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Erzwingung oder Erkennung einer dreiarmigen DNA-Kreuzung Metall-Tripelhelicat trifft Doppelhelix.

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Angewandte
Chemie
DOI: 10.1002/ange.200600031
Bioanorganische Chemie
Erzwingung oder Erkennung einer dreiarmigen DNAKreuzung: Metall-Tripelhelicat trifft Doppelhelix
Jens Mller* und Bernhard Lippert*
Stichwrter:
DNA-Erkennung · DNA-Strukturen ·
Metallhelicate · Nichtkovalente Wechselwirkungen ·
Supramolekulare Chemie
Die
Kombination zweier oktaedrischer Metall-Kationen mit drei flexiblen
bis-ditopen organischen Liganden erzeugt Tripelhelicate. Wechselwirkungen
zwischen entsprechenden supramolekularen Spezies und doppelstrngiger
DNA wurden in letzter Zeit vermehrt
studiert.[1] Die Idee hierbei war es, die
Komplementaritt beider Supramolek*le hinsichtlich Ladung – positiv f*r
das Helicat, negativ f*r DNA – sowie
Form und Gr/ße des Helicats f*r eine
Einlagerung in der großen Furche von
DNA zu nutzen.
Die von Hannon, Coll et al. publizierte R/ntgenstrukturanalyse eines
DNA-Addukts,[2] erhalten durch Umsetzung eines vierfach positiv geladenen
[Fe2L3]4+-Helicats (Abbildung 1, L =
Bis(pyridylimin)-Ligand C25H20N4) mit
der kurzen palindromischen DNA-Sequenz 5’-dACHTUNGRE(CGTACG), ergab nun ein
v/llig unerwartetes Bild: Anstelle einer
Wechselwirkung des Metallhelicats mit
einem doppelstrngigen DNA-Hexamer *ber die große Furche, wie man auf
der Grundlage fr*herer spektroskopischer Studien erwartet hatte,[1c] lagern
sich drei Einzelstrnge Y-f/rmig zu einer dreiarmigen DNA-Kreuzung zusammen, mit dem Helicat im Zentrum
(Abbildung 2). Das Metallhelicat, mit
der Form eines trigonalen Antiprismas,
liegt passgenau im hydrophoben Zentrum der gegabelten DNA-Strnge. Die
Nucleobasen sind in neun WatsonCrick-Basenpaaren assoziiert, die in
drei Minihelices auf die Oberflche des
Helicats treffen.
Die Assoziation zwischen der DNA
und dem Metallhelicat wird durch eine
Vielzahl nichtkovalenter Krfte erreicht: 1) elektrostatische Anziehung
zwischen dem positiv geladenen Helicat
und dem DNA-R*ckgrat mit seinen
negativen Phosphatgruppen, die auch in
der Furchenbindung doppelhelicaler
Kupfer(i)-Komplexe eine Rolle spielt;[3]
2) ausgeprgte p-Stapelwechselwirkungen zwischen den Phenylringen des
Helicats einerseits sowie den zentralen
Adenin-Thymin-Basenpaaren andererseits; 3) kurze Van-der-Waals-Kontakte
des Helicats mit dem Zucker-PhosphatR*ckgrat, die an entsprechende Wechselwirkungen bei der Einlagerung von
Molek*len in die kleine Furche der
DNA erinnern.
Die Autoren diskutieren ihre Befunde unter dem Gesichtspunkt einer
dynamischen kombinatorischen Bibliothek,[4] aus der eine normalerweise
ACHTUNGREenergetisch ung*nstige Struktur unter
dem Einfluss des Helicats selektiert
wird. Andererseits kann man sich aber
auch vorstellen, dass das Metallhelicat
eine nat*rlich vorkommende dreiarmige Kreuzung erkennt und an sie bindet.
