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Erste goldkatalysierte C-S-Bindungsknpfung Cycloisomerisierung von -Thioallenen zu 2 5-Dihydrothiophenen.

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Zuschriften
Goldkatalyse
DOI: 10.1002/ange.200503846
Erste goldkatalysierte C-S-Bindungsknpfung:
Cycloisomerisierung von a-Thioallenen zu
2,5-Dihydrothiophenen**
Nobuyoshi Morita und Norbert Krause*
Professor Henning Hopf zum 65. Geburtstag gewidmet
Die Anwendung von Goldkatalysatoren in der organischen
Synthese profitiert von einer außerordentlich hohen Reaktivitt und Selektivitt bei einer Vielzahl von Transformationen
(z. B. inter- und intramolekulare Additionen, Cyclisierungen,
Cycloisomerisierungen und Umlagerungen).[1] Goldkatalysatoren wurden bereits zur hocheffizienten Kn-pfung von C-C-,
C-O- und C-N-Bindungen eingesetzt; dagegen gibt es bisher
[*] Dr. N. Morita, Prof. Dr. N. Krause
Organische Chemie II
Universit(t Dortmund
Otto-Hahn-Straße 6, 44227 Dortmund (Deutschland)
Fax: (+ 49) 231-755-3884
E-mail: norbert.krause@uni-dortmund.de
[**] Wir danken der Deutschen Forschungsgemeinschaft, dem Fonds
der Chemischen Industrie und der Europ(ischen Gemeinschaft
(COST D24/0003/01) f=r finanzielle Unterst=tzung.
Hintergrundinformationen zu diesem Beitrag sind im WWW unter
http://www.angewandte.de zu finden oder kAnnen beim Autor
angefordert werden.
1930
2006 Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim
Angew. Chem. 2006, 118, 1930 –1933
Angewandte
Chemie
keine entsprechenden Beispiele f-r die goldkatalysierte
Kn-pfung einer C-S-Bindung. Ein Grund daf-r k2nnte sein,
dass viele Organoschwefelverbindungen, z. B. Thiole, Sulfide
und Disulfide, leicht an 3bergangsmetalle (insbesondere an
Gold) koordinieren, sodass die Verwendung von Goldkatalysatoren in Gegenwart dieser funktionellen Gruppen zunchst wenig vielversprechend scheint. Die hohe Affinitt
von Gold und Schwefel wird auf so unterschiedlichen Gebieten wie der Herstellung von selbstorganisierenden Monoschichten (Self-assembled Monolayers, SAMs)[2] und der
Anwendung von Goldthiolat-Medikamenten, z. B. zur Behandlung von rheumatischer Arthritis,[3] genutzt.
Vor kurzem haben wir -ber die hocheffiziente goldkatalysierte Cycloisomerisierung von a-Hydroxyallenen zu 2,5Dihydrofuranen[4] sowie von a-Aminoallenen zu 3-Pyrrolinen[5] berichtet, die in hoher Ausbeute und unter vollstndigem Chiralittstransfer von der allenischen Chiralittsachse
auf das neu gebildete stereogene Zentrum ablaufen
(Schema 1). Die heterocyclischen Produkte sind sehr n-tzlich
f-r die Synthese unterschiedlicher Natur- und Wirkstoffe.
Schema 1. Goldkatalysierte Cycloisomerisierung von a-Hydroxyallenen
und a-Aminoallenen; R1,R2,R3 = H, Alkyl, Aryl.
ziente Synthese von 2,5-Dihydrothiophenen durch stereoselektive Cycloisomerisierung von a-Thioallenen, die zugleich
das erste Beispiel f-r eine goldkatalysierte KohlenstoffSchwefel-Bindungskn-pfung ist. Ausgangspunkt unserer
Untersuchungen war das a-Thioallen 1 a,[13] das zunchst mit
einer Reihe von M-nzmetall-Prkatalysatoren (Au, Ag, Cu;
5–20 Mol-%) in CH2Cl2 unter Argon bei Raumtemperatur
umgesetzt wurde (Tabelle 1).
