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Ergiebige Synthese des trans-Trioxa-tris--homobenzols (trans-ДBenzoltrioxidФ).

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Systematische Aquilibrierungsversuche zur Anreicherung
des benotigten mdo-Bromids (6) erbrachten in Acetonitril
(Katalysator Tetraathylammoniunibromid) und Aceton (Tetrapropylammoniumbromid) ein Verhlltnis (6) : ( 7 ) von ca.
6 :4. Entscheidend fur den Wert dieser Synthese sind folgende
Befunde : 1. Die Bromide (6) und ( 7 ) werden mit Trifluorper-
als Hydrogenchlorid und als Pentaacetat [ 'H-NMR (DhDMSO, 2 7 0 M H ~ )T=2.21
:
(d, N-H, J=Y Hz); 4.93 (t, 5-H,
J=IOHz); 5.14 (t. 4(6)-H, J=IOHz); 5.94 (dq, 1(3)-H, J = 10,
4.5Hz); 8.1 (s, OAc); 8.26 (s, NAc); 8.1-8.3 (m, CH2)] durch
Vergleich mit authentischen Proben identifiziert wordenL81.
(+)-Hyosamin ( 1 4 ) wird analog aus (Y) rnit Methylhydrazin in bislang ca. 70 Ausbeute gewonnen.
Fur simtliche neuen Produkte liegen korrekte Elementaranalysen vor; die Strukturen sind durch zusatzliche spektroskopische Daten (IR, %-NMR, MS) gesichert.
Eingegangen mi 20. Mai 1975 [ Z 249a]
CAS-Kegisfry-Nunimern :
151: 6253-27-6 ; ill! : 55990-87-9 II 171 : 56084-57-2 fK1 : 55990-88-0
fY! : 55990-89-1 ,' f l O i : 55990-90-4
i l l ) : 56084-58-3
" 3 ) : 2037-48-1 ' 1 / 4 1 : 6216-02-0.
I
~-
NHR
(I3), R
(I4), R
=
=
H
CII,
essigsiiure quantitativ und stereospezifisch zu den cis-Diepoxiden (10) und ( I 1 ) oxidiert. 2. (10) und ( I I) lassen sich - wie
die Allylbromide ( 1 ) / ( 3 ) und ( 6 ) / ( 7) Cquilibrieren, wobei
das Gleichgewicht in Acetonitril (und in Aceton) sehr vie1
mehr als auf der Stufe der Bromide ( 6 ) / ( 7 ) das angestrebte
Das 1 : 9-Rohgeendo-Produkt ( 1 0 ) begunstigt (ca. 9 :
misch (6)/(7) wird deshalb direkt zu ( 1 0 ) / ( 1 1 ) (ca. 1 :9)
oxidiert [ ( / l ) ,farblose Kristalle, F p = I I O T , 'H-NMR
(CDC13,270 MHz): T = 5.21 (m, 3-H, J z 1.5 Hz); 6.59 (dd, 2(4)H, J=4.0, ~ 1 . 5 H z ) ;6.80 (m. 1(5)-H); 7.21 (sd, 6,,-H,
J = 17.5 Hz); 7.45 (dt, 6,,-H, J = 17.5,3 Hz)], das endo-Brom-diepoxid (10) durch Erhitzen in Aceton/Tetrapropylammoniumbromid (5h) angereichert (ca. 9 : l ) und aus Methanol rein
isoliert [ ( l o ) , farblose Kristalle, F p = 142"C, 'H-NMR
(CDCl3,270MHz):z=5.27 (t, 3-H, J = 3 Hz); 6.58 (m, 1(5)-H);
6.64 (t, 2(4)-H, J=3, 4Hz); 7.19 (dt, 6,,-H, J=17.5, 1.5Hz);
7.72 (dt, 6,,-H, J = 17.5, 3 Hz)]'"'.
Die Umsetzung von (10) zum exo-Acetat (8) [farblose
Kristalle (Methanol), F p = 91 "C, 'H-NMR (CDC13,
270MHz): .r=4.46 (ni, 3-H, Jz1.5Hz); 6.86 (m. 1(5)-H); 6.93
(dd, 2(4)-H, J = 4 , z 1.5 Hz); 7.25 (sd, 6,,-H, J = 17.3Hz); 7.68
(dt, 6,,-H, J = 17.3,3 Hz)] gelingt mit 97 Ausbeute in AcetonLosung (56°C) mit Tetramethylammoniumacetat; eine Gleichgewichtseinstellung des reinen (10) mit ( Z l ) 1st bei der Geschwindigkeit der Reaktion und der geringen Loslichkeit de:
gebildeten Tetramethylammoniumbromids ausgeschlossen.