Beide M/glichkeiten sind zwei Seiten
derselben Medaille. Daf*r spricht auch,
dass der rumliche Aufbau der helicatfreien dreiarmigen Kreuzung nur relativ
geringf*gig von dem hier gefundenen
abweicht. Tatschlich k/nnten also
dreiarmige DNA-Kreuzungen nicht nur
Abbildung 1. Selbstassoziation und schematische Ansicht des Fe2-Tripelhelicats; orange:
Fe, blau: N, grau C.[20]
[*] Dr. J. M7ller, Prof. Dr. B. Lippert
Fachbereich Chemie
Universit;t Dortmund
44221 Dortmund (Deutschland)
Fax: (+ 49) 231-755-3797
E-mail: jens.mueller@uni-dortmund.de
bernhard.lippert@uni-dortmund.de
Angew. Chem. 2006, 118, 2565 – 2567
Abbildung 2. Draufsicht (A) und Seitenansicht (B) einer durch ein Fe2-Tripelhelicat stabilisierten
dreiarmigen DNA-Kreuzung. Orange Kugeln: Fe, blaue Kugeln: N, graue Kugeln: C.[20]
2006 Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim
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Highlights
wichtige Erkennungssignale f*r Proteine, sondern auch f*r kleine synthetische
Sonden sein. Solche DNA-Kreuzungen
treten als wichtige Strukturelemente in
RNA-Molek*len, im Verlauf von homologen und ortsspezifischen DNARekombinationsprozessen[5] sowie in
der Replikationsgabel whrend der
DNA-Duplikation auf. Die Replikationsgabel kann als nat*rliche, vor*bergehende dreiarmige DNA-Kreuzung
gesehen werden.[6]
Das Bindungsverhalten kleiner Molek*le gegen*ber DNA oder generell
Nucleinsuren ist wegen des großen
Potenzials dieser Molek*le in den Bereichen Tumortherapeutika, Gentherapie oder biochemische Manipulationsverfahren von Nucleinsuren von großem Interesse.[7] Die folgende Diskussion beschrnkt sich dabei auf die Anlagerung von Metallkomplexen an
Nucleinsuren und betrachtet somit die
DNA-Erkennung aus bioanorganischer
Sicht.[8]
Die direkte kovalente („koordinative“) Bindung von Metallionen an DNA
ist eher die Ausnahme als die Regel.
Beispiele hierf*r sind die Bindung von
Cisplatin (cis-[PtCl2ACHTUNGRE(NH3)2]) an Purinbasen in der großen Furche der DNA,[9]
die gelegentliche Koordination von
[MgACHTUNGRE(H2O)n]2+ (n = 4 oder 5) an Nucleobasen-Donoratome oder die Bindung von Natriumionen in der kleinen
Furche der DNA.[10] Allerdings erfolgt
die Erkennung bestimmter Nucleinsurestrukturen oder deren Stabilisierung
durch Metallspezies vielfach *ber
nichtkovalente Wechselwirkungen. So
bindet das [CoACHTUNGRE(NH3)6]3+-Kation hauptschlich *ber „Außensphren“-Wasserstoffbr*cken an DNA-Donoratome. Eine Bevorzugung dieses gut untersuchten
Komplexes f*r eine bestimmte DNAKonformation konnte bislang nicht eindeutig abgeleitet werden; anscheinend
wird durch seine Anlagerung lediglich
die Konformation der B-DNA destabilisiert, und von der Nucleinsuresequenz hngt nun ab, ob eine Konformation des A- oder des Z-Typs eingenommen wird.[11] Auch die Bindung von
[MgACHTUNGRE(H2O)6]2+ an Nucleinsuren erfolgt
*berwiegend *ber „Außensphren“Wasserstoffbr*cken.
