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Enantioselektive Synthese des Antidepressivums Rolipram durch Nitroolefin-Michael-Addition.

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107.2 (CCCMe, oder MeCCCMe,), 41.7, 29.6 (CMe,), 29.2, 28.5 (CMe,).
(C,D,CI,, 0 "C): 2 a : 6 = 114.2, 113.9 (C,H,), 36.7 (CHMe,), 20.4
(CHMe,), 17.6 (C=C(rFr)(Mc)). 2b: 6 = 306.9 (C=C(nPr)(Me)), 153.9
(C=C(nPr)(Me)), 114.1, 114.0 (C,H,), 56.6 (q, 'J(C,H) = 109 Hz: W-Me).
Eingegangen am 30. Janudr 1992 [Z 51591
CAS-Registry-Nummern;
I , 141847-81-6; 2a. 141847-83-8; 2b, 141847-85-0; 2c, 141847-87-2;
[Cp,ZrMe,], 12636-72-5; [PhMe,NH][BPhk], 136763-54-7; CBuC-CH, 91792-0; iPrC-CH, 598-23-2; n P r C z C H , 627-19-0; 4-Tolyl-C= CH, 766-97-2.
gegenuber den herkommlichen Antidepressiva liegen in der
geringen Dosierung (3 x 0.75 mg pro Tag) und dem Fehlen
lastiger und zum Teil gefahrlicher anticholinerger Nebenwirknngen wie Mundtrockenheit, Sehstorungen und Cardiotoxizitat. Die pharmakologische Aktivitat hangt vom Rest R
und von der Absolutkonfiguration ab; bei l a hat das (R)(-)-Enantiomer die starkere Wirkung.
ww
RO
[ l ] G. G . Hlatky. H. W. Turner, R. R. Eckman, J. Am. Cheni. Soc. 1989, ilf,
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Chwn. So(. 1990, ii2, 1289.
M ,= 1011.3, triklin, Raumgruppe P1 (Nr. 2), u =
[9] 1: C,,H,,BF,Zr,,
12.695(3), h = 12.982(5), c = 15.652(5) A, a = 86.28(3),
= 70.52(2),
7 = 77.28(3)", V = 2372(1.3) A3, Z = 4, Q = 1.41 g ~ m - 1~. =, 0.71069 8,
p(MoKJ= 4.8 cm-', F(OO0) = 1776, T = 200 K ; R = 0.079, R, = 0.069,
S = 1.71 fur 3889 unabhxngige Reflexe mit f > 2 4 1 ) und 4.0 < 0 i50.0'.
Weitere Einzelheiten zur Kristallstrukturuntersuchung konnen heim Direktor das Cambridge Crystallographic Data Centre, University Chemical
Laboratory, Lensfield Road, GB-Cambridge CB2 IEW, unter Angabe des
vollstindigen Literaturzitates angefordert werden.
[lo] a) R. S. Dickson, G . N. Pain, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1979,277; b)
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1161 Der Komplex [Cp,Zr(CH=C(tBu)(Me)}(thf)]+ wird langsam gebildet
( 8 5 % , 25 "C, 18 h) be1 Umsetrung von [Cp,ZrMe(thf)]+ mit t B u C r C H .
[17] Katalyse durch 4 (R = tBu), in Analogie zur Chemie von C,Me,, liefert
etwas H,C=C(tBu)C-C/Bu (1 und 2 zeigen keine katalytische Wirkung)
hevor es durch [Cp,ZrMe,] abgefangen wird.
1181 D . Afzal, C. M . Lukehart, Organome/a/lics 1987. 6, 546.
1191 J. C. W. Chien, A . Razavi, J. Po!.vm. Sri. Purr A Po[.vm. Chem. 1988, 26,
2369.
Enantioselektive Synthese des Antidepressivums
Rolipram durch Nitroolefin-Michael-Addition
Von Joliunn Mulzer *, Ralf Zuhse und Ralph Schmiechen
Me0
@)-la
, R=Cyclopentyl
(R)-lb
, R-Benzyl
(R)-lc
. R=H
IRolipram)
Die bekannten Synthesen[21beschrankten sich auf die Gewinnung von Racematen, die anschlieBend chromatographisch in die Enantiomere getrennt wurden. Wir beschreiben hier die erste enantioselektive Synthese jeweils beider
Enantiomere von la-c im Multigramm-MaBstab. (R)-lc
kann durch Williamson-Veretherung mit einer Vielzahl von
Resten R versehen werden und ist damit eine Schlusselverbindung dieser Serie. Das zentrale praparative Problem ist
die Anlage der chiralen C-C-Verzweigung in der Aminocarbonsiure 2. Unter den zahlreichen Losungsmoglichkeiten
fur dieses Problem (z.B. Alkylierung eines chiralen Enolats,
Claisen- oder [2,3]-sigmatrope Umlagerung, Epoxidoffnung
mit Cupraten etc.) erschien uns die in Schema 1 dargestellte
En0
1
=j
En0
0-M
Me0
M e o & - t : r
2
+ =(N
0 n <O
2
3
4
Schema 1. Retrosynthetische Analyse von 1
Michael-Addition des chiralen Enolates 4 an das w-Nitrostyrol 3 als besonders g u n ~ t i g [ ~Wie
] . in Schema 2 dargestellt,
wird der bekannte Aldehyd 5[41ins Nitrostyrol 6 uberfuhrt
und mit dem Enolat (R)-4 des N-Acetyloxazolidinons 8"'
umgesetzt. Es entstehen 7 und sein C(3')-Diastereomer im
Verhaltnis 94: 6 (HPLC- und '3C-NMR-Analyse).Nach einmaligen Kristallisieren aus Methanol ist 7 zu mehr als 99%
En9
En0
5
8
6
7 (94 : 6)
Chiral verzweigte Pyrrolidone vom Typ des Roliprams l a
sind hochwirksame Antidepressiva mit neuartigem, postsynaptischem Wirkmechanismus[']. Die Vorzuge des Roliprams
[*] Prof. DI-.J. Mulzer, Dr. R. Zuhse
lnstitut fur Organische Chemie der Freien Universitlt
Takustralje 3 . W-1000 Berlin 33
Dr. R. Schmiechen
Forschungslahoratorium der Schering AG, Berlin
914
(
VCH V r t r l ~ i ~ \ ~ r ~ i ~ NmhH
~ t h uW-6940
f/
Wi~mhrrm,1YY2
Schema 2. Synthese von (@la (Rolipram). a: CH,NO,, NH,OAc, HOAc,
RuckfluB, 7 3 % ; b: 1) NaN(SiMe,),, THF, 2) 6, 65% nach Kristallisation;
c:H2.Rdney-Nickel,Et0Ac/Et0H(1:1),3
bar,22"C,20h,72%;d:C6H,,Br,
NaH, THF, RiickfluB, 60%.
0044-824919210707-09143 3 SO+ 25,O
Angebt Cheni 1992. 104, Nr 7
diastereomerenreinr6I.Die Umwandlung von 7 in (R)-1c gelingt in einer Stufe durch katalytische Hydrierung['I, uber
die nicht isolierten Zwischenverbindungen 2 b und (R)-1b.
Mit Cyclopentylbromid wird 1c zu 1a alkyliert. Da das Enantiomer von 8 ebenfalls zuganglich ist, steht auch der Weg
in die (5')-Serie offen.
Der stereochemische Ablauf der Addition von 4 an 3 folgt
dem schon friiher von Seebach et al. fur die Addition von
Enaminen an Nitrostyrole formulierten Modell[*], das sich
auf folgende Annahmen stiitzt : 1. Die formalen Doppelbindungen sind wie in 9/10, syn angeordnet. 2. Donor- (NR,)
und Acceptorfunktion (NO,) stehen moglichst nahe beieinander, was zu einer Bevorzugung der reaktiven Zwischenstufe 10 gegeniiber 9 fiihrt. Unser Beispiel weicht vom Seebach-Modell weitgehend ab, da anstelle eines Enamins ein
chirales, metalliertes O , N - A ~ e t a l [ ~verwendet
l4
wird, dessen
Aminofunktion als Teil einer Imid-Einheit ein schwacherer
Donor ist. Von den zur Auswahl stehenden reaktiven Zwischenstufen 11 und 12 scheint jedoch, in Analogie zu Seebachs Befunden, 12 stark begiinstigt. Offensichtlich ist fur
Ar
[6] Analytische Daten von (4S, 3'R)-3-[3-(3-Benzyloxy-4-methoxyphenylj-4nitrobutyryl]-4-benzyl-2-oxazolidinon7: Fp = 183 ' C : [x]b" = 28.05
( c = 2.3 in Chloroform); 'H-NMR (280 MHr. CDCI,. 25 C. TMS):