Tabelle 1: Cycloisomerisierung des a-Thioallens 1 a zum 2,5-Dihydrothiophen 2 a.
Nr.
Pr(katalysator
(Mol-%)
t[a]
Ausb. (2 a)
1
2
3
4
5
6
7
AuCl3 (5)
AuBr3 (5)
AuCl (5)
AuI (5)
AuI (1)
[Ph3PAuCl] (5)
[Ph3PAuCl] (5)/
AgBF4 (10)
AgBF4 (15)
AgCl (15)
CuCl (20)
CuI (20)
3h
20 min
1.5 h
5 min
1.5 h
7d
4h
58 %[b]
56 %[b]
88 %
88 %
64 %
Spur
52 %
8
9
10
11
2d
2d
1h
2d
Spur
keine Reaktion
Spur
keine Reaktion
[a] Reaktionsdauer. [b] Neben geringen Mengen des Disulfids 3.
Ebenso lohnend wre die entsprechende, bisher unbekannte Cycloisomerisierung von a-Thioallenen zu 2,5-Dihydrothiophenen. So f-hrt die Oxidation oder Reduktion dieser
Heterocyclen zu Thiophenen bzw. Tetrahydrothiophenen, die
Bausteine wichtiger Naturstoffe und biologisch aktiver Verbindungen sind (Schema 2). Hierzu geh2ren blutdrucksen-
Schema 2. Biologisch aktive Thiophene und Tetrahydrothiophene.
kende Verbindungen,[6] potenzielle HIV-Inhibitoren,[7] Glucosidase-Inhibitoren (Salacinol, Kotalanol),[8] ein essenzielles
Coenzym (Biotin)[9] und ein Antagonist des CholecystokininTyp-B-Rezeptors (Tetronothiodin).[10] Dar-ber hinaus
k2nnen 2,5-disubstituierte Tetrahydrothiophene als chirale
Liganden in enantioselektiven Reaktionen eingesetzt
werden.[11]
Trotz der Bedeutung dieser Heterocyclen wurde der stereoselektiven Synthese 2,5-disubstituierter Dihydrothiophene und Tetrahydrothiophene bisher nur wenig Aufmerksamkeit geschenkt.[12] Wir berichten hier nun -ber die hocheffiAngew. Chem. 2006, 118, 1930 –1933
Kupfer- oder Silber-Prkatalysatoren ergaben nur Spuren
oder gar kein Cyclisierungsprodukt (Tabelle 1, Nr. 8–11);
dagegen bewirkte eine Reihe von Gold-Prkatalysatoren
(AuCl, AuI, AuCl3 oder AuBr3) die gew-nschte C-S-Bindungskn-pfung zum 2,5-Dihydrothiophen 2 a, das in guten bis
sehr guten Ausbeuten erhalten wurde. Interessanterweise
kann die Reaktionsdauer dabei durch Wechsel des Halogenidions in der Reihenfolge Cl > Br > I erheblich verk-rzt
werden (Tabelle 1, Nr. 1–4). Bei Verwendung des hochreaktiven Gold(i)-iodids konnte die Katalysatorbeladung auf
1 Mol-% verringert werden, wobei das Produkt 2 a in 64 %
Ausbeute erhalten wurde (Tabelle 1, Nr. 5). Es -berrascht
kaum, dass der wenig Lewis-saure Komplex [Ph3PAuCl] die
Cycloisomerisierung nicht katalysiert (Tabelle 1, Nr. 6), wogegen die aus [Ph3PAuCl] und AgBF4 gebildete kationische
Goldspezies[1] eine Ausbeute von 52 % ergab (Tabelle 1,
Nr. 7). Schließlich wurde bei Verwendung von AuCl3 oder
AuBr3 das Disulfid 3 als Nebenprodukt isoliert (Tabelle 1,
Nr. 1, 2), was auf eine Reduktion des Gold(iii)-Prkatalysators durch das Substrat 1 a zu einer Gold(i)-Spezies hindeutet.
