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Gemischte MgLi-Amide des Typs R2NMgClLiCl als hoch effiziente Basen zur regioselektiven Synthese funktionalisierter Aryl- und Heteroarylmagnesium-Verbindungen.

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Zuschriften
Metallierungen
DOI: 10.1002/ange.200504024
Gemischte Mg/Li-Amide des Typs R2NMgCl·LiCl
als hoch effiziente Basen zur regioselektiven
Synthese funktionalisierter Aryl- und Heteroarylmagnesium-Verbindungen**
Arkady Krasovskiy, Valeria Krasovskaya und
Paul Knochel*
Die Metallierung von Arenen ist eine der ntzlichsten Umwandlungen in der organischen Synthese, da sie die regioselektive Funktionalisierung verschiedenster Arene und Heteroarene ermglicht.[1] Bisher wurden fr derartige Deprotonierungen Organolithium-Reagentien oder Lithiumamide
(R2NLi) eingesetzt, die allerdings wegen ihrer hohen Reaktivit.t und starken Nucleophilie oft unerwnschte Nebenreaktionen verursachen (z. B. Tschitschibabin-Addition). Auch
erfordert die niedrige Stabilit.t von Lithiumamiden in THF
bei Raumtemperatur eine In-situ-Synthese dieser Reagentien, was ihre Verwendung zus.tzlich einschr.nkt. Des Weiteren werden fr die Deprotonierung aromatischer Substrate
mit Lithium-Basen sehr niedrige Temperaturen bentigt ( 78
bis 90 8C), was die Reaktionsfhrung in grßerem Maßstab
erschwert. So wurden alternative Methoden unter Verwendung von Magnesiumamiden[2] wie 1–3, Amidozinkaten[3]
vom Typ 4 oder nBuLi/Lithiumaminoalkoxid-Aggregaten
entwickelt (Schema 1), die es ermglichen, Heterocyclen in
a-Position zum Heteroatom zu deprotonieren.[4] Eaton et al.
besch.ftigten sich mit der niedrigen Lslichkeit der Magnesiumamide R2NMgCl (1) und entwickelten Anwendungen fr
Magnesiumamide des Typs R2NMgR’ (2) und (R2N)2Mg (3).
Fr einen hohen Umsatz muss man allerdings normalerweise
einen großen Aberschuss der Magnesiumamide einsetzen (2–
12 Bquiv.), was in der Folge die Reaktion mit Elektrophilen
erschwert. (Es werden unter Umst.nden bis zu 10 Bquivalente des Elektrophils bentigt.) In .hnlicher Weise erfordert
4 den Einsatz von 3.5–4 Bquivalenten eines Elektrophils in
nachfolgenden Abfangreaktionen.
Die Entwicklung einer kostengnstigen, leicht lslichen
Magnesium-Base mit hoher kinetischer Aktivit.t w.re somit
[*] Dr. A. Krasovskiy, V. Krasovskaya, Prof. Dr. P. Knochel
Department Chemie und Biochemie
Ludwig-Maximilians-Universit0t M1nchen
Butenandtstraße 5–13, Haus F, 81377 M1nchen (Deutschland)
Fax: (+ 49) 89-2180-77680
E-mail: paul.knochel@cup.uni-muenchen.de
[**] Wir danken dem Fonds der Chemischen Industrie und den Merck
Research Laboratories (MSD) f1r finanzielle Unterst1tzung. Wir
danken der DFG (SPP 1118 „Sekund0re Wechselwirkungen als
Steuerungsprinzip zur gerichteten Funktionalisierung reaktionstr0ger Substrate“) sowie Chemetall, BASF und Bayer-Chemicals f1r
großz1gige Chemikalienspenden.
Hintergrundinformationen zu diesem Beitrag sind im WWW unter
http://www.angewandte.de zu finden oder kGnnen beim Autor
angefordert werden.
