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Festphasensynthese eines tumorassoziierten Sialyl-TN-Antigen-Glycopeptids mit einer Partialsequenz aus dem Tandem-Repeat des MUC-1-Mucins.

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ZUSCHRIFTEN
war eine stereoselektive Reduktion der tassenformigen Ketone
9, wie erwartet auf der konvexen Seite. Die Enantiomereniiberschiisse von 11a-d wurden HPL-chromatographisch und die
von 11a sowie 11b anhand der Mosher-Ester der Rohprodukte
zusltzlich H-NMR-spektroskopisch bestimmt. Beide Analysen lieferten iibereinstimmende Ergebnisse.
Das neuartige, einfach herstellbare chirale Reagens 2 kann
also effizient zur Cyclopentanellierung cyclischer Enone eingesetzt werden. Nach dieser Methode, die konzeptionell der Robinson-Anellierung lhnelt, lassen sich aus prochiralen cyclischen Enonen bicyclische Cyclopentenone mit hoher Enantiomerenreinheit herstellen. Der stereodiffenrenzierende Schritt
der Sequenz ist die Michael-Addition des Carbanions 7 an das
cyclische Enon. Nach den vorliegenden Ergebnissen ist es bislang nicht moglich, ein plausibles Ubergangszustandsmodell zu
formulieren, bei dem das fur diese Reaktion unabdingbare
HMPA einbezogen wird. Derzeitige und kiinftige Untersuchungen zielen auf ein besseres Verstlndnis der Seitendifferenzierung
bei der Michael-Addition und auf die Entwicklung einer katalytischen Methode zur Cyclopentanellierung von Enonen hin
Eingegangen am 26. September 1996 [Z9597]
Stichworte: Asymmetrische Synthesen * Carbanionen
sierungen * Cyclopentenone * Sulfonamide
*
Cycli-
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Moyano, M. A. Pericas, A. Riera, Tetrcihedron 1995,51, 4239; P. Bladon, P. L.
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Festphasensynthese eines tumorassoziierten
Sialyl-T,-Antigen-Glycopeptids mit einer
Partialsequenz aus dem Tandem-Repeat des
MUC- 1-Mucins* *
Beate Liebe und Horst Kunz"
Professor Hans Paulsen zum 75. Geburtstag gewidrnet
Die Entwicklung von Impfstoffen gegen tumorassoziierte
Antigene ist von besonderem Interesse. Unvollstandige Glycanseitenketten von Mucinen wie TN-und T-Antigen (GalNAccc-USer/Thr bzw. Gal~l-3GalNAccc-U-Ser/Thr)sind als tumorassoziierte Zelloberflachenstrukturen beschrieben worden.".21
Dabei werden dem T,-Antigen und dem Sialylierungsprodukt,
dem Sialyl-T,-Antigen (NeuAcct2-6GalNAccc-U-Ser/Thr),[33 41
eine hohere Tumorselektivitlt zugeschrieben als dem T-Antigen.I5]Allerdings hat auch die Peptidkette EinfluIj auf die Kohlenhydrat-Antigene, wie Immunodifferenzierungen von Asialoglycophorinen mit einem gegen ein synthetisches T-AntigenGlycopeptidC6]gerichteten monoklonalen Antikorper ergahen."] Nachgewiesen ist der EinfluD der Peptidkette fur das
polymorphe, epitheliale Mucin MUC-1 .[*I Es enthalt eine aus
,,Tandem-Repeats" von 20 Aminosaureresten aufgebaute Domlne, in der die meisten Glycosylierungspositionen lokalisiert
sind. Im tumorassoziierten MUC-1 liegen die Glycane unvollstlndig v0r,I9] z. B. als TN- oder Sialyl-TN-Antigen. Kiirzlich
wurde die bevorzugte Glycosylierungsposition dieses TandemRepeats identifiziert.["] Sie ist am Threoninrest des Undecdpeptidausschnitts 1 lokalisiert.
