close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Festphasensynthese des Glycopeptidteils des Antigens CD52 mit N-gebundenem Core-Pentasaccharid.

код для вставкиСкачать
ZUSCHRIFTEN
also sowohl Chinone als auch Dihydrochinone selektiv aus 3
herstellen, was ebenfalls den Reaktionsmechanismus stutzt, den
wir in Arbeiten zur Herstellung der Chinone und Dihydrochinone aus den p-S~lfinylphenolderivaten[~
- 'I postuliert haben.
Die vorgestellten Ergebnisse sind im Hinblick auf die direkte
Herstellung von Chinonmonoacetalen aus den aromatischen
Verstufen unter nichtoxidierenden Bedingungen von besonderem Interesse." '1
Festphasensynthese des Glycopeptidteils
des Antigens CD 52 mit N-gebundenem
Core-Pentasaccharid**
Zhong-Wu Guo, Yuko Nakahara, Yoshiaki Nakahara*
und Tomoya Ogawa*
Mit dem Verstiindnis der biologischen Funktionen von Glycoproteinen als wichtige Erkennungssignale['] wuchs auch das
Experimentelles
Interesse an der Synthese von Glycopeptiden und Glycoproteinen.[21Von den verschiedenen Techniken, die fur die Synthese
Typische Arbeitsvorschrift: Unter Stickstoff wurden 0.82 g (5.0 mmol) 2b[9c, 101
und 9 mg (0.05 mmol) wasserfreies p-TsOH nacheinander zu einer Suspension von
von Glycopeptiden oder Glycoproteinfragmenten entwickelt
1 a (0.27 g, 1.O mmol) in 30 mL wasserfreiem Toluol gegeben. Die Reaktionsmiwurden, eignet sich fur groI3ere Oligomere vor allem das Festschung wurde bei 60 'C 1 h geriihrt, dann lieB man sie auf Raumtemperatur abkuhphasenverfahren.
Folgerichtig kam dieses Verfahren bei der
len. Es wurden 0.007 mL Triethylamin zugegeben, anschlieBend wurde die MiSynthese von 0-[31
und N-Gly~opeptiden[~]
zum Einsatz, wobei
schung im Vakuum eingeengt. Der Ruckstand wurde saulenchromatographisch
meist acetylierte Oligosaccharide als Bausteine dienten. Aller(Flash-Chromatographie an S O , ; Hexan/Ethylacetat, 8 / l ) gereinigt. 3b: blaBgelbe
Kristalle (81 % Ausbeute); Schmp. 132-133 "C (HexaniEthylacetat); IR (KBr):
dings wurden bei alien beschriebenen Synthesen relativ einfache
(s,
C=1776,1662, 1630cm-'; 'H-NMR(270MHz,CDCI,):6=1.64(s,6H),2.01
Oligosaccharideinheiten
genutzt, wahrend natiirlich vorkom6H), 4.16 (5, 2 H ) , 7.01 (d, J = 7 . 5 H z , 2H), 7.21 (t, J - 7 . 5 H z , 2H), 7.38 (t,
mende Glycoproteine recht komplizierte Oligosaccharide entJ=7.5Hz,1H);MS(El,70eV):m/z(%):352(0.6)[Mi
+2],350(1.6)[Mi],165
halten konnen. Vor kurzem haben wir die Synthese eines N-Gly(100). 110 (57); HR-MS: her. fur C,,H,,35C10,S ( M ) :350.0742, gef.: 350.0727;
Elementaranalyse: ber.: C 61.62, H 5.46; gef.: C 61.61, H 5.32.
copeptids rnit einem Core-Pentasaccharid abgeschlossen, bei
der der Glycoasparagin-Baustein rnit der Fmoc-Methode synEingegangen am 3. Januar 1997 [Z9959]
thetisiert und in Losung zum Aufbau einer Tripeptidsequenz des
Stichworte: Acetale * Chinone * Pummerer-Umlagerung *
menschlichen Chorion-Gonadotropins (hCG) verwendet wurSchwefel
de."] Jetzt wlhlten wir den Glycopeptidteil 1 des Antigens
CD 52, der ein N-gebundenes Core-Pentasaccharid enthllt, als
[l] Ubersichtsartikel: a) S . Oae, T. Numata, T. Yoshimura in The Chemistry o f f h e
Ziel einer Festphasensynthese.
