
I1
I l l KP0$ l0O0C
CH,
D"
A,,
i
R"
R"'
I
i-C,H,
i-C,H,
/CH,
CH,
:
V
H, Hydrochl.
F p 245'C
Fp 162OC
R = CH,, Hydrochl.
R = CH,, Athojodid
F p 148OC
R' = H , R" = CH,, R"' = CH,, Hydrochl. F p 134'C
R' = H, R" = H, R"' = CH,, Hydrochl. F p 166OC
R' = H. R" = CH,, R"' = H , Hydrochl. F p 23OoC
IV
R
-M
s
s
M.-.
E m
s
?
-
R1v
M
s.<
M.Eo c%
g2
196
206-206,5
1506)
1,1-0,5
150 s ,
1
173-1 74
100
1
. - ..
CH, CH,
CH, cn,
C#5 C2H
CH, CH,
Mecamylamin
I .2.2.6.6-Pentamethyl-piperidin
Eingegangen a m 4. August 1960
[ Z 9481
~
l) R . G r a f , DBP. 870856 [1940], FP. 902342 [1944], Farbw. Hoechst;
Chem. Zbl. 7954. 6341; PB.-Report 70344, Frames 16376-16387. *) .I. J . Ritferu. P. P. M i n i e r i , J. Amer. cheni. SOC.70, 4045 [194S]. ,) J. org. Chemistry 23, 42 [1958].
a.a-Dichlor-glutarsaureester
C2H5
,CH3
CH\
CH,OH
/CH,
CH\
CH,-0-CH,
i-C,H,
CH,
i-C3H,
i-C,H,
=
<I0
132
260
127,5-I29
135
> 5
I38
161-162
230
134- 136
65
150
40
325
20
60
1
1 5
Ph~rr~ircrzei~tisch-laissenscht~~tZ~ch~
z4b/ei/r~?iq
d e r Frirbe,,fabrikeii
Bnyer AG., lVerk Blbevfald
< 5
< 10
1
1
I n tler Tahelle sind aurli die Aiignben fiir die Toxizitat und fur
die Starlie der gan<linple:ischen Wirkuny - gepriift a n der Nickliaut d r r Iiatze bei prae5anglionarer Reizung des Halssympatikus
- entlialtcn. Diese Werte sind auf die freien Basen berechnct.
Z . J . Vejdglel; u n d V . TrgkcL4) haben, eineni ahnliclicn Gedankenqang folgmd, e t w a zur gleichen Zeit das 2.3.3.N.N-Pentamethylbutyl-?-amin tlargcstcllt und eine g u t e ganglioplegisclre
Wirksainkeit gefunden. Aber hicr l i q t rlir Toxizitat ungiinstiger
( < 90 nig/kg Mxus i.v.) als bei d e n von nna tlnrgest~ellten trrt.ButSI-isci-propvl~iminpIi,
Eingegangen a m 4. August 1960 [Z 9471
a) A. Spinks 11. E. H . P. Young, Nature [London] 187, 1397
[1958]; b) M. Protiva, M . Ral-Ener, V . TrEka. M . V a n d N k u. Z . J .
Veldhlek, Experientia 75, 54 [1959]. - ?) F . Kluges u. H . S i t z , Chem.
Ber. 92, 2606 [1959]. - a ) DP.-Anm. v. 26. 3. 1959.Z. J . Vejdllek
ti. V . TrEka, Experientia 1 5 , 215 [I9591 - 5 ) Zur klinischen Prufung
vorgesehen.
I)
Angew. Chem. J 72. Jnhrg. 1960 1 A'r. 21
\'on Dr. H . T I M ill L E R u n d Dr. R. IT' E G L G R
Van den a.u-Dihnlogeu-glutarsaiiren ist bisher n i i r die Difluorve r bi nd u ng d u rc h ITnise t z ung v a n C hlor t ri A u or a t h j-leu mi t A r r ylnitril heliannt. gewordcn'). Es wurde n u n gcfonden, dac sich
Dichloressiqester i n Gegenwart von Alkalinlkoholstcn leicht an
Acrglsiureester anlagert und hierbri in hoheii Ausbeuteii den
r.a-Dichlor-glutarsaure~liestcr( I ) ergibt.
CI,HC-COOR + R-OOC-CH2-CH2-CCI?-COOR
R-OOC-CH=CH,
I
An Stelle cles AerylsSureesters konuen auch dessvn funktionelle
Derivate (Acrylnitril, Methacrylsaureester usw. j riiiqesetzt werden. So wurden z. B. erhalten: a.a-Diclilor-:lutsrs:iure-dimcthglrst,er ( I < ~123-121
J ~ ~"C), a . a - D i c h l o r - ~ l u t a r s ~ u ~ e - d i a t l i y l e s t e r
(Kp, 112-114 " C ) , a . a - I ) i e ~ h l o r - g l u t a r s ~ ~ i r e ~ ~ t h y l e s t e r - i n o n ~ ~ n i t r i l
( K p , 123-124 'C). Damit ist nin syrithctiseh vielsritig vrrwendbares Ausgangsmaterial leicht zuganplirh gewordcn.
I n eine Losung van 143 g trockenem Dichloressigsauremethylester ( 1 Mol) und 95 g ( I , I Mol) trockenem Acrylsauremethylester
in 200 cm3 Toluol werden bei Zimmertemperatur rind linter Riihren
im Verlauf einer Stunde 5 , 4 g (0,l Mol) Natriummethylat eingetragen
(Erwarmung), wobei die Temperatur unter 50°C gehalten wird. Hierauf wird noch 2 h geriihrt, das Reaktionsgemisch neutral gewaschen,
m i t wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und fraktioniert. Kplo
123--124"C, Ausbeute: 185 g = 8 0 , 7 yo.
Eingegangen a m 4. August 1960 [Z 9501
+
I)
A . L. B a r n e y
11.
T.L . Claims, J. Ainer. chem. Sac. 72,3193 [1952].
I001
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