3024
2006 Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim
Angew. Chem. 2006, 118, 3024 –3027
Angewandte
Chemie
Schema 1. Typische Magnesium-Basen f1r die Magnesierung von
Arenen oder Heteroarenen und Synthese gemischter Mg/Li-Amide.
wnschenswert. Wir haben krzlich herausgefunden, dass die
Zugabe von Lithiumchlorid zu Alkylmagnesiumchloriden
hochaktive Reagentien des Typs RMgCl2 Li+ [5, 6] und
R2MgCl Li+ [7] ergibt, die in Br/Mg-Austauschreaktionen viel
schneller reagieren als die homoleptischen Reagentien
RMgX and R2Mg ohne den Zusatz von Lithiumchlorid.
Wir synthetisierten daher die entsprechenden gemischten
Mg/Li-Amide des Typs R2NMgCl·LiCl (5) durch Reaktion
von iPrMgCl·LiCl[5, 6] mit Diisopropylamin oder 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin (TMPH) in THF (25 8C, 1–24 h). Wie sich
herausstellte, haben die resultierenden Mg/Li-Reagentien 5 a
(R = iPr) und 5 b (R2N = 2,2,6,6-Tetramethylpiperidyl =
TMP) sowohl eine ausgezeichnete Lslichkeit in THF (0.6 m
bzw. 1.2 m) als auch eine gesteigerte Basizit.t und Regioselektivit.t hinsichtlich der Magnesierung von Arenen und
Heteroarenen.
In ersten Experimenten untersuchten wir die Magnesierung von Isochinolin. Die Reaktion mit 5 a (2 Bquiv.) fhrt
nach 12 h Reaktionszeit bei Raumtemperatur ausschließlich
zum magnesierten Chinolin 6 (Schema 2). Nach Iodolyse wird
katalysierter Kreuzkupplungen. Wir fanden, dass man Grignard-Reagentien wie 6, die durch Deprotonierung mit 5 b
(1.1 Bquiv.) erhalten werden, leicht zur entsprechenden
Zinkverbindung transmetallieren kann [ZnCl2 (1.1 Bquiv.),
0 8C, 5 min], die dann in einer Negishi-Kreuzkupplung unter
Verwendung von [Pd(dba)2] (5 Mol-%) und P(2-fur)3 (7 Mol%) mit Ethyl-4-iodbenzoat (1.2 Bquiv., 50 8C, 12 h) in 82 %
Ausbeute zum arylierten Chinolin 7 c reagiert (dba = trans,trans-Dibenzylidenaceton, 2-fur = 2-Furyl).
Diese Metallierungsmethode ist breit anwendbar, und
auch 3-Bromchinolin wird mit 5 b (1.1 Bquiv., 25 8C, 0.5 h)
metalliert, wodurch das in Position 2 magnesierte Chinolin 8
erhalten wird (Nr. 4 und 5). Durch Abfangen von 8 mit I2 oder
DMF erh.lt man die funktionalisierten Chinoline 9 a bzw. 9 b
in 87 bzw. 91 % Ausbeute. W.hrend die Deprotonierung von
2,6-Dichlorpyridin mit 5 a und Lithiumdiisopropylamid
(LDA)[8j] zu einer 1:1-Mischung der in Position 3 und 4 magnesierten Verbindungen fhrt, liefert 5 b nur das in Position 4 magnesierte Pyridin 10. Dessen Reaktionen mit typischen Elektrophilen (I2, DMF und PhCHO) ergeben die erwarteten Produkte 11 a–c in 84–93 % Ausbeute (Nr. 6–8).
Interessanterweise l.uft die Metallierung von 3,5-Dibrompyridin mit LDA selektiv an Position 4 ab,[7b] w.hrend
im Falle von 5 b (1.1 Bquiv., 25 8C, 0.5 h) die regioselektive
Metallierung in Position 2 beobachtet wird, wodurch nach
Reaktion mit I2 oder DMF die entsprechenden Pyridin-Derivate 13 a bzw. 13 b in 89 bzw. 85 % Ausbeute erhalten
werden (Nr. 9 und 10). Die Magnesierung von Heterocyclen,
die azidere Protonen enthalten[9] (z. B. Thiazol, Thiophen,
Furan, Benzothiophen oder Benzothiazol), verl.uft reibungslos bei Temperaturen zwischen 0 und 25 8C, und man
erh.lt die Organomagnesium-Derivate 14 a–c und 16 a, b. Das
Abfangen mit Standard-Elektrophilen fhrt zu den erwarteten Produkten 15 a–c bzw. 17 a, b in 81–98 % Ausbeute
(Nr. 11–15).