Sulphonium Croup (Hrsg.: C . J. M. Stirling, S . Patai). Wiley, New York, 1981,
Das Antigen C D 52, ein GPI-verankertes Glycoprotein,
S. 571; b) 0 . D. Lucchi, U. Miotti, G . Modena, Organic Reactions, Vol. 40,
kommt
auf nahezu allen menschlichen Lymphocyten vor. MoWiley, New York, 1991, Kap. 3; c) D. S . Grierson, H.-P. Husson in Comprenoklonale Antikorper gegen dieses Antigen sind wirksame Efhensive Organic Synthesis. Vol. 6 (Hrsg.: B. M. Trost, I. Fleming), Pergamon,
Oxford, 1991, S. 909; d) Y. Kita, N. Shibata, Synleft 1996, 289-296. Kiirzlich
fektoren der Komplement-ausgelosten Lyse; sie wurden vielfach
publizierte Beispiele: e) A. Hedhli, A. Baklouti, A. Cambon, Tefruin vivo und in vitro zur Verhinderung von Abstohngsreaktiohedron Lett. 1994, 37, 6877-6878; f) A. Arnone, P. Bravo, M. Frigerio, G.
nen zwischen Transplantat und Wirt und der A b s t o h n g von
Salani, F. Viani, Tetruhedron 1994, 50, 13485-13492.
Knochenmarktransplantaten eingesetzt.L6I Wie Strukturunter[ 2 ] R. R. King, J. Org. Chem. 1978, 43, 3784-3785.
131 M. E. Jung, C. Kim, L. von dem Bussche, J. Org. Chem. 1994,59,3248-3249.
suchungen ergaben, ist C D 52 ein bemerkenswertes Glycopro[4] M. E. Jung, D. Jachiet, S . 1. Khan, C. Kim, Tetrahedron L e f t . 1995, 36, 361tein : Seine Peptidkette ist aufierordentlich kurz; sie besteht aus
364.
nur zwolf Aminosiiureresten. C D 52 ist damit das kiirzeste Zell151 S. Akai, Y Takeda, K. Iio, Y Yoshida, Y. Kita, J. Chem. SOC.Chem. Commuu.
oberflachenglycoprotein, das bisher gefunden wurde.[6b1Die
1995, 1013-1014.
[6] S. Akai, Y Takeda, K. lio, K. Takahashi, N . Fukuda, Y Kita, J. Org. Chem.
Peptideinheit enthiilt nur eine einzige N-glycosidische und gar
1997, im Druck.
keine 0-glycosidische Bindung; das macht sie zu einem idealen
[7] S. Akai, K. Iio, Y. Takeda, H. Ueno, K. Yokogawa, Y Kita, J. Chem. SOC.
Syntheseziel und zugleich zu einem einfachen Model1 fur strateChem. Commun. 1995,2319-2320; Y. Kita, Y Takeda, K . Iio, K. Yokogawa,
gische Untersuchungen zur Glycopeptidsynthese sowie fur StuK . Takahashi, S. Akai, Tetrahedron Lett. 1996, 37, 7545-7548.
[XI Hochenantioselektive Pummerer-artige Umlagerungen chiraler, nichtracedien uber den EinfluD von N-glycosidisch gebundenen Oligosacmischer aliphatischer Sulfoxide konnten wir rnit 0-silylierten Ketenacetalen
chariden auf die Konformation und die biologische Funktion
durchfiihren [I d]; die publizierten ee-Werte bei Saureanhydrid-initiierten
eines Glycopeptids.
asymmetrischen Pummerer-Reaktionen waren hingegen niedrig[l] . Diese
Bei der Synthese der Zielverbindung 1bedienten wir uns einer
Methode konnte effzient zur asymmetrischen Pummerer-artigen Cyclisierung
chiraler, nichtracemischer Sulfoxide und auf die biomimetische Umwandlung
Strategie (dargestellt in Schema I ) , die auf der Festphasensynvon Arnstein-Tripeptidanalogain optisch aktive cis-a-Lactame angewendet
these rnit Fmoc-Aminosauren und benzylgeschutzten Oligosacwerden. Diese Syuthese ihnelt der Biosynthese von Penicillin [9 a]. Ahnliche
chariden b a ~ i e r t . ~51~Den
" . Benzylrest als Schutzgruppe in Olihochenantioselektive Pummerer-artige Reaktionen von chiralen, nichtracegosacchariden zu verwenden, hat mehrere Vorteile. Erstens sind
mischen aliphatischen Sulfoxiden, die durch einige 1-Ethoxyvinylester - darunter auch 2a und b initiiert wurden, lieferten ebenfalls r-Acyloxysulfide [9 b, c].
benzylierte Zucker bei Glycosidierungsreaktionen sehr reaktiv,
-
191 a) Y. Kita, N. Shibata, N. Kawano, T. Tohjo, C. Fujimori, H. Ohishi, J. Am.
