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Einfache neue Synthese von N6-substituierten Adenosinen und 2-Amino-adenosinen.

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zwischen trans-standigen Protonen am Cyclopropanring
kleiner ist als zwischen cis-standigenIs1. Alle Zuordnungen
werden aul3erdem erhartet durch die Ergebnisse der Analyse
der NMR-Spektren des trans- und des cis-Tricyclo[4.1.0.0'~J]octans [ ( 6 ) bzw. (7)] durch Braunl'].
Eingegangen am 21. Januar 1972 [Z 5941
Einfache neue Synthese von N '%ubstituierten
Adenosinen und 2-Arnino-adeno~inen["~
Von Helmut Vorbriiggen1*I
Die N'-substituierten Adenosine haben seit ihrer Isolierung aus tRNA['I als Cytokinine[*'wie auch als experimentelle Pharmakal3] zunehmende Bedeutung erlangt.
Bisher wurden die aus Inosin bzw. Guanosin in mehreren
Reaktionsschritten dargestellten freien oder geschutzten
6-Chlor-, 6-Brom- oder 6-Alkylthio-p~rinnucleoside[~~
rnit
Aminen zu den N6-substituierten Adenosinen bzw. 2Amino-adenosinen urngesetzt. Um diese Reaktionsfolge
zu vereinfachen, haben wir in Analogie zu unserer neuen
Cytidinsynthese['] die Nucleoside in ihre persilylierten
N6-substituierten Adenosine oder 2-Amino-adenosine ( 2 )
uberfuhren.
Als typische Additions-Eliminierungs-Reaktion an die
Iminotrimethyl-silylather-Teilstruktur161
der Purine sollte
sich die Umsetzung rnit Aminen durch Angriff eines Protons oder einer Lewis-Saure an den basischen N '-Stickstoff beschleunigen lassen. Deshalb fuhrten wir die Reaktion in Anwesenheit von 0.1-0.2 Aquivalenten Aminsalzen oder Lewis-Sauren durch und erhielten in dieser
.,Eintopfreaktion" in teils sehr guten Ausbeuten die N6substituierten Adenosine und 2-Amino-adenosine (2).
Als am wirksamsten erwiesen sich Zinn(iv)-chlorid sowie
Quecksilber(i1)-chlorid und Quecksilber(l1)-acetat, obwohl
die Quecksilbersalze zu einer betrachtlichen Oxidation des
meist in dreifachem UberschuO angewendeten Amins fuhrten, das gleichzeitig als Losungsmittel diente.
Diese Reaktion la5t sich auch auf die persilylierten
Purine (.3)171 iibertragen, die rnit Aminen in Anwesenheit
von Quecksilber(r1)-chlorid in guten Ausbeuten die N6substituierten Purine ( 4 ) liefern.
R:
/R2
I
(3) S i( CH d 3
(41
R = H, NH-Si(CH,),
R
H, NH,
Eine ahnliche Aktivierung durch Lewis-Sauren, insbesondere durch Quecksilber(i1)-chlorid,beobachteten kiirzlich Gracheoa et al.L81bei der Umsetzung von 6-Methylthio-purinen rnit Aminen.
(CH,),SiO
OSi(CH,),
HO
R = H, NH-Si(CH,),
OH
In Tabelle 1 sind einige Beispiele dieser Reaktion zusammengefaDt.
R = H, NH,
Tabelle 1. Synthese der Verbindungen ( 2 ) und ( 4 ) .
R'-NH-R,
145
145
145
145
145
120
Homoveratrylamin
P- Phenylathylamin
P-Phenylathylamin
P-Phenylathylamin
P-Phenylathylamin
Pyrrolidin
Pyrrolidin
p-Anisidin
a
b
C
d
Y
.I
9
h
120
145
20
22
21
20
22
72
22
96
68
70
50
41
90
54
41
35
c
H
H
NH, [a]
142-144
208-210
225-232
(41
(3)
a
b
122
166-167 [9]
166-167 [9]
166-167 [9]
166-167
0-Phenylathylamin
Pyrrolidin
Pyrrolidin
HgCI,
HgCI,
H a 2
~
_
140
120
120
.~
_
60
24
26
~
62
83
50
~
-
241-244
297-300
263-266
[a] Liegt in (I) und (3) in silylierter Form als (CH,),SiNH-Gruppe vor.
Derivate (I) uberfuhrt, um in einem Schritt die HydroxyGruppen der Ribose zu schiitzen und die 6-Stellung des
Purins zu aktivieren. Aber selbst bei mehrtagigem Erhitzen mit Aminen auf 180°C lieRen sich die PersilylVerbindungen (I) nur in sehr geringen Mengen in die
[*I
Dr. H. Vorbriiggen
Forschungslaboratorien der Schering A.G.
1 Berlin 65, MiillerstraDe 170-172
[**I Nucleosidsynthesen, 6. Mitteilung. - 5. Mitteilung: [ 5 ] .
Angem,. Cheni. i 84. Jahrg. 1972 1 N r . 8
N6-( ~ - P h e n a t h y l ) a d e ~ i o s i(Beispiel
n~~~ ( 2 e ) )
5.36 g (20 mmol) Inosin wurden durch 16-stundiges
Kochen bei 155°C C)lbadtemperatur in 100 ml Hexamethyldisilazan und 0.5 ml Trimethylchlorsilan gelost,
die Reagentien unter FeuchtigkeitsausschluD im Vakuum
abdestiliert und der Ruckstand rnit 7.6 ml (60 mmol)
j3-Phenathylamin und 0.638 g (2 mmol) Quecksilber(i1)acetat 22 Std. bei 145°C Olbadtemperatur unter Stickstoff geruhrt. Die dunkle Losung wurde abgedampft,
347
der Ruckstand 3 Std. in 250 ml Methanol gekocht, mit
Aktivkohle entfarbt und filtriert. Beim Abkiihlen kristallisierten in zwei Portionen 6.67 g (90%) N'-(P-Phenathyl)adenosin vom Fp= 166-167°C.