6 = 2.72 (dd, .I,,, = 9 Hz, 4em
= 13.5 Hz. 1 H : -CHHPh). 3.22 (dd, J,,c=
3.8 Hz, JScm = 13.5 Hz, 1 H ; -CHHPh), 3.27 (dd, Jb,<= 6.3 Hz.
J E , , = 1 7 . 8 H ~ , I H ; H Y ) , 3.47 (dd, JU,,=7.5Hz, J,,,=17.8Hz, 1 H ;
H2'),3.82(s,3H;-OCH,),3.95~4.10(m,IH;H3'),4.06-4.14(m,2H.
H8).4.48-4.59(m,lH;H4).4.53(dd. JV,,=7.9Hz,J,,,= 1 3 H z . l H :
H4'), 4.65 (dd, JV,,=7.5Hz, JE,,=13Hz, 1 H ; H 4 ) , 5.16 (s, 2 H ; OCH,Ph), 6.80-6.88 (m, 3 H ; Aren-H). 7.14-7.80 (m, 10H: Aren-H),
"CC-NMR(63MHz,CDCl3,25 ' C ) :6 = 37.70,38.64,39.13 (-CH,Ph.C2'
und C3'), 85.00, 58.94, (C4 und -OCH,), 66.31 (C-9, 71.23 (-OCH,Ph).
~
79.60(C4), 112.20, 113.90, 120.40, 127.38, 127.80, 127.84. 128.47, 128.90.
129.28, 130.80. 134.96, 136.83, 148.31, 149.46 (Areii-C). 153.30 (Cl'),
170.04(C2). IR(KBr): i. [em-'] = 1788vs, 1700s. 1580s; MS (80eV):m;;
804 (2%. M i ) , 487 ( 3 ) , 281 (3), 238 (4). 91 (100, C,H:). 68 ( 8 ) .
171 Analytische Daten von (4S)-4-(3-Hydroxy-4-methoxyphenyl)-2-pyrrolidon Ic: Fp = 326°C; [a]$' = - 36.7 (c = 1.8 in Chloroform); 'H-NMR
(250 MHz, CDCI,, 25 'C. TMS): 6 = 2.47 (dd, A,, = 9.4 Hz, JSc,,, =
16.8 Hz. 1 H ; -CHHCO), 2.70 (dd. JVj,
= 8.4 Hz, J,., = 16.8 Hz,1 H ; CHHCO), 3.39 (dd,
=7.5 Hz. JEOm
= 8.8 Hz. 1 H ; -CHHNHj, 3.61
(quint. J = 8.5 Hz, 1 H; H4), 3.72 (dd, J,,, = JSEm
= 8.5 Hz, 113;
CHHNH). 3.89 ( S , 3 H ; -OCH,). 8.94 ( s , 1 H ; -NH), 6.38 (s. 1 H ; -PhOH).
6.69-6.86 (m, 3 H ; Aren-H); I3C-NMR (63MHz, DMSO, 28°C):
6 = 37.93 (C5), 40.49 (C4), 48.80 (C3), 55.71 (-OCH,). 112.39. 114.12,
117.27, 138.60, 146.34, 146.84 (Aren-C), 176.02 (-CO); IR (KBr):
i. [cm-'1 = 3260br m, 1685~s. 1520% 1445111, 1298m, 1280m, 1240m.
I055m. 1030m. MS (80eV): mi; 207 ( 5 8 % . M+).180 (loo), 138 (40).
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G. S . Sheppard, J. Am. Cliem. Soc. 1990. 112, 866-868.