Chem. Soc. 1994, 116, 5116-5121; b) Y Kita, N. Shibata, N. Kawdno, S.
Fukui, C. Fujimori, Tetrahedron Lett. 1994, 38, 3575-3576; c) N. Shibata, M.
Matsugi, N. Kawano, S . Fukui, C. Fujimori, K. Gotanda, K. Murata, Y Kita,
Tefrahedron:A.symnietry 1997, 8 , 303-310.
[lo] Y. Kita, H. Maeda, K. Omori, T. Okuno, Y Tamura, J. Chem. Soc. Perkin
Trans. 1 1993, 2999-3005, zit. Lit.
[l 11 Die Herstellung von p-Chinonmono-O,O-acetalen ist detailliert untersucht
worden; die meisten Methoden hierzu beruhen allerdings auf der Oxidation
von Phenolen oder Dihydrochinonen: a) Y. Tamura, T. Yakurd, J. Harutd, Y.
Kita, J. Org. Chem. 1987, 52, 3927-3930; b) E. C. L. Gautier, N. J. Lewis, A.
McKillop, R. J. K. Tayler, Synth. Commun. 1994, 24, 2989-3008, zit. Lit.
Angew. Chem. 1997, 109, Nr. 13/14
0 VCH
[*] Dr. Yoshiaki Nakahara, Prof. Dr. T. Ogdwa,[+' Dr. Z.-W. Guo,
['I
[**I
Dr. Yuko Nakahara
The Institute of Physical and Chemical Research (RIKEN)
Wako-shi, Saitama, 351-01 (Japan)
Telefax: Int + 481462-4680
Zweite Anschrift: Graduate School for Agricultural and Life Sciences, The
University of Tokyo, Tokio (Japan)
Diese Arbeit wurde durch die Special Coordination Funds der Wissenschaftsund Technikdgentur der japanischen Regierung und durch das CREST-Programm der japanischen Wissenschafts- und Technikvereinigung gefordert.
Z.-W. Guo bedankt sich fur ein RIKEN-Forschungsstipendium und bei Dr.
Y. Ito fur viele hilfreiche Diskussionen. Wir danken Dr. S . Kurono und
N. Dohmae fur die Aufnahme der ESI- und MALDI-TOF-Massenspektren,
Dr. J. Uzawa und seinen Mitarbeitern fur die NMR-Messungen und Frau
A. Takahashi fur technische Unterstiitzung.
Verlug.sgesell.schuft mhH. 0-69451 Weinheim, 1997
0044-s249197jlO913-1527$17.50+ 5010
1527
ZUSCHRIFTEN
Die funktionellen Gruppen in den Seitenketten
der Aminosauren wurden rnit tert-Butyl- und
1.20%Piperidin in N M P
Tritylgruppen geschiitzt. Abspalten der N-termi2. Fmoc-Aminosaure+ HOBt + DCC
nalen Schutzgruppe von 3 mit 20% Piperidin in N M P ergab quantitativ 4. Die anschlieR N H - A s p ( t B u ) - r u ) - S e ~ t B u ) - G l ~ r t ) - G l n ( T r t
Bende Verkniipfung von 4 rnit dem Asn-gebundenen Pentasaccharid 2 erfolgte manuell : Eine
quant.