Eingegangen am 27. Dezember 1971 [Z %la]
[l] K . Biemann et al., Angew. Chem. 78, 600 (1966); Angew. Chem.
internat. Edit. 5, 590 (1966); R. H. Hall. Progr. Nucl. Acid Mol. Biol.
10, 57 (1970).
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20, 1749 (1970).
[4] J . J. Fox, 1 . Wempen. A . Hampfon u. I . L. Doerr, J. Amer. Chem.
SOC.80, 1669 (1958); J . F. Gersrer, J . W Jones u. R. K . Robins, J. Org.
Chem. 28,945 (1963).
[5] H. Vorbriiggen u. U. Niedballa, Angew. Chem. 83. 729 (1971):
Angew. Chem. internat. Edit. 10,657 (1971).
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Chem. Rev. 61, 193 (1961).
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420.
[9] M . Thiel. K . Srorh. K . Diermnnn. W. Kampe u. W Schaumann.
DOS 1670077. Boehringer Mannheiin GmbH.
(dimethylarnin~)titan[~~
oder die Reaktion rnit Aminen
und fast aquimolekularen Mengen Titantetra~hlorid'~'
nur in geringen Ausbeuten zu den aromatischen Aminoderivaten fihrt.
Wir fanden, da5 sich die von uns['] beschriebene Aminierung von Purinen und Purin-nucleosiden auf die rnit
Hexamethyldisilazan/Trimethylchlorsilan sehr leicht zuganglichen Mono- und Poly-trimethylsilylather[61von
aromatischen Hydroxy-Stickstoffheterocyclen ubertragen
IaBt. Die Silylderivate konnen rnit Ammoniak, primaren
und sekundaren Aminen in Gegenwart von 0.1-0.2
Aquivalenten Lewis-Sauren in meist guten Ausbeuten
bei ca. 145°C zu den Aminoverbindungen der Stickstoffheterocyclen umgesetzt werden, wobei das Amin in
dreifachem UberschuB bezogen auf jede Trimethylsilylgruppe angewendet wurde und gleichzeitig als Losungsmittel diente. So setzt sich z. B. die Trimethylsilylverbindung des 4-Pyridons (I) rnit Pyrrolidin in 67% Ausbeute zurn 4-Pyrrolidino-pyridin (2) ['I um.
Einfache Aminierung von aromatischen
Hydroxy-Stickstoffheterocyclen
Einige weitere Beispiele sind in Tabelle 1 zusammengefaBt.
Von Helrnut Vorbriiggen[']
4- PyrroIidirto-p~ri~in1'1
Zur Aminierung von aromatischen Hydroxy-Stickstoffheterocyclen werden meist die rnit Phosphoroxidchlorid
oder Phosphorpentachlorid hergestellten Chlorverbindungen"] herangezogen. In einigen Fallen wie z. B.
9.51 g (0.1 mmol) im Hochvakuum destilliertes 4-Pqridon
wurden durch 5-stundiges Erhitzen auf 155°C Badtemperatur in 125 ml Hexarnethyldisilazan und 0.5 ml Tri-
Tabelle 1. Aminoverbindungen von Hydroxy-Stickstofheterocyclen.
~.
Ausgangsheterocyclus
Amin
T
("C)
(Std.)
t
2-HydroxyBenzylamin
chinolin
2-Hydroxyindol Pyrrolidin
HgCI,
145
24
SnCI,
120
60
Uracil
P-Phenathylamin
HgCI,
145
46
2-Thio-6azauracil
Homoveratrylamin
SnCI,
145
48
Cyanursaure
Pyrrolidin
HgCI,
120
48
beim 4-Hydro~ychinolin[~]
laBt sich die saurekatalysierte
Aminierung rnit einem hohersiedenden Amin direkt unter
Wasserabspaltung erreichen, wahrend die Umsetzung
dieser aromatischen Hydroxyverbindungen rnit Tetrakis[*] Dr. H. Vorbriiggen
Forschungslaboratorien der Schering A.G.
1 Berlin 65, MiillerstraBe 170-172
348
Katalysator
.
Produkt
Ausb.
(03
2-Benzylaminochinolin [8]
2- Pyrrolidino3H-indol
2,4-Bis(P-phenathy1amino)pyrimidin
3.5-Bis(3',4'dimethoxy-Bphenathyl)-1,2,4triazin
2.4,6-Tripyrrolidino- I, 3.5triazin [9] +
2.4-Dipyrrolidino6-hydroxy1.3.5-triazin
Fp
("C)
74
98- 99
36
134-137
57
-
55
136-137
10
184-186
52
313-315
methylsilylchlorid silyliert und der UberschuD an Reagentien bei 150°C Badtemperatur abdestilliert. Der Riickstand wurde anschlieBend rnit 25 ml(0.3 mmol) Pyrrolidin
und 2.715 g (0.01 mmol) HgCI, 48 Std. unter Stickstoff
auf 120°C erhitzt, dann 3 Std. rnit 200 ml Methanol
gekocht und die Losungsmittel im Vakuum entfernt. Den
dunklen Ruckstand extrahierte man viermal rnit 150 ml
kochendem Pentan. Der schwach gelbe Extrakt lieferte
Angew. Chem. 184. Jahrg. 1972 / N r . 8
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