Zur Reindarstellung des Alkohols ( 9 ) [farblose Kristalle (Methylacetat), Fp= 82-84"CI wird (8) durch Einleiten von Ammoniak in eine methanolische Losung verseift. Fur die Einfuhrung der 1,3-cis-standigen Aminosubstituenten nach der von
Suarni et al.['] beschriebenen Methode wird das Acetat (8)
mit uberschussiger Hydrazin-Losung bei 50°C umgesetzt und
das Addukt ( l 2 ) [ ' ' ohne Isolieruiig niit Raney-Nickel zu Desoxystreptaniin ( l 3 ) hydriert [75--80% bez. auf (8)]. (13) ist
-
A n g m . . Chrrn. X7. Juhrg. 1975
N r . 17
R. Schwr~simqrru. H. P r i n z h u h . Angcw. Chem. 87, 625 (1975): Angew.
Chem. internat. Edit. 14, Nr. Y (1975): H. Priri~brrdi.R. K d l r r 11. R. S1.1rn.csinger, Angew. Cheni K7. 621 (1975): Angcw. Chenl. internat Edit. 14,
Nr. 9 (1975).
Die von M . Nokojima et al. (Liehigs Ann. Chem. M Y . 235 (1963)) iius
Kondurit F und die von D. I)ijkstro (Rcc. Trav. Chim. Pays-Bab X7.
I61 (I968)) aus 4.6-Dinitropyrogallol entwickeltcn Totnlsynthesen criniiglichen nur sehr geringe Ausheuten.
T Suumi. S. O ~ ~ u wu.o H. Sam. Bull. Chem. Soc. .Isp. 43, I843 (1970):
7: Suunii. S. O~ion.tr.N . T m r i o . ?.!. SII~JLIIYI
ti. K . RIiii4i~irt.J r . , J. Anier.
Chem. Soc. Y j . 8734 (1973).
Wir habenauch dieden Rromidcn ( 6 ) und f 7) entsprechcnden Formiatc.
Alkoholc. 4-Nitrobenzoate. 4-Nitro- und 2,4-Dinitrophenolate hergeslellt. Lediglich der tmio-Alkohol iind die em-Nitrophenolate werden
stereospe7ifisch zii den ( 1 0 ) und ( / I ) ;inalogen (,is- 1.4-Diepoxiden oxidiert. Die letzteren setzen aich mil Hydrarin unter glcichzeitiger Suhstitution der Schutrgruppe zu ( 1 2 ) um. Diescr Altcrnativwcp z u ( 1 . 1 ) ist
jedoch im LahormaBstab eindeutig unterlcgcn.
Da die Mutterlauge wieder zur Aquilibrierung cingesetzt wird. ist d ~ e s e
Trennung verlustfrei.
T Szromi, S . Oqawo. H . L ' d ~ i n o u. M . L'diido. Bull. Chein. Soc. Jap.
46. 3840 (1973): vgl. die jungst publizierte Synthese des 2.5-Didesoxystreptamins aus ri.9-1.2 :4.5-Diepoxycyclohexan: T S U U ~ I ISI . O y r n ~ ~11.
r.
Ucltino u. Y Funukr, J Org. Chem. 40, 456 (1975).
Es durftc crwartet werden. d a 8 Hydrazin i n ( X ) / ( Y ) bevormgt. wenn
nicht ausschlie8lich a n C-I C-5 iingreift. Es wird derzeit noch iiberpriift.
ob danebeii eine Addition an C-2/C-4 stattfindet.
flerrn Prof. H . P o d w n iind Herrn Prof. F. W L i 0 1 1 ~ ~ 1 1 r h odanken
1~~r
wir fur Prohen Desoxystreptamin-hydrogenchloridbzw. Dcsohystreptamin-pentaacetat.
Ergiebige Synthese des rims-Trioxa-tris-o-homobenzols (trans-,,Benzoltrioxid")[**I
Von Horst Prinzbuch, Reinhold Keller und
Rrinhard Schwesinger I'[
cis-Trioxa-tris-o-homobenzol( 1 ) hat in seiner Eigenschaft
als 1,2 : 3.4 :5,6-Trisanhydro-cis-inositin der Inositchemie
zahlreiche neuartige Synthesen ermoglicht[']. Ahnliche Anwendungen lassen sich vom truns-Trioxid (2) (1,2 : 3,4 : 5,6Trisanhydro-do-inosit) erwarten. Allerdings ist die fur (2)
bekannte"] Synthese durch thermische Umlagerung des rxoPeroxids (3) aufwendig und nicht sonderlich ergiebig.