Mischung aus 2 (2.4 Aquiv.), DCC/HOBt
(2.8 Aquiv.) und 4 (1.0 Aquiv.) - suspendiert in
N M P - wurde auf einem Vortex-Mischer ca. 12 h
HOBt + DCC
geschiittelt. Dabei entstand das glycosidierte, an
98%
Harz gebundene Peptidfragment 5 in 98 YOAusbeute. Die Peptidkette von 5 wurde - wiederum
mit dem Syntheseautomaten - im 0.1-mmolMaBstab verlangert, wobei 6 in 94 Gew.- YOAusbeute anfiel. Zur Freisetzung des Glycopeptids
.Asp-Thr-SerGln-Thr-Sr-Ser-Pro-Ser-O-HMP
wurde 6 mit 95proz. wlBriger Trifluoressigsaure
1
1
1
1
1
1
1
I
tButButBuTrt tButButBu
tBu
behandelt, die 2.5 % 1,ZEthandithiol enthielt;
unter diesen Bedingungen wurden gleichzeitig
5
die Schutzgruppen der Aminosaurereste abgespalten. Die Produktmischung enthielt nach
HPLC- und MS-Untersuchungen nur geringe
Mengen (<2 YO)Glycopeptid rnit abgebauter
Zuckerkette, aber erhebliche Mengen teilweise
debenzylierter Glycopeptide rnit vollstandiger
Zuckerkette, darunter mono-, di- und tridebenzylierte Derivate (laut Massenspektren). Nach
einfacher Trennung der Produktmischung durch
Hochleistungsgelfiltration wurden alle Fraktionen mit vollstandig benzyliertem, mono-, di- und
tridebenzyliertem Glycopeptid durch Hydrogenolyse an 20 YOPd(OH), auf Aktivkohle in 50 %
waarigem Ethanol innerhalb von vier Tagen
vollstandig debenzyliert. Hochleistungsgelfiltration des Produktes lieferte das erwartete Glycopeptid l (81 YObezogen auf 6,NMR-spektroskopisch bestimmter Reinheitsgrad 2 95 O h ) als
weiBen Feststoff,[’I der durch UmkehrphasenHPLC (C18-Slule) weiter gereinigt wurde.
HMP-H ~ ~ z = H O - C H ~ ~ OHa-rzC H ~ ~
Wir haben hier eine Festphasensynthese der
Schema 1. Festphasensynthese des Ausschnitts 1aus dem Antigen CD52. Als Harz wurde das CopolyTeilstruktur 1 des Antigens CD 52 beschrieben mer aus 4-[4-(Hydroxymethyl)phenoxymethyl]styrolund 1 % Divinylbenzol verwendet.
die erste Synthese einer intakten naturlichen
Glycopeptidsequenz rnit N-gebundenem CorePentasaccharid. Die Ergebnisse beweisen, daB
die benzylierte Pentasaccharideinheit die Effizienz beim Kniipwas fur die Synthese von komplexen Oligosacchariden von offen der Peptidbindungen in der Festphasensynthese nicht beeinfensichtlicher Bedeutung ist. Zweitens verhindert die Stabilitat
trachtigt und daI3 die benzylierte Zuckereinheit unter den sauren
von Bindungen zu Benzylschutzgruppen unter basischen BedinBedingungen zum Abspalten der Glycopeptidkette vom Tragergungen mogliche Nebenreaktionen bei der Verlangerung der
harz ausreichend stabil ist. Somit wurde der Weg zur Synthese
Peptidkette wie den Acylgruppenaustausch zwischen acylierten
komplexerer Glycopeptide geebnet, die komplizierte ZuckerZuckereinheiten und dem N-Terminus des Peptids. Drittens lasstrukturen enthalten.
sen sich Benzylgruppen unter milden Bedingungen leicht abspalten, z. B. durch katalytische Hydrogenolyse. Dariiber hinEingegangen am 2. Dezember 1996 [Z9842]
aus kann sich der Einsatz von Benzylschutzgruppen als
vorteilhaft erweisen, wenn das Zielmolekiil Sialinsaure enthalt.[’] Ausgehend von D-Mannose und 2-Amino-2-desoxy-~- Stichworte: Aminozucker * C D 52 * Festphasensynthesen Glycopeptide
glucose synthetisierten wir das Asn-verkniipfte Core-Pentasaccharid in Benzylgruppen-geschutzter Form (2) nach einer leicht
[ I ] A. Varki. Glycobiology 1993, 3. 97-130, zit. Lit.
modifizierten Literaturvors~hrift.[~~
Das an HMP-Harz gebun[2] Neuere Ubersichten: a) H. Kunz, Pure Appl. Cltem. 1993,65,1223-1232; b) M.
dene Peptidfragment Asp4-Ser12 (3) wurde rnit Hilfe eines
Meldal in Neoglycoconjugutes: Preparution und Applicution (Hrsg.: Y C . Lee,
Syntheseautomaten unter Verwendung des glngigen ProR. T. Lee), Academic Press, Orlando, 1994, S. 145-198; c) H.Paulsen, Angew.