2006 Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim
www.angewandte.de
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Zuschriften
In allen Fllen bildete sich nach vollstndigem Umsatz des aThioallens ein unl2slicher, katalytisch inaktiver R-ckstand
(m2glicherweise metallisches Gold) an der Wand des Reaktionsgefßes.
Die Reaktionsbedingungen wurden unter Verwendung
der a-Thioallene 1 b–1 e[13, 14] und von Gold(i)-chlorid optimiert, da dieses weniger hygroskopisch und leichter handhabbar ist als AuI. Die entsprechenden 2,5-Dihydrothiophene
wurden dabei in mßigen bis sehr guten Ausbeuten und unter
vollstndigem Chiralittstransfer erhalten (Tabelle 2). Die
Cycloisomerisierung verluft problemlos in CH2Cl2 als Solvens (Tabelle 2, Nr. 1, 5–8); THF, Toluol oder Hexan haben
dagegen langsame Reaktionen und niedrige Ausbeuten zur
Folge (Tabelle 2, Nr. 2–4). M2gliche Ursachen hierf-r sind
Schema 3. Postulierter Mechanismus der goldkatalysierten Cycloisomerisierung von a-Thioallenen zu 2,5-Dihydrothiophenen.
nation des Goldkatalysators an das Schwefelatom des a-Thioallens (Komplex B)
d-rfte allerdings wesentlich strker ausgeprgt sein als die Koordination an andere
Heteroatome, was zu einer geringeren Reaktivitt f-hrt. Zurzeit gibt es keine gesi2 (Ausb.) d.r. (2)
cherten Erkenntnisse -ber die Oxidations2 b (86 %)
95:5
stufe der katalytisch aktiven Goldspezies;
2 b (24 %)
95:5
die verglichen mit jener von Gold(iii)2 b (55 %)
95:5
Salzen sehr hohe Aktivitt der Gold(i)2 b (Spur)
–
Prkatalysatoren (Tabelle 1, Nr. 3, 4 gegen2 b (87 %)
95:5
-ber 1, 2) sowie die Bildung des Disulfids 3,
2 c (67 %) > 99:1
2 d (82 %) > 99:1
die bei Verwendung von Gold(iii)-Salzen
2 e (43 %)
–
beobachtet wird (Tabelle 1, Nr. 1, 2), k2nnten aber auf eine Gold(i)-Verbindung als
katalytisch aktive Spezies in allen Fllen
hindeuten. Wir arbeiten derzeit daran, diese
Frage mithilfe von Ab-initio-Rechnungen zu klren.
Wir haben mit der hier vorgestellten hocheffizienten und
stereoselektiven Cycloisomerisierung von a-Thioallenen zu
2,5-Dihydrothiophenen das erste Beispiel einer goldkatalysierten Kohlenstoff-Schwefel-Bindungskn-pfung beschrieben. Als Prkatalysator k2nnen sowohl Gold(i)- als auch
Gold(iii)-Salze verwendet werden, wobei die besten Ausbeuten mit AuCl und AuI erzielt werden.[16] Dagegen wird mit
Kupfer- oder Silber-Prkatalysatoren nur wenig oder gar kein
Cyclisierungsprodukt gebildet. Wir -berpr-fen die Methode
derzeit auf ihre Eignung f-r die Synthese biologisch aktiver
2,5-disubstituierter Thiophene, Dihydrothiophene und Tetrahydrothiophene; des Weiteren untersuchen wir den Reaktionsmechanismus mithilfe experimenteller und theoretischer Methoden.
Tabelle 2: Anwendungsbreite der Cycloisomerisierung von a-Thioallenen 1 zu 2,5-Dihydrothiophenen 2.
Nr.