[*] Prof. Dr. H. Prinzhach. Dipl.-Chem. R. Keller und DipILCheni. R. Schwesinger
Lchrstuhl fur Organische Chemie der Universitht
78 Freiburg, AlbertstraRe 21
[**I Diese Arbeit wurde von der Deutschen Forschungsgemeinschaft iind
dem Fonds der Chemischen Indostrie unterstiitzt.
627
Einen vorteilhaften Zugang zu (2) haben wir jetzt rnit
der Reaktionsfolge (6)- (7) + (2) eroffnetr3'. Ermoglicht
wurde dies durch den Befund, daI3 das endo-cis-Dibrom-epoxycyclohexen (6) beider Aquilibrierung rnit den im MolmaBstab
erhaltlichen Isomeren ( 4 ) und ( 5 ) einen Gleichgewichtsanteil
bis zu 40% erreichen und durch Kristallisation aus CCI4
rein isoliert werden kann (farblose Blattchen, Fp = 134 bis
136°C)[41. Die zweifache Substitution ( 6 ) --t ( 1 1 ) gelingt
praktisch quantitativ (97 %) also ohne Epirnerisierung oder
-
niumacetat und die Verseifung zu den bekannten Zwischenstufen ( 1 4 ) und (15)[6J verlaufen konk~irrenzlos[~l.
Hingegen
bleibt die Monotosylierung zu (16) auf ca. 60 % beschrankt.
Abtrlglich ist zudem, dalj die Umwandlung von (16) zu
(2) rnit Kalium-tert.-butanolat/THF iiber die .,Epoxidwanderung'' zum therniodynamisch stabileren (7)['l nicht einheitlich ist (Ausbeute ca. 50%).
In einer weiteren Variante wird das aus ( I / ) quantitativ
hergestellte Diol ( I 2 ) rnit Peressigsaure (40%) zum trans-Diepoxid ( I 7)[']oxidiert, das nach Monotosylierung [(Is),farblose Kristalle, 65%,, F p = 109"C] rnit CH,ONa/THF - uber
( I 9)['l- zu (2) (30 %) umgewandelt wird. Zwar ist die Epoxidation in hohem MaDe stereoselektiv (>90 d. h. die Hydroxygruppen uberspielen den Epoxidsauerstoff in der dirigieren-
x,
(12)-
-
&- - ! o s oT
HOQOR
0
(17), R = H
( I S ) . R = Tos
(a), R = A c , R' = H
(9), R = Ac, R' = Tos
(lo), R = H, R'= Tos
(7)
(II), R
(12), R
=
Ac
=
H
Allylisomerisierung -- mit Tetramethylammoniumacetat in
wasserfreiem Aceton (20"C, 24 h) [ ( / I ) , farblose Kristalle,
Fp = 80"C, 'H-NMR (CDCI,): t = 4.13 (m, 3(4)-H); 4.43
(m, 2(5)-H); 6.66 (m, l(6)-H); 7.85 (s, CH,)]. Unter der
dirigierenden Wirkung des Epoxidsauerstoffs wird bei der
Oxidation rnit Kaliumpermanganat in MgS04-gepufferter
waI3rig-alkoholischer Losung (pH ca. 8) bevorzugt das endocis-Diol(8) ['H-NMR (CDC13/D6-DMSO):t=4.74 (m, 2(5)H, 5 2 , 3 + J 2 , 4 ~ 5 H ~5.82(bd,
);
OH, J=5Hz); 6.24 (st, 3(4)-H);
6.82 (bs, 1(6)-H); 7.86 (s, CH3)] gebildet. Bei derzeit 65%
Ausbeute la& sich neben hoheroxidierten Anteilen kein rxoDiol nachweisen.
Die zweifache Tosylierung (8) + ( 9 ) (Tosylchlorid, Pyridin;
farblose Kristalle, F p = 157"C) und die spezifische Verseifung
der Acetatreste (methanolische NH3/NHaAc-Losung, 2 0 T ,
DC-Kontrolle auf Monoacetat) zu (20) [farblose Kristalle,
F p = 192"C, 'H-NMR (CDCl,/De-DMSO): ~ ~ 4 . (d,
6 0OH,
J=6Hz); 5.28 (m, 3(4)-H, J 2 , 3 + J 2 , 4 ~ 5 H5.86
~ ) ; (m, 2(5)-H);
6.89 (bs, l(6)-H); 7.58 (s, CH3)] nach konventionellem Verfahren verlaufen jeweils rnit > 90 Ausbeute. Die Cyclisierung
uber (7) zu (2) rnit dem bei der Synthese von ( I ) bewahrten
Mononatriumglykolat (THF)['] in einem Arbeitsgang (2.2
Aquiv. Base, 20 "C) gelingt ohne nachweisbare ('H-NMR)
Konkurrenzreaktion. Das in 80-85
isolierte Produkt ist
durch Mischschmelzpunkt und Spektrenvergleich als ( 2 ) ausgewiesen.
Um die Hydroxylierungsstufe (11) + (8) zu vermeiden, haben wir auch die Variante uber (13) bis (16) untersucht.
Die Epoxidation von (6) rnit uberschussiger Trifluorperessigsaure (1.5 Aquiv., 0-10°C) fuhrt trotz der sperrigen Bromreste
ausschlieljlich zum cis-Diepoxid (13 ) [farblose Kristalle,
Fp=224"C, 'H-NMR (D6-DMSO): t=4.97 (m, 3(6)-H); 6.37
(dd, 1(5), 2(4)-H)]. Auch die Acetolyse rnit Tetramethylammo-
x,
0
0
113)
(141, R
=
R' = A c
( 1 5 ) . R = R' = H
(16), R = H, R' = Tos
628
(19)
den Wirkung), die rnaljigen Ausbeuten in den Folgestufen
schlieljen diese Route zu (2) indes eindeutig aus.
Diese beiden Varianten, wenngleich fur (2) nicht erste Wahl,
bedeuten fur die Dianhydroinosite (13)-(18) die mit Abstand
besten Synthesen. Dadurch wird beispielsweise aus ( 1 5 ) der
Antibiotika-Baustein Actinamin (N,N'-Dimethyl-myo-inosa1.3-diamin) nach dem von Suami et al. beschriebenen und
bei unseren Totalsynthesen des Desoxystreptamins und Hyosamins['' bewahrten Verfahren in hoher Ausbeute gewonnen.
Die neuen Verbindungen (7) bis (13), (16) und ( 1 8 ) sind
durch Elementaranalysen, IR-, MS-, 3C-NMR- und weitere
H-NMR-Daten charakterisiert.
Eingegangen am 20. Mai 1975 [Z 249 b]
CAS-Registry-Nummern :
(2) : 39078-13-2 / ( 5 ) : 39573-56-3 / (6) : 56084-54-9 / (7) : 50473-94-4
( 8 ) : 55990-81-3 J 1 9 ) : 55990-82-4 ( 1 0 ) : 55990-83-5 ,'
i l l ) : 55990-84-6 1 (12): 55990-85-7 / ( 1 3 ) : 56084-55-0 /
( 1 6 ) : 55990-86-8 J (18) : 56084-56-1
~~
H . Prinzhuch, C . Kuisrr u. H . Fritz, Angew. Chem. 87. 248 (1975):
Angew. Chem. internat. Edit. 14, 253 (1975): R. Srhivesin<grr 11. H . Prinihurh, Angew. Chem. 87, 625 (1975): Angew. Chem. internat. Edit. 14.
Nr. 9 (1975); dort rriihere Lit.
E. Vogel, H . 4 . A1;rtihurh u. C . - D . Sommrrfeld, Angew. Chem. X4, 986
(1972); Angew. Chem. internat. Edit. 11. 939 (1972); C . H . Foster u.
G . A. Berchtold, J. Amer. Chem. SOC.94, 7939 (1972).
Der entsprechend der Synthese yon ( I ) aus ( 4 ) geplante Zugang
(20)
ist daran gescheitert. daR (6) nicht gezielt zu (20) hydroxyliert werden
konnte. Vgl. aber die Synthese von ( 2 ) aus ( I ) iiber den 1,2:3.4-Dianhydro-epi-inosit [8].
(6) f;dllt bei der radikalischen Bromierung von 4,5-Epoxycyclohexen
(NBS, CCI4) neben ( 4 ) und ( 5 ) nur in ca. lproz. Ausbeute an.
R. Schwrsinger 11. H . Prinzhuch. Angew. Chem. 84, 990 (1972); Angew.
Chem. internat. Edit. 11, 942 (1972).
7: Sucrmi, S. Oyuwu u. S. Oki,Chem. Lett. 1973, 901.
( 1 4 ) wird deshalb aus ( 1 3 ) hergestellt, weil Diacylester des Typs ( 1 1 )
rnit Pel'sHuren zu komplizierten Produktgemischen reagieren.
H . Piinzbarh u. H.-W Srizneider, Tetrahedron Lett. 1975. im Druck.
H . Prmzhurh, R. Krllrr u. R . Schwrsinger, Angew. Chem. 87. 626 (1975):
dort friihere Lit.; Angew. Chem. internat. Edit. 14, Nr. 9(1975).
Angun. Chem. 1 8 7 . Juhrg. 1975
Nr. 17
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