Chem. 1990, 102, 851-867; Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1990, 29, 823-839;
gramms und der Standard-Fmoc-Methode im 0.25-mmol-MaBd) M. Meldal, G/JYoconj..
I
1994, f f , 59-63.
stab rnit einer Effizienz von 99% (ermittelt uber die Ninhydrin[3] Festphasensynthese von 0-Glycopeptiden: a) S . Lavielle, N. C. Lmg, R. Salt- H ~i~
~ ~ ~man, R. C. Guillemin, Carhohydr. Res. 1981, 89, 229-236; b) H.Paulsen, G.
reaktion) an einem serin-beladenen H ~ ~ aufgebaut.
Kupplungsreaktionen wurden rnit DCC/HOBt als AktivieMerz. U. Weichert. Anrew. Chem. 1988.fOO.1425-1427: Anpew. Chem. Int. Ed.
Engl. 1988,27,1365-1367; c) 9. Luning, T. Norberg, J. Tejbrant, J Chem. Soc.
rungsagens in N-Methylpyrrolidin-2-on (NMP) durchgefuhrt.
Fmoc-Ser(tBu)-O-HMP-Harz
1528
0 VCH Verlug.sge.s~llschaftmhH, 0-69451
Weinheini. 1997
0044-8249/97/10913-1528 8 17.50+ .SO/O
Angew. Chem. 1997, 109, Nr. 13/14
ZUSCHRIFTEN
Chem. Commun. 1989, 1267-1268; d) M. Meldal, K. J. Jensen, ibid. 1990,
483-485; e) A. M. Jansson, M. Meldal, K. Bock, Tetruhedron Lett. 1990, 31,
6991-6994; 1 Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1992, 1699-1700; f) H. Paulsen,
G. Merz, S. Peters, U. Weichert, Liebigs Ann. Chem. 1990, 1165-1173; g) B.
Luning, T. Norberg, C. Riversa-Baeza, J. Tejbrant, Glycoconj. J. 1991, 8, 450455; h) S. Peters, T. Bielfeldt, M. Meldal, K. Bock, H. Paulsen, Tetrahedron Lett.
1991, 32, 5067-5070; i) T. Bielfeldt, S. Peters, M. Meldal, K. Bock, H. Paulsen,
Angew. Chem. 1992,104,881-883; Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1992,31,857859; j) S. Peters, T. Bielfeldt, M. Meldal, K. Bock, H. Paulsen, Tetrahedron Lett.
1992,33,6445-6448; k) R. Polt, L. Szabo, T. Treiberg, Y. Li, V. J. Hruby, J. Am.
Chem. Soc. 1992, lf4, 10249-10258; I) A. C. Bauman, J. S. Broderick, R. M.
Dacus IV, D. A. Grover, L. S. Trzupek, Tetruhedron Lett. 1993,34,7019-7022;
m) K . B. Reimer, M. Meldal, K. Kusumoto, K. Fukase, K. Bock, J. Chem. SOC.
Perkin Trans. 1 1993, 925-932; n) W. Kosch, J. Marz, H. Kunz, Reucl. Polym.
1994, 22, 181-194; 0 ) H. Paulsen, T. Bielfeldt, S. Peters, M. Meldal, K. Bock,
Liebigs Ann. Chem. 1994,364-379,381-387; p) M. K. Christensen, M. Meldal,
K. Bock, H. Cordes, S. Mouritsen, H. Elsner, J. Chem. SOC.Perkin Trans. 1
1994, 1299-1310; q) J. Rademann, R. R. Schmidt, Curhohydr. Res. 1995,269,
217-225; r) 0. Seitz, H. Kunz, Angew,. Chem. 1995, /07, 901-904; Angew.
Chem. Int. Ed. Engl. 1995, 34, 803-805; s) S . Rio-Anneheim, H. Paulsen, M.
Meldal, K. Bock, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1995, 1070-1080; t) E. Meinjohanns, A. wargas-Berenguel, M. Meldal, H. Paulsen, K. Bock, ibid. 1995, 21652175; u) S. Peters, T. L. Lowary, 0. Hindsgaul, M. Meldal, K. Bock, ihid. 1995,
3017-3022; v) Y. Nakahara, Y. Nakahara, T. Ogawa, Curhohydr. Res. 1996,292,
71-81; w)A. M. Jansson, K. J. Jensen, M. Meldal, J. Lomako, W. M. Lomako,
C. E. Olsen, K. Bock, J. Chem. Sue. Perkin Trans. / 1996, 1001-1006; x) 0.
Seitz, H. Kunz, J. Org. Chem. 1997, 62, 813-826.