1
R1
R2
R3
d.r. (1)
Solvens
t
1
2
3
4
5[a]
6
7
8
1b
1b
1b
1b
1b
1c
1d
1e
iPr
iPr
iPr
iPr
iPr
iPr
n-Hexyl
H2C=CH(CH2)7
Me
Me
Me
Me
Me
Me
Me
H
CH2OBn
CH2OBn
CH2OBn
CH2OBn
CH2OBn
4-CF3C6H4OCH2
CH2OBn
H
95:5
95:5
95:5
95:5
95:5
> 99:1
> 99:1
–
CH2Cl2
THF
Toluol
Hexan
CH2Cl2
CH2Cl2
CH2Cl2
CH2Cl2
1.5 h
2d
1d
2d
5 min
4h
2h
1.5 h
[a] Unter Verwendung von AuI (5 Mol-%) anstelle von AuCl.
eine durch Koordination von THF an den Goldkatalysator
bedingte Absenkung der Lewis-Aciditt und die geringe
L2slichkeit von Gold(i)-chlorid in Kohlenwasserstoffen. Wie
bei der Cyclisierung von 1 a f-hrt die Verwendung von AuI
anstelle von AuCl zu einer sehr schnellen Reaktion des aThioallens 1 b zum 2,5-Dihydrothiophen 2 b, das nach nur f-nf
Minuten Reaktionsdauer in einer Ausbeute von 87 % erhalten wurde (Tabelle 2, Nr. 5). Die Umsetzungen der Substrate
1 c–1 e belegen, dass die Methode auf unterschiedlich substituierte a-Thioallene anwendbar ist. Bemerkenswert ist dabei
die vergleichsweise geringe Ausbeute von 43 % bei der Cyclisierung von 1 e[14] zum 2,5-Dihydrothiophen 2 e in Gegenwart von 5 Mol-% AuCl (Tabelle 2, Nr. 8). Der Grund k2nnte
hier sein, dass der Goldkatalysator durch Koordination an die
olefinische Doppelbindung[15] an Aktivitt verliert.
Ein plausibles mechanistisches Modell der goldkatalysierten Cycloisomerisierung von a-Thioallenen zu 2,5-Dihydrothiophenen ist in Schema 3 dargestellt. Wie bei der entsprechenden Umsetzung von a-Hydroxy- und a-Aminoallenen[3, 4] ist eine Koordination des Lewis-sauren, carbophilen
Goldkatalysators[1] an der „terminalen“ Allendoppelbindung
(Intermediat A) Voraussetzung f-r einen intramolekularen
nucleophilen Angriff der SH-Gruppe, der -ber einen SN2artigen 3bergangszustand zur zwitterionischen Spezies C
f-hrt; Protodemetallierung ergibt dann unter vollstndigem
Chiralittstransfer das heterocyclische Produkt. Die Koordi-
1932
www.angewandte.de
Eingegangen am 31. Oktober 2005
Online ver2ffentlicht am 17. Februar 2006
.
Stichwrter: C-S-Bindungskn=pfungen · Gold · Heterocyclen ·
Homogene Katalyse · Isomerisierungen
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Typische Arbeitsvorschrift: Eine L2sung von 1 a (50 mg,
0.27 mmol) in CH2Cl2 (5 mL) wurde bei Raumtemperatur in
Argonatmosphre unter R-hren mit AuCl (3 mg, 13 mmol) versetzt, und die Mischung wurde noch weitere 90 min bei Raumtemperatur ger-hrt (Reaktionskontrolle durch DC). Anschließend wurde das Solvens im Vakuum entfernt, und der R-ckstand wurde durch Sulenchromatographie an Kieselgel mit
Cyclohexan/Essigsureethylester (30:1) gereinigt. Ausbeute:
44 mg (88 %) 2 a als gelbes Sl. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): d =
5.45 (br. s, 1 H), 4.13–4.08 (m, 1 H), 4.07–4.01 (m, 1 H), 3.64 (dd,
J = 9.3, 4.8 Hz, 1 H), 3.44 (dd, J = 9.3, 6.8 Hz, 1 H), 3.39 (s, 3 H),
1.81–1.73 (m, 1 H), 1.79 (s, 3 H), 0.94 (d, J = 6.8 Hz, 3 H),
0.91 ppm (d, J = 6.8 Hz, 3 H). 13C-NMR (CDCl3, 100 MHz): d =
138.8, 128.0, 60.7, 59.0, 55.9, 34.3, 26.8, 20.3, 19.2, 15.7 ppm.
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