Intercalierende
Metallkomplexe
sind eine andere wichtige Familie von
DNA-Bindern. Das Einschieben plana-
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rer Liganden des Metalls kann dabei
sowohl von der kleinen als auch von der
großen Furche her erfolgen,[12] und unter Umstnden sogar in beiden Furchen
gleichzeitig, indem sich der Ligand
durch die DNA fdelt.[13] Zeigten die
ersten Beispiele quadratisch-planarer
Metallspezies mit Intercalationswirkung
noch keine ausgeprgte Sequenzspezifitt,[14] so zeichnen sich die heute gebruchlichen oktaedrischen Metallointercalatoren durch hohe Sequenzspezifitt bei gleichzeitig hoher Bindungsaffinitt aus. Erreicht wird dies durch
Liganden, deren Form, Symmetrie und
Funktionalisierung komplementr zur
Zielsequenz gewhlt werden.[12a] Das
Beispiel eines strukturell vollstndig
charakterisierten, in DNA intercalierten
Rhodium-Komplexes belegt den Erfolg
dieser Strategie.[15] Selbst die Erkennung von Basenfehlpaarungen mittels
intercalierender Metallkomplexe ist
m/glich;[16] die Kombination alkylierender Seitengruppen mit intercalierenden Einheiten in entsprechenden
Konjugaten erm/glicht die kovalente
Markierung fehlgepaarter DNA-Basen
und weist Wege zu neuen chemotherapeutischen Wirkstoffen.[17]
Allerdings geht nicht jeder Komplex, der aufgrund planarer aromatischer Liganden theoretisch intercalieren
kann, auch diese Art der Bindung ein.
So wurde f*r einige Beispiele eine Abhngigkeit der Art der Bindung von
Faktoren wie der DNA-Basensequenz,
dem Substitutionsmuster des aromatischen Liganden und der relativen Konzentration von DNA und Metallkomplex postuliert. Der Metallkomplex
kann unter gegebenen Voraussetzungen
in der kleinen oder der großen Furche
binden, ohne zu intercalieren.[18]
Das in der Arbeit von Hannon, Coll
et al.[2] beschriebene Assoziat eines
Metall-Tripelhelicats mit einer Y-f/rmigen dreiarmigen DNA-Kreuzung er/ffnet v/llig neue M/glichkeiten f*r die
Entwicklung DNA-bindender Wirkstoffe auf Metallbasis. Im vorliegenden
Fall ist das DNA-bindende Molek*l zylinderf/rmig und hat offenbar eine ausgeprgte Affinitt f*r eine dreiarmige
Kreuzung mit zentraler TA-Sequenz.
Diese Beobachtung wirft die Frage auf,
ob auch andere Palindrom-Sequenzen
erkannt werden k/nnen, z. B. durch
strukturell verwandte Verbindungen
2006 Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim
wie lngere Zylinder[1a] oder vierkernige
Lanthanid-Tripelhelicate.[19] Auch der
Einfluss der Chiralitt des Komplexes
auf den Erkennungsprozess ist von Interesse. Man wird sehen, ob sich aus der
Beobachtung von Hannon, Coll et al.
eine hnlich reichhaltige Chemie entwickeln wird wie die der MetalloACHTUNGREintercalatoren.
Online ver/ffentlicht am 20. Mrz 2006
[1] a) C. Uerpmann, J. Malina, M. Pascu,
G. J. Clarkson, V. Moreno, A. Rodger,
A. Grandas, M. J. Hannon, Chem. Eur. J.
2005, 11, 1750 – 1756; b) I. Meistermann,
V. Moreno, M. J. Prieto, E. Moldrheim,
E. Sletten, S. Khalid, P. M. Rodger, J. C.
Peberdy, C. J. Isaac, A. Rodger, M. J.
Hannon, Proc. Natl. Acad. Sci. USA
2002, 99, 5069 – 5074; c) M. J. Hannon,
V. Moreno, M. J. Prieto, E. Moldrheim,
E. Sletten, I. Meistermann, C. J. Isaac,
K. J. Sanders, A. Rodger, Angew. Chem.
2001, 113, 903 – 908; Angew. Chem. Int.
Ed. 2001, 40, 879 – 884; d) M. J. Hannon,
C. L. Painting, A. Jackson, J. Hamblin,
W. Errington, Chem. Commun. 1997,
1807 – 1808.
[2] A. Oleksy, A. G. Blanco, R. Boer, I.
UsMn, J. AymamN, A. Rodger, M. J.