[4] Festphasensynthese von N-Glycopeptiden: a) S. Lavielle, N. C. Ling, R. C.
Guillemin, Carbohydr. Res. 1981,89, 221 -228; b) H. Kunz, B. Dombo, Angew.
Chem. 1988, 100, 732-734; Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1988, 27, 711-713;
c) L. Otvos, Jr., K. Wroblewski, E. Kollat, A. Perczel, M. Hollosi, G. D. Fasman, H. C. J. Retl, J. Thurin, Peptide Res. 1989,2,362-366; d) L. Otvos, Jr., L.
Urge, M. Hollosi, K. Wroblewski, G . Graczyk, G. D. Fasman, J. Thurin, Tetruhedron Lett. 1990,31,5889-5892; e) M. Meldal, K. Bock, ibid. 1990,31,69876990; f) C. Unverzagt, S. Kelm, J. C. Paulsen, Carbohydr. Res. 1994, 251, 285301; g) D. Vetter, D. Tumelty, S. K. Singh, M. A. Gallop, Angew. Chem. 1995,
107,94-97; Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1995,34,60-63.
[5] I. Matsuo, Y. Nakahara, Y Ito, T. Nukada, Y. Nakahara, T. Ogawa, Biorg. Med.
Chem. 1995, 3, 1455-1463.
[6] a) M.-Q. Xia, M. Tone, L. Packman, G. Hale, H . Waldmann, Eur. J. Immunol.
1991, 21, 1677-1684; b) M.-Q. Xia, G . Hale, M. R. Lifely, M. A. J. Ferguson,
D. Campbell, L. Packman, H. Waldmann, Biochem. J. 1993,293,633-640; c) A.
Treumann, M. R. Lifely, P. Schneider, M. A. J. Ferguson, 1 Biol. Chem. 1995,
270, 6088 -6099.
[7] Y. Nakahara, H. Iijima, T. Ogawa, Tetruhedron Lett. 1994, 35, 3321 -3324.
[8] 1: [a];-' = - 38.0 (c = 0.1 in H,O); HPLC-Retentionszeit = 9.82 min (LichroCART-Saule 10 x 250 mm; Eluent: 2.6% iPrOH in H,O, 3 mlrnin-l); 'HNMR (600 MHz, D,O, 6(HDO) = 4.43 als Standard, 60 "C): 6 = 5.10 (d, 1 H,
J(1,2)=l.OHz, H-14), 5.02 (d, l H , J(1,2)=8.9Hz, H-l'), 4.90 (d, I H ,
J(1,2) = 1.7 Hz, H-14'), 4.80 (dd, 1 H, HaAsP),4.76 (s, 1 H, H-I3),4.70-4.74 (m,
2H, H - L Y ~ ' " ~ ~4.61
~ ' ) ,(br.d, J(1,2)=7.6Hz, l H , H-12), 4.47-4.32 (m, 10H,
~ - ~ S ~ S 1 ~ . 2 ~ T h ~ ' . P i o, .H-fiZxTh'),
2xClu
4.00-3.50 (m, 42H, H - Z , ~ ' ~H-8,8'4"s".
'~,
H-6,G'P'o, H-2,3,4,5,6,6' von fiinf Zuckerringen), 2.90-2.72 (m, 4 H , H~ , ~ A ' p . A ' " ) , 2.31 -2.25
(m. 5 H , H-y,y'2XG'",fiPro),2.20-1.99 (m, 7H, H"G'",~,y,y'P'o), 2.06 ( s , 3H, Ac), 2.00 (s, 3H, Ac), 1.19 (d, 6H, J = 6.3 Hz,
M. = 2101.0): mjz (Positiv-Ionen-MoH-y2 xThr); ESI-MS (C,,H,,,N,,O,,,
dus) 1103.2 [(Na, K-Salz von 1+2Na)'+, ber. 1103.51, 743.3 [(Na, K-Salz von
1+ 3 N ~ i ) ~ ber.