Die Metallierung von Pyrimidin-Derivaten ist anspruchsvoll, da diese stark dazu neigen, Additionsreaktionen
mit metallorganischen Reagentien einzugehen.[7b, 8] Wir
Schema 2. Magnesierung von Isochinolin. a) 5 a (2 Iquiv.), THF,
25 8C, 12 h; b) 5 b (1.1 Iquiv.), THF, 25 8C, 2 h.
das Iodisochinolin 7 a in 81 % Ausbeute isoliert. Dagegen
bewirkt das sterisch st.rker gehinderte, in Lsung weniger
aggregierte Reagens 5 b innerhalb von 2 h bei 25 8C eine
vollst.ndige Magnesierung (Schema 2). Bemerkenswerterweise werden hier nur 1.1 Bquivalente der Base bentigt. Das so erzeugte Grignard-Reagens 6 liefert nach
Iodolyse das Isochinolin 7 a in 92 % Ausbeute (Nr. 1, Tabelle 1).
In Gegenwart substchiometrischer Mengen von
CuCN·2 LiCl (20 Mol-%) fhrt die Zugabe von Benzoylchlorid (1.2 Bquiv.) in 86 % Ausbeute zum Keton 7 b
(Nr. 2, Tabelle 1). Die Gegenwart berschssigen Magnesiumamids erschwert oft die Durchfhrung PalladiumAngew. Chem. 2006, 118, 3024 –3027
Schema 3. Regioselektive Magnesierung von Pyrimidin-Derivaten.
2006 Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim
www.angewandte.de
3025
Zuschriften
Tabelle 1: Produkte aus der Magnesierung von Heterocyclen mit 5 b und Reaktionen mit Elektrophilen.
Nr.
Magnesiumreagens[a]
T [8C], t [h][b]
Elektrophil
Produkt
Ausbeute [%][c]
1
2
6
6
25, 2
25, 2
I2
PhCOCl[d]
7 a: R = I
7 b:R = COPh
92
86
3
6
25, 2
7 c:R = 4-EtO2CC6H4
82
4
5
8
8
I2
DMF
9 a: R = I
9 b: R = CHO
87
91
6
7
8
10
10
10
I2
DMF
PhCHO
11 a: R = I
11 b: R = CHO
11 c:R = CH(OH)Ph
93
90
84
9
10
12
12
I2
DMF
13 a: R = I
13 b: R = CHO
89
85
11
12
13
14 a: X = O, Y = CH
14 b: X = S, Y = CH
14 c: X = S, Y = N
25, 24
25, 24
0, 0.1
DMF
DMF
PhCHO
15 a: R = CHO
15 b: R = CHO
15 c:R = CH(OH)Ph
81
90
94
14
15
16 a: X = S, Y = CH
16 b: X = S, Y = N
25, 24
0, 0.1
DMF
I2
17 a: R = CHO
17 b: R = I
93
98
25, 0.3
25, 0.3
25, 0.1
25, 0.1
25, 0.1
25, 0.5
25, 0.5
[a] Lithiumchlorid und TMPH sind an das Grignard-Reagens komplexiert. [b] Reaktionsbedingungen f1r die Deprotonierung mit 5 b (1.1 Iquiv.).
[c] Ausbeute an isoliertem, analytisch reinem Produkt. [d] Es wurde mittels CuCN·2 LiCl (0.2 Iquiv.) transmetalliert. [e] Erhalten durch Palladiumkatalysierte Kreuzkupplung nach Transmetallierung mit ZnCl2.
die Metallierung an mehrfach funktionalisierten Arenen wie
fanden, dass die inverse Addition von 18 und 19 zu einer
dem Bromdiester 28 und dem Bromester 29 mit einer ledigLsung von 5 b in THF (1.2 Bquiv.) bei 55 8C vollst.ndig
lich stchiometrischen Menge Base (1.1 Bquiv.) in THF
regioselektiv die entsprechenden magnesierten Derivate 20
bzw. 21 liefert, die mit einer Vielzahl von Elektrophilen reagieren,
wobei die funktionalisierten Pyrimidin-Derivate 22–24 in guten
Ausbeuten entstehen (Schema 3).
Das gemischte Mg/Li-Amid 5 b
eignet sich ebenso gut fr die regioselektive Metallierung funktionalisierter Arene. So reagiert 2Phenylpyridin (25) mit 5 b
(2 Bquiv.) in THF bei 55 8C in 24 h
zum Grignard-Reagens 26, was ein
seltenes Beispiel fr die bevorzugte Metallierung eines Arens in
Gegenwart eines Pyridinrings
ist.[10] Nach Iodolyse wird das
ortho-iodierte Produkt 27 in 80 %
Ausbeute erhalten (Schema 4).
Interessanterweise gelingt auch
Schema 4. Regioselektive Magnesierung funktionalisierter Arene.
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Angewandte
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( 25 8C, 0.5 h) und fhrt regioselektiv zu den Arylmagnesiumspezies 30 bzw. 31, die nach Reaktion mit Elektrophilen
die Arene 32 bzw. 33 in 88 bzw. 83 % Ausbeute liefern.
Wir haben hier gemischte Mg/Li-Basen des allgemeinen
Typs R2NMgCl·LiCl vorgestellt, deren Aktivit.t wegen des
vorhandenen LiCl hoch ist. LiCl bricht dabei, wie wir vermuten, oligomere Aggregate der Magnesiumamide auf. Die
Verwendung von TMPMgCl·LiCl (5 b), das exzellent lslich
und als Lsung in THF mehr als sechs Monate stabil ist, ermglicht die regioselektive Funktionalisierung von Arenen
und Heteroarenen. Hierdurch werden neue MagnesiumVerbindungen zug.nglich, die bisher durch Br/Mg-Austauschreaktion oder frher beschriebene Metallierungsverfahren nicht erh.ltlich waren. Eine breitere Anwendung
dieser Methode wird derzeit untersucht.
[2]
[3]
[4]
[5]
Experimentelles
1) Synthese von 5 b: Ein trockener und mit Argon befllter 250-mLSchlenk-Kolben mit magnetischem Rhrkern und Septum wurde mit
frisch titriertem iPrMgCl·LiCl (100 mL, 1.2 m in THF, 120 mmol)
befllt. TMPH (19.8 g, 126 mmol, 1.05 Bquiv.) wurde bei Raumtemperatur tropfenweise zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde
bis zum Ende der Gasentwicklung (ca. 24 h) bei Raumtemperatur
gerhrt.
2) Typische Arbeitsvorschrift. Synthese von 7 a: In einen trockenen und mit Argon befllten 10-mL-Schlenk-Kolben mit magnetischem Rhrkern und Septum wurde 5 b (5 mL, 1.2 m in THF,
6.0 mmol) gegeben. Anschließend wurde tropfenweise mit Isochinolin (703 mg, 5.45 mmol) in THF (5 mL) bei Raumtemperatur
versetzt. W.hrend der Zugabe f.rbte sich die Reaktionsmischung rot,
und nach 2 h war die Metallierung vollst.ndig. (GC-Analyse von
Reaktionsproben, die mit einer Lsung von I2 in THF versetzt
wurden, zeigte einen Umsatz von mehr als 98 % an.) Dann wurde
langsam eine Lsung von I2 in THF (6 mL, 1.0 m in THF, 6.0 mmol)
bei 20 8C zugegeben. Die Reaktion wurde durch Zugabe einer ges.ttigten w.ssrigen Lsung von NH4Cl (10 mL) beendet. Die w.ssrige
Phase wurde mit Diethylether (4 N 10 mL) extrahiert, ber Na2SO4
getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Filter-S.ulenchromatographie gereinigt (Kieselgel;
CH2Cl2/Pentan 1:1); man erhielt 7 a (1.33 g, 92 %) als hellgelben,
kristallinen Feststoff (Schmp. 74–76 8C).
[6]
[7]
[8]
[9]
[10]
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