Hannon, M. Coll, Angew. Chem. 2006,
118, 1249 – 1253; Angew. Chem. Int. Ed.
2006, 45, 1227 – 1231.
[3] B. Schoentjes, J.-M. Lehn, Helv. Chim.
Acta 1995, 78, 1 – 12.
[4] J.-M. Lehn, Chem. Eur. J. 1999, 5, 2455 –
2463.
[5] D. M. J. Lilley, Q. Rev. Biophys. 2000, 33,
109 – 159.
[6] M. R. Singleton, S. Scaife, D. B. Wigley,
Cell 2001, 107, 79 – 89.
[7] S. Neidle, Nucleic Acid Structure and
Recognition, Oxford University Press,
Oxford, 2002.
[8] F*r einen k*rzlich erschienenen Obersichtsartikel siehe: F. Pierard, A. KirschDe Mesmaeker, Inorg. Chem. Commun.
2006, 9, 111 – 126.
[9] Cisplatin – Chemistry and Biochemistry
of a Leading Anticancer Drug (Hrsg.: B.
Lippert), Helvetica Chimica Acta, Z*rich, 1999.
[10] a) X. Shiu, L. McFail-Isom, G. G. Hu,
L. D. Williams, Biochemistry 1998, 37,
8341 – 8355; b) N. C. Seeman, J. M. Rosenberg, F. L. Suddath, J. J. P. Kim, A.
Rich, J. Mol. Biol. 1976, 104, 109 – 144.
[11] a) M. C. Wahl, M. Sundaralingam in
Oxford Handbook of Nucleic Acid
Structure (Hrsg.: S. Neidle), Oxford
University Press, Oxford, 1999, S. 117 –
144; b) B. Basham, B. F. Eichman, P. S.
Ho in Oxford Handbook of Nucleic
Acid Structure (Hrsg.: S. Neidle), OxAngew. Chem. 2006, 118, 2565 – 2567
Angewandte
Chemie
ford University Press, Oxford, 1999,
S. 199 – 252.
[12] F*r Beispiele siehe: a) K. E. Erkkila,
D. T. Odom, J. K. Barton, Chem. Rev.
1999, 99, 2777 – 2795; b) E. Tuite, P.
Lincoln, B. NordQn, J. Am. Chem. Soc.
1997, 119, 239 – 240.
[13] B. Rnfelt, P. Lincoln, B. NordQn, J. Am.
Chem. Soc. 2001, 123, 3630 – 3637.
[14] K. W. Jennette, S. J. Lippard, G. A.
Vassiliades, W. R. Bauer, Proc. Natl.
Acad. Sci. USA 1974, 71, 3839 – 3843.
Angew. Chem. 2006, 118, 2565 – 2567
[15] K. L. Kielkopf, K. E. Erkkila, B. P.
Hudson, J. K. Barton, D. C. Rees, Nat.
Struct. Biol. 2000, 7, 117 – 121.
[16] H. Junicke, J. R. Hart, J. Kisko, O. Glebov, I. R. Kirsch, J. K. Barton, Proc.
Natl. Acad. Sci. USA 2003, 100, 3737 –
3742.
[17] U. Schatzschneider, J. K. Barton, J. Am.
Chem. Soc. 2004, 126, 8630 – 8631.
[18] a) D. Z. M. Coggan, I. S. Haworth, P. J.
Bates, A. Robinson, A. Rodger, Inorg.
Chem. 1999, 38, 4486 – 4497; b) C. Hiort,
B. NordQn, A. Rodger, J. Am. Chem.
Soc. 1990, 112, 1971 – 1982.
[19] K. Zeckert, J. Hamacek, J.-M. Senegas,
N. Dalla-Favera, S. Floquet, G. Bernardinelli, C. Piguet, Angew. Chem. 2005,
117, 8168 – 8172; Angew. Chem. Int. Ed.
2005, 44, 7954 – 7958.
[20] Die Abbildungen wurden mit MOLMOL erstellt: R. Koradi, M. Billeter, K.
W*thrich, J. Mol. Graphics 1996, 14, 51 –
55.
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