Ac-Ala-Pro-Pro-Ala-His-Gly-Val-Thr*-Ser-Ala-Pro-OH
1
Die Synthese von 1 mit einem an diesen Threoninrest gebundenen Sialyl-T,-Saccharid (1a) ist somit fur interdisziplinlre Untersuchungen interessant. Bei der hier beschriebenen Festphasensynthese von 1 wurde der allylische Anker
H
O
AcHN WHO
:
%
HO
I
la
ACHN
Ac Ala - Pro - Pro Ala - His - Gly - Val -Thr - Ser Ala - Pro -OH
~
-
-
(HYCRON)" mit einem polaren Spacer kombiniert und das
Problem des differenzierenden Schutzes der Peptidgruppen
einerseits und der Sialinslure-Carboxygruppe andererseits gelost.
Sialyl-T,-Serin-Konjugate wurden von Ogawa et al." 21 durch
Verkniipfung des Disaccharids mit N-Benzyloxycarbonyl(Z)serin-benzylester erhalten. Nach Hydrogenolyse der benzylischen Gruppen konnte der NeuNAc-Methylester des nun nicht
mehr CH-aciden Konjugats alkalisch hydrolysiert werden. Da
die so erhaltenen Bausteine fur Glycopeptidsynthesen ungeeignet sind, haben Ogawa et al.['31 splter den schwer zuganglichen
Benzylester der N-Acetylneuraminslure eingesetzt. Dabei wur[*] Prof. Dr. H. Kunz, Dipl.-Chem. B. Liebe
[**I
Angew Chem. 1997, 109, Nr. 6
(3
Institut fur Organische Chemie der Universitat
J.-J. Becher-Weg 18-20, D-55128 Mainz
Telefax: Int. + 61311394786
E-mail: hokunz(i, goofy.zdv.uni-rnainz.de
Diese Arbeit wurde von der Deutschen Forschungsgemeinschaft und der Stiftung Rheinland-Pfalz fur Innovation unterstutzt.
VCH ~ ~ r l ~ i ~ . s g e s ~ l l mhH,
s c h a /0-69451
t
Weinheim,1997
0044-824YlY711oY06-0629 $ 15.00+ ,2510
629
ZUSCHRIFTEN
de in 3-Position des NeuNAc-Donors zwischenzeitlich eine
Thioethergruppe benotigt, um eine stereoselektive Glycosylierung zu erreichen. Dies erfordert zusiitzliche, nicht einfache
Syntheseschritte am komplexen Konjugat. Deshalb haben wir
ein alternatives Konzept entwickelt, nach dem der einfache
acetylgeschutzte Neuraminsauremethylester regioselektiv mit
einem im Glycan ungeschutzten Z-[0-(2-Azidogalactosyl)]threoninester zur Sialyl-T,-Struktur verknupft wird.[I4] Die
Synthese von Sialyl-T,-Glycopeptiden nach diesem Prinzip setzt
jedoch voraus, daD der NeuNAc-Methylester am Glycopeptid
ohne Epimerisierung der Aminosauren und ohne p-Eliminierung der Glycan-Seitenkette gespalten werden kann. Fur Festphasensynthesen wird auI3erdem ein Fmoc-geschutzter SialylTN-Threonin-(bzw.-Serin-)-Baustein
benotigt, bei dem die selektive Abspaltung der 0-Acetylgruppen aus dem basenempfindlichen 0-Glycosylthreoninester weit schwieriger als beim Z-geschutzten Analogon ist. Zur Losung dieses Problems haben
Kihlberg et al. einen mehrstufigen Umweg uber O-Silyl-geschiitzte Galactosamine beschritten.[' '1
Um die kurze Strategie iiber die regioselektive S i a l y l i e r ~ n g [ ' ~ ]
am Fmoc-geschiitzten T,-Baustein zu prufen, wurde FmocThreonin zunlchst mit Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), tertButylalkohol und CuCl selektiv in den tert-Butylester uberfiihrt
(77%)[16] und dieser mit 3,4,6-Tri-0-acetyl-2-azido-2-desoxya-D-galactopyranosyIbromid['71zum a-glycosylierten FmocThreoninester 2 verknupft. Nach Uberfuhrung der 2-Azido- in
die Acetamidogruppe (3) wurden die 0-Acetylgruppen selektiv
entfernt, indem zur Losung von 3 in Methanol l%iges Natriummethanolat so zugetropft wurde, daD der pH-Wert von 8.5
(pH-Papier) nicht uberschritten wurde. Den im Glycan entschutzten Galactosamin-Threoninester 4 erhielt man in 77 YO
Ausbeute, ohne daL3 die basenlabile Fmoc-Gruppe angegriffen
wurde (Schema 1).
Die regioselektive Sialylierung von 4 wurde mit dem SialylXanthogenat 5[Is1 nach Aktivierung mit Methylsulfenyltriflat["] in Acetonitril/Dichlormethan erreicht. Dabei bildete sich
Fmoc-ThrMEu
c
a
Br
Fmc-ThrQth
2
X=N,
3
X=NHAc
/
'.
Tabelle 1, Spektroskopische und analytische Daten von 1 und I 1
HO
Fmoc-ThrQtBu
OAC
,
AGO-
1: 'H-NMR(400 MHz,D,O):6 = 4.84(d.J(1,2)
1 pAc
4
RO
OEt
R=H,R=tBu
7 R = Ac, R'= H
5
Schema 1 . a)AgCIO,/Ag,CO, ( l / l l ) , CH,ClJToluol (l0/9),47%; b) CH,COSH.
8 4 % ; c) CH,OH. NaOCH,, pH-Wert <8.5, 7 7 % ; d) CH,SBr, AgOTf
(Tf = Trifluortnethansulfonat), CH,CN, CH,CI,. - 6 2 T , 32% nach praparativer
Umkehrphasen-HPLC und 8 % 1-Anomer; e ) 1. Ac,O, Pyridin, 88%, 2. Trrifluoressigsaure(TFA)/Anisol ( I 3/1), quantitativ; Fmoc = Fluorenylmethoxycarbonyl.
0 VCH
=
3.5 Hz, l H , H - l ) , 4 . 5 4 ( m .1 H,
T'), 4.45 (dd, 1H , A"), 2.58 (dd, J(3'e,3'a) = 12.3, J(Ye.4') = 4.4 Hz. 1 H. H-3'e).
1.92,1.88(~,9H,CH,CO).1.54(r,J(3'e.3'a)=12.3Hz.
tH,H-3'a).1.29-1.20(m,
lZH, AP, T'), 0.86 (t. J(b.g) = 6 5 Hz. 6 H , V"); "C-NMR (100.6 MHz. D,O):
6 =100.4 (C-2'), 99.2 (C-I), 77.1 (T'),63.8, 62.8 (C-6, C-9'). 61.6 ( S " ) , 42.5 (G"),
40.2(C-3'),30.2(VP),22.3,22.1,21.6(CH,CO),18.5,18.3,17.8(T',V'),16.5,15.4,
15.1 (Ap); MS (FAB): miz (Yo)=1561.2 (42) [ M + N a + - 2 H + ] , 1541.4 (11)
[M(2I3C) H'], 1540.3 (24) [M(I I3Cj H'], 1539.3 ( 3 5 ) [ M - H'].
11: 'H-NMR (400 MHz, D,O): 6 = 5.06 (dd, J(2.3) = 11.2 Hz. 1 H. H-3). 5.01 (d,
4 1 2 ) = 3.5 Hz, 1 H. H - l ) , 4.79 (ddd. 1 H, H - 4 ) , 4.53 (d. 1 H,T'), 4.45 (9, 1 H. A'),
2.67 (dd, J(3'e33'a) =12.9, J(3'e,4') = 4.4 Hz, l H , H-3'e), 1.X-1.20 (m, IZH, AP.
T'), 0.86 (t. h H , V'); 13C-NMR (100.6 MHz, D,O): 6 = 99.3 ( C - l ) ,98.9 (C-'2').
77.9 (T"), 71.9 (C-6'1, 69.6. 69.5 (C-3, C - 4 ) , 68.7 (C-5). 68.4, 68.2, 67.7 (C-4. C-7'.
~
6
AGO'
630
abgesehen vom gewiinschten a-6-0-verknupften Sialyl-T,-Baustein 6 und dessen b-Anomer (a/b 4/1) nur das Glycal der Sialinslure. Durch Flash-Chromatographie und praparative Umkehrphasen-HPLC wurde 6 im GrammaDstab erhalten. Nach
Acetylierung der 3,4-Position und Acidolyse des tert-Butylesters
wurde der Fmoc-Sialyl-T,-Threonin-Baustein 7 isoliert. Die
OH-Gruppen im Kohlenhydratteil von 7 sind ausschlieBlich 0acetyliert, wodurch dessen Skurestabilitat gewlhrleistet wird.
Als Fmoc-geschutzter Baustein kann 7 unmittelbar zur Festphasensynthese eingesetzt werden.
Zum Aufbau des Glycoundecapeptids l a wurde das
HYCRON-Konjugat 8 aus Fmoc-Prolin, allylischem Anker
(HYCRON) und Triethylenglycolspacer [''I an p-Alanyl(aminomethy1)polystyrol gekuppelt. Die Aminosaureanalyse[201ergab
eine Beladung von 0.43 mmol Prolin pro Gramm. Nach einer
typischen Arbeitsvorschrift fur Festphasensynthesen wurde die
Fmoc-Gruppe mit DMF/Morpholin abgespalten und die
Kupplungen mit ca. vierfachem UberschuD der N-geschiitzten
Aminosauren, TBTU,["] HOBt und N M M in D M F durchgefuhrt. Nicht umgesetzte Aminogruppen wurden jeweils acetyliert. Fur die Kupplung der Sialyl-T,-Einheit 7 wurde die Reaktionszeit von ca. 4.5 auf 15 h erhoht, bei der 9. und 10.
Kupplung betrug die Reaktionszeit 19 h. Die erste Kupplung
zum polymergebundenen Dipeptid wurde mit Boc-Alanin
durchgefuhrt. Wegen der Stabilitlt des allylischen Ankers sowohl gegen Basen a k auch gegen Sauren kann die Boc-Gruppe
mit TFA/CH,CI, ( l i l ) abgespalten werden. Vor der zweiten
Kupplung wird die Verbindung mit Diisopropylethylamin deprotoniert. Durch den Wechsel von der Fmoc- zur Boc-Strategie
wird die Diketopiperazinbildung unterbunden. Die nachfolgenden Schritte wurden mit Fmoc-geschiitzten Bausteinen durchgefiihrt (Schema 2 ) .
Nach der 10. und letzten Kupplung wurde die Fmoc- durch
eine N-Acetylgruppe ersetzt. Durch Palladium(0)-katalysierte
Spaltung des Allylankers[' 2 2 1 wurde das selektiv carboxyentschutzte Sialyl-TN-Undecapeptid 10 freigesetzt. GemaD Aminosiiureanalyse des Harzes betrug die Ausbeute der Abspaltungsreaktion ca. 98 %. Die saurelabilen Seitenkettenschutzgruppen
wurden mit TFA entfernt. Das im Glycan noch geschutzte Glycopeptid 11 wurde nach priparativer Umkehrphasen-HPLC in
einer Gesamtausbeute von 42 YO,bezogen auf die polymergebundene Startaminosaure, und in einer Reinheit (laut analytischer HPLC) von >98% isoliert (Tabelle 1).
Wie erwartet, erwies sich die Hydrolyse des NeuNAc-Methylesters als schwierig. Sie erfordert starker basische Bedingungen
als die Hydrolyse der 0-Acetylgruppen. U m die [I-Eliminierung
der Kohlenhydratseitenkette aus 11 zu vermeiden, wurden systematische Hydrolysestudien bei steigender Konzentration von
Vei.lu.~sgesrllschaft mhH, D-694St Weinkeim, 1997
C-8'j,63.4(C-6),62.4(C-9),61.6(SD), 57.3(TZj,55.4(S"),53.7(Pu).47.8,47.7(P6),
42.6(G"),36.8(C-3),30.5(V~)),18.6,18.4,18.O(TY,V~),16.6,15.6(Ap);MS(FAB
+ H'].
ni/z (YO)=1807.3 (44) [ M
0044-S249jU7jl0906-0630 $ 1S.00+ .2510
A n g e w Clieni. 1991, t O Y , Nu. 6
ZUSCHRIFTEN
--
F m c - P r o O - o ~ O ~ O H
3
L
8
v
0
J
HYCRON
P-Ah
la
strukturchemisch charakterisiert werden. Zum Schutz der NAcetylneuraminsaure kann selbst der stabile Methylester eingesetzt werden, der bei pH-Werten von 11-11.5 abspaltbar ist,
ohne daB eine unerwiinschte p-Eliminierung eintritt. Diese Losung des Problems ist auf 0-6-Sialyl-Glycopeptide allgemein
anwendbar.
Eingegangen am 16. Oktober 1996 [Z9659]
AMPS
Stichworte: Antigene
Peptide
b,c
H-Ala-PrwHYCRON-p-AIa-AMPS
g
a-Ac5Neu(OMe)-(2,6)-aa-A~GalNAc
I
Ac-Ala-PrwPrwAla-His(Trt)Gly-Val=Thr-~r(~u)-A~-Pr~HYCRON-p-Ala-AMPS
Je
a-AgNeu(OMe)-(2,6)-a-~GalNAc
10
I
A~Ala-PrwPrwAla-Hi(Tn)-Gly-Val-Thr-S~(~~)-A~-P~-oH
If
a-Ac~Neu(OMe)-(2,6)-a-Ac2GalNAc
11
I
Ac-Ala-Pro-P r P A h - H i - G l y - V a l - T h r - S e r - A l
*
Glycopeptide
Festphasensynthesen
*
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Engl. 1984, 23, 71.
OH
NH
la
Schema 2. a) Diisopropylcarbodiimid (DIC), 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt),
CH,CI,; b) 1. MorpholiniDMF (111). 50 min, 2 . Boc-Ala-OH, O-(lH-Benzotriazol-l-yl)-N.N,N',N'-tetramethyluronium-tetrafluoroborat
(TBTU), HOBt, N-Methylmorpholin (NMM), D M F ; c) 1. TFA/CH,CI, ( l l l ) , 2. CH,Cl,/iPr,NEt (lO/l);
d) siehe Text; e) kat. [(Ph,P),Pd], Morpholin, DMF/DMSO (111); f) TFA, Anisol,
EtSMe; g) NaOH in CH,OH; AMPS = Aminomethylpolystyrol, HYCRON =
allylischer Anker.
NaOH (1 M waDrige Losung) in Methanol vorgenommen. Bei
einem pH-Wert von 10- 11 wurden die 0-Acetylgruppen abgespalten. Das so erhaltene Produkt wurde zur Hydrolyse des
Methylesters mit 5 mM wanriger NaOH (10 Aquiv., pH = 11.5)
3 h geruhrt. Dabei trat vollstandige Hydrolyse des Methylesters,
allerdings kaum P-Eliminierung der Kohlenhydratseitenkette
ein. Das entschiitzte Sialyl-T,-Antigen-Glycopeptid 1 a aus dem
Tandem-Repeat von MUC-1 wurde iiber beide Schritte in einer
Gesamtausbeute von 76 % gebildet.
Somit konnen die biologisch interessanten Sialyl-T,-AntigenGlycopeptide durch Festphasensynthese im praparativen Ma&
stab erhalten und durch 'H-NMR- sowie I3C-NMR-Spektren
Angew. Chem. 1997. 109, Nr. 6
Sm-vermittelte, hochstereoselektive Reaktionen
von 1,l-Dihalogenalkanen mit Aldehyden Herstellung eines chiralen a-IodethylSynthesebausteins aus 1,l-Diiodethan**
Seijiro Matsubara, Masahito Yoshioka und
Kiitiro Utimoto*
Die Reaktion a-Heteroatom-substituierter Alkylmetall-Reagentien mit Carbonylverbindungen ist als Zugang zu P-substituierten Alkanolen etabliert."] a-Halogenalkylmetall-Reagentien sind besonders intensiv untersucht worden, da sie mit
[*I Prof. K. Utimoto, Dr. S. Matsubdra, M. Yoshioka
Department of Material Chemistry
Graduate School of Engineering, Kyoto University
Yoshida, Sakyo, Kyoto, 606-01 (Japan)
Telefax: Int. +75/753-4863
E-mail: utimoto@,orgrxZ.kuic.kyoto-u.ac.jp
[**I
Diese Arbeit wurde vomjapanischen Ministerium fur Erziehung, Wissenschaft
und Kultur gefordert (Nr. 06403025, 07230247, 07651053).
Q VCH VerlugsgesellschrrfimhH. 0-69451 Weinheim, 1997
0044-%249/97/10906-0631$ 1S.00+ ,2510
63 I
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mucins, aus, antigen, eine, mit, dem, tandem, sialyl, repeat, partialsequenz, glycopeptides, muc, tumorassoziierten, des, festphasensynthese
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