Ar
Tetramethyl-ortho-chinodimethan(NOCT-l), das
erste Mitglied einer Familie mangeschneiderter
cheletroper Spinfanger fiir Stickstoffmonoxid**
11
12
< 6
>
si
re
94
die simple Diastereoselektivitat der Addition weniger die
Donorwirkung des Enamin-Stickstoffatoms als vielmehr
dessen syn-Anordnung zur Nitroolefin-Einheit verantwortlich. Eine pericyclische Verschiebung des Metallkations zur
Nitrogruppe, analog zum Zimmerman-Traxler-Mechanismus der Ald~laddition['~]
scheint im vorliegenden Fall wegen der ungiinstigen RinggroDe (Achtring) keine Rolle zu
spielen. Die hohe Stereoselektivitat bei der Bildung von 7 ist
auch insofern bemerkenswert, als Enolate vom Typ 4, die am
C-Atom keine Substituenten tragen, z.B. bei Aldoladditionen" 'I nicht stereoselektiv reagieren.
Von Hans-Gert KortlP, Keith U. Ingold*, Reiner Sustmann,
Herbert de Groot und Helmut Sies
Stickstoffmonoxid 'NO wurde kiirzlich als ein wichtiges
physiologisches Stoffwechselprodukt erkannt : Es fungiert
als intra- und interzellulares Signalmolekiil, ist an der Regulation des Blutdruckes beteiligt, wirkt als Botenstoff im Zentralnervensystem und vermittelt die Cytotoxizitat von Makrophagen (fur Ubersichten siehe Lit.[' -41). Selbst wenn
'NO nicht identisch mit dem ,,Endothelium Derived Relaxing Factor" (EDRF)['] sein sollte, ist es sicherlich das vom
EDRF freigesetzte aktive Agens. Des weiteren spielt Stickstoffmonoxid eine wichtige Rolle bei der durch photochemische und Verbrennungsprozesse hervorgerufenen Luftverschmutzung. Wegen der Bedeutung von 'NO sind recht
"1
Eingegangen am 1. Februar 1992 [Z 51681
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131 Evans-Oxazolidinone wurden erst ndch AbschluR unserer Arbeiten fur
Michael-Additionen eingesetzt, allerdings mit vollig anderen Substitutionsmustern: D. A. Evans, M. T. Bilodeau, T. C. Somers, J. Clardy, D.
Cherry, Y. Kato, J. Org. Chern. 1991, 56, 5750-5752.
[4] C. Schopf, L. Winterhalder, Liebigs. Ann. Chem. 1940, 544, 62-71.
[S] 8 wurde entsprechend der Literdturvorschrift fur N-Acyl-Oxazolidinone
1986, / O X , 6757hergestellt: D. A. Evans, A. E. Weber, J. Am. Chem. SOC.
6761.
Angeii Cheni 1992, 104, Nr 7
;&
"*I
Dr. H . G . Korth. Prof. Dr. R. Sustmann
Institut fur Organische Chemie der Universitit-Gesamthochschule
UniversitatsstraOe 8 , W-4300 Essen 1
Prof. Dr. K. U. Ingold
Steacie Institute for Molecular Sciences
National Research Counc~lof Canada
Ottawa, Ontario KlAOR6 (Kanada)
Priv.-Doz. Dr. H. de Groot, Prof. Dr. H . Sies
Institut fur Physiologische Chemie I der Universitit Dusseldorf
Herdusgegeben unter der NRCC No. 33 282. Wir danken Dr. J. C. Scaiano
(Ottawa) fur eine Probe von 3, die uns das Einstiegsexperiment ermogIichte, Prof. A. L. J. Beckwith (Canberra) fur eine Probe von TMIO und
Frau L. Hughes, Frau P. Lommes sowie .I.-F. Wang fur wertvolle experimentelle Mithilfe. K. U. 1. dankt der Alexander-von-Humboldt-Stiflung
fur einen Forschungspreis, der ihm den Anreiz und die MuDe gab, dariiber
nachzudenken. wie Stickstoffmonoxid in biologischen Systemen nachzuweisen sei.
VCH V r r l a ~ ~ ~ e . ; e l l s ~nlhH
h ~ ~ fCV-6940
rfl
Wcmhrrm, 1992
OO44-X249/92/0707-0915$ 3 SO+ 2510
91 5
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