+ , 743.41; m/z (Negativ-Ionen-Modus) 1079.6 [(K, Na-Salz von
1 - 2 H ) 2 - , ber. 1079.71; MALDI-TOF-MS: m/z (Positiv-Ioneu-Modus) 2102.7
[ ( M + l ) + ] , 2125.7 [(M+Na)+], 2141.0 [ ( M + K ) + ] , 2147.1 [(Na-Salz+Na)+],
21 63.3 [ (K-Salz + Na)'], 2169.4 [(2 Na-Salz + Na)'].
8,r2
Komplexierungsvermittelte Racematspaltung von
Carbonsauren rnit 0,O'-Dibenzoylweinsaure **
Andras Mravik," Zsolt Bocskei, Zoltan Katona,
Imre Markovits u n d Elemer Fogassy
Racemische Carbonsauren werden im allgemeinen durch optisch aktive Basen aus natiirlichen oder synthetischen Quellen
gespalten. Einige der in der Natur vorkommenden Amine
(Brucin, Strychnin) sind auDerst toxisch und nur in einer enantiomeren Form erhaltlich. Weinsaure und deren Derivate sind
im Gegensatz dazu relativ kostengiinstige, nichttoxische Spaltungsreagentien, welche selbst in groDem MaDstab in beiden
enantiomeren Formen erhaltlich sind. Derivate nicht natiirlicher Weinsaure sind zwar teurer als die Enantiomere, doch
konnen die Stereoisomere von 0,O'-Dibenzoylweinsaure zu den
gleichen Kosten auf rein synthetischem Wege durch fraktionierende Kristallisation['] hergestellt werden. Wir berichten im folgenden iiber neue Anwendungen fur 0,O'-Dibenzoylweinsaure
als Spaltungsreagens f u r Carbonsauren. 0,O'-Dibenzoylweinsaure wird zur Spaltung racemischer Basen eingesetzt. Die Umwandlung in das neutrale Calciumsalz 2 ergibt jedoch eine Verbindung rnit basischen Eigenschaften, die rnit Sauren Salze
bilden kann. Mit den Enantiomeren geeigneter Sauren 1 bildet
2 gut kristallisierende gemischte Calciumsalze 3, wodurch eine
ausgezeichnete Racematspaltung dieser Sauren moglich wird
(Schema 1).
0
\ I
Ca
1
2
Schema 1. Bildung gemischter Calciumsalze wdhrend der Racematspaltung von
Carbonsiuren rnit Dibenzoylweinsaure.
Eine an das Chiralitatszentrum gebundene komplexierende
Gruppe spielt bei der Kristallisation und weiter bei der Erkennung der Enantiomere eine wichtige Rolle. Das Spaltungsreagens 2 selbst bildet beim Ausfallen eine voluminose, kristalline
Masse, die sich nicht abfiltrieren lafit. Sie ist jedoch in heil3em
Ethanol oder Methanol leicht loslich. In diesen Losungsmitteln
kann sie durch Erwarmen von Dibenzoylweinsaure und Calciumoxid in situ hergestellt werden.
Die heiBe Losung von 2 in geeigneten Alkoholen wurde mit
den racemischen Sauren 1 a oder 1 b und anschlieDend mit Wasser versetzt. Beim Abkiihlen
cy-cH-cOOH
I
(oder Impfen) begannen die
GCOOH
OCY
Salze 3 a bzw. 3 b auszufdlen.
So wurde l a in waBrigem
la
Ib
[*I A. Mravik, Z. Katona, I . Markovits, Prof. Dr. E. Fogassy
Department of Organic Chemical Technology
Technical University of Budapest
P.O. Box 91, H-1521 (Ungarn)
Telefax: Int. + 11257-7128
E-mail: mravik@oct.bme.hu
Dr. 2. Bocskei
CHlNOIN Pharmaceuticals, Budapest
[**I Die Arbeit an der Technical University of Budapest wurde vom Hungarian
Research Fund (OTKA T 014887) und von der Varga Jozsef Foundation gefordert. Wir danken Prof. G. Pokol, Budapest, fur die thermoanalytischen Messungen.
Angew. Chem. 1997, 109, Nr. /3/14
0 VCH Verlagsgesellschuft mbH, 0-69451
Weinheim, 1997
0044-8249/97/l0913-1529 $ 17.50+ ,5010
1529
Документ
Категория
Без категории
Просмотров
1
Размер файла
401 Кб
Теги
corel, gebundenen, glycopeptidteils, pentasaccharide, antigen, mit, des, cd52, festphasensynthese
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа