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Herstellung von [SCH2]- [SOCH2]- und [SO2CH2]-Peptid-Isosteren.

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ZUSCHRIFTEN
Herstellung von Y'[SCH,]-, YY[SOCH,]- und
Y [SO,CH,]-Peptid-Isosteren **
Thimo L. Sommerfeld und Dieter Seebach*
Wahrend sc-Amino-phosphonsaureamid-Einheiten stabile
Bausteine in Peptiden sind (A) und als Analoga fur die tetraedrischen Zwischenstufen von Peptidspaltungen dienen[l"l, ist es
trotz zahlreicher Versuche nicht gelungen, entsprechende
Schwefelderivate B zu synthetisieren, was auf die in Schema 1
durch Pfeile angedeutete Eliminierung zuriickgefuhrt wird['bl
(vgl. Bildung und Spaltung von Hydrogensulfit-Addukten) . Es
ist klar, daIj bei den p-Amino-sulfonsaurederivaten C diese
Komplikation nicht auftritt['I. Wir haben nun neuartige PeptidI ~ o s t e r e [vom
~ ] Typ D hergestellt (n = 0, 1, 2), deren Stabilitlt
von einem delikaten Zusammenspiel der Donorwirkung der
RCONH-Gruppe und der Abgangsgruppen~dhigkeit der
SO,CH,-Gruppe abhangt (siehe tabellarische Zusammenfassung in Schema 1 ) .
Tabelle 1 und Arbeitsvorschriften) . AuBer den Verbindungen
3-26 mit C-terminaler wurde auch das Dipeptid-Analogon 27
mit N-terminaler schwefelhaltiger 6-AminosHure hergestellt
(Schema 2).
R'
"'g"UoMe
R3
durch Elektrolyse von
Ac-Leu-OH Z-Phe-Val-OH
Ac-Phe-OH 2-Ala-Leu-OH
Boc-Leu-OH Boc-Phe-Leu-OH
Boc-Val-Phe-OH
Z-Phe-Phe-OH
2a (R' = Et, R2 = H)
2b (R1 = t Bu, R
' = H)
( 3 - 2 c (R1 = R2 = Me)
(R)-2d (R' = R' = Et)
R'
0
R2
14 - 23
verschiedene Diastereoisornere
3-13
Diastereoisornere a h
(Spezifizierung von a h und von R' - R4 siehe Tabelle)
I
A
C
abnehrnende
Stabilitat
in Pfeilrichtung
+ isoliert
6
1 1
R-COinD
D
Stabilitat von D rnit
n;O
nil
n;2
RCO-Xaa
Die Acetalderivate D wurden wie folgt erhalten: Die durch
anodische Oxidation von Arninosauren und N-geschutzten Peptiden leicht zugiinglichen N,O-Acetale 1 [41 wurden mit B-Mercapto-carbonsaureestern 2['' umgesetzt. Die durch LewisSaure vermittelte MeO/RS-Substitution lieferte die Sulfide
3-13 (D, n = 0). Ihre anschlienende Oxidation rnit Tetrabutylammonium-peroxornonosulfat (TBA-Oxon)[61ergab die Sulfoxide 14-23 (D, n = 1 ) und Sulfone 24-26 (D, n = 2) (siehe
[*] Prof. Dr. D. Seebach. Dr. T. L. Sommerfeld
622
I
27
(2 Diastereoisornere)
Schema 2. Bausteine 1 und 2 sowie Produkte 3- 13 mit Sulfid-, 14-23 mit Sulfoxidund 24-27 mit Sulfonstruktur ( , , N , S , N,SO- und N,SO,-Acetalstruktur"). Angahen iiber Bedingungen der Umacetalisierung (1 --t 3-13) und der Oxidation
(3-13 -14-26) siehe Text, Arbeitsvorschriften und Tabelle 1. Bn = Benzyl.
CH&O
Schema 1 . Peptid-Analoga A-D rnit phosphor- und schwefelhaltigen Gruppcn in
der Kette. Die Stabilitiit der hier vorgestellten Schwefelderivate D ist von der Oxidationsstufe des Schwefels und der Art der Acylgruppe am Stickstoff abhingig. RCOXaa symbolisiert eine A'-geschutzte Aminosiiureeinheit. ROC0 eine CarbamatSchutzgruppe: Beispiele siehe Schema 2, Tabelle 1 und Arbeirsvorschriften.
[**I
rac-24 (R' = Et, R' = i Bu)
rac-25 (R' = t Bu, R2 = i Bu)
rac-26 (R' = Et, R2 = Bn)
Laboratorium fur Organische Chemie der Eidgenossischen Technischen Hochschule ETH-Zentrum
Universititstrasse 16, CH-8092 Zurich (Schweiz)
Telefax: Int. + 1632.1 144
Teil der Doktorarbcit von T. L. Sommerfeld, Dissertation Nr. 10842. ETH
Zurich. 1994.
Die Reaktion von 1 mit 2, die in CH,Cl, bei Trockeneistemperatur iiber N-Acyliminium-Ionen fuhrt, gelang am besten mit
BF,-Ether als L e w i s - S h e und verlief wie mit anderen Nucleophilenr4]nicht diastereoselektiv. Die im Verhaltnis 4:3 bis 1 :2,
gewohnlich zu iiber 90 %, gebildeten epimeren Sulfide (N,SAcetale) 7a-13a und 7b-13b wurden durch verlustreiche Chromatographie oder durch Kristallisation getrennt und rein
isoliert. Fur ihre anschlieBende Oxidation erwies sich das Oxon
den anderen getesteten Reagentien weit iiberlegen: In CH,CI,
bleibt die Reaktion bei tiefer Temperatur (-75 'C, 30-60 min)
sauber auf der Sulfoxidstufe stehen, und unter ,,drastischeren"
Bedingungen (UberschulJ Oxon, 1-2 h, -30 bis - 2 0 T ) ent~ ~ , allerdings nur im Falle der N-Acestehen die S ~ l f o n e ' welche
tylderivate 24-26 in geringen Ausbeuten rein isoliert werden
konnten.
Von den jeweils moglichen zwei epimeren Sulfoxiden wurde
haufig eines sehr selektiv gebildet (siehe letzte Spalte von
Tabelle 1). Die meist olig anfallenden Sulfide 3- 13 waren als
Rohprodukte ( 4 , 5 , 9 und 11) rein genug oder wurden nach der
Chromatographie[*]direkt zu den Sulfoxiden oxidiert. Wenigstens eines der stereoisomeren Sulfoxide konnte in der Regel in
reiner Form isoliert und voll charakterisiert werden (Elementaranalyse, [u],, Schmp., IR-, NMR- und Mas~en-Spektren)[~l.
Die Zuganglichkeit beidev Diastereoisomere konnte fur mogliche Wirkstofforschungen rnit diesen neuartigen Peptid-Analoga
<- VCH V ~ r l ~ i g ~ ~ e ' E l l ~mbH,
t h n f lD 69451 Weinhelm lY95
-
0044-8249/9510505-0622$" 10 OO+ I5 0
A n g m Chem 1995, 107, N r 5
ZUSCHRIFTEN
Tabelle 1. Aus N,O-Acetaien 1 und /j-Mercaptoestern 2 gebildete Sulfide 3-13 und dardus durch Oxidation mit Tetrabotylammonium-peroxomonosulfat(TBA-Oxon)
hergestellte Sulfoxide 14-23. Die Diastereoisomere 7a- 13a wandern jeweils schneller bei der Chromatographie auf Kieselgel als die Epimere 7b- 13b. Bn = Benzyl.
R'
R2
(Konfig.
von 2)
R3
R~CO
Nr.
Sulfide
Ausb.
Sulfoxide
Nr.
a:b
["/I
["/I
Et
Et
tnu
Et
Me
Me
rBu
IBU
IBU
Bn
Bn
Boc
Ac
Ac
Ac
Ac
Ac
3
4
5
6
7
8
33 [bl
93 [a]
82 [a]
38 [bl
38 [b]
52 lbl
4:3 [c]
1:1 [d]
14
15
16
17
18
Me
rPr
Z-Phe
9
94 [a1
4:3 [d]
19
Me
iBu
Z- Ald
10
56 lbl
4: 5 [c]
20
Me
rBu
Boc-Phe
11
94 [a1
1 : l [d]
21
Me
Bn
Z-Phe
12
81 [bl
1: 1 [d]
22
Et
Bn
Boc-Val
13
51 [bl
1 :2 [d]
23
au
Ausb.
DiastereoisomerenVerhiiltnis
>20:1
4: 1
>20:1 [d]
1:l [el B U S 7 a
> 20: 1 [d] aus 8a [f]
9 : l [d] ans 8 b [g]
9:l [el aus 9 a
9 : l [el aus 9 b
3 : l [el aus 10a
3:2 [el aus 10b
2.1 [d] aus l l a [h]
7: 1 [el aus I 1 b
4 : l [d] B U S 12a [i]
1: l [el aus 12b
> 20: 1 aus 13 b
[a] Ausheute an Rohprodukt laut NMR. [b] Ansbeute an chromatographiertem Produkt. [c] Diastereoisomere chromatographisch getrennt. [d] Darch fraktionierende
Kristallisation getrennt. [el Nicht getrennt. aber hiufig analysenrein erhalten durch Chromatographie oder AusEllen. [fl Schmp. 86 "C. [g] Schmp. 88-89 C.
[h] Hauptprodukt: Schmp. 146-147°C. [a], = +36.5 (c = I , MeOH). [i] Siehe Angaben in der Arbeitsvorschrift.
eher ein Vorteil sein. Die Zuordnung der Konfiguration am
acetalartigen C-Atom der Verbindungen 7-23 und gegebenenfalls am Sulfoxid-Zentrum gelang bisher noch nicht; da eine
chemische Korrelation unmoglich ist, versuchen wir zur Zeit,
von den festen Verbindungen fur die Rontgenstrukturanalyse
geeignete Einkristalle zu zuchten.
[5] M. Shimazaki, J. Hasegawa, K. Kan. K. Nomura, Y. Nose, H. Kondo, T. Ohas-
Arbeitsvorschriften
12a, 12b: Zur Losung von 2.00 g (4.62 mmol) des entsprechenden N.0-Acctals 1
(aus Z-Phe-Phe-OH, siehe Schema 2) und 1.24 g (9.24 mmol) des Thiols 2c in 40 mL
CH,CI, wurden hei -78 "C unter Argon 0.580 mL (4.62 mmol) BF, OEt, gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde geruhrt, bis durch DC kein Edukt mehr zu
erkennen war (30 min), und wurde dann mit einigen mL geslttigter NaHC0,-Losung versetzt. Man arbeitete mit gesittigter NaHC0,-. gesittigter NaCI-Losnng
und MgSO, auf. Nach Abziehen des Losungsmittels erhielt man 2.00 g (81 YO)des
Sulfids (N,S-Acetals) 12 als 1 : I-Gemisch von zwei Epimeren (12a nnd 12 b). die sich
durch fraktionierende Kristallisation B U S Et,O/Hexan trennen lieBen.
22 (zwei Diastereomere): Eine Losung von 1.24 g (2.32 mmol) des leichter kristallisierenden Epimers 12a (Schmp. 131 - 132 "C, [a],,= - 47.6 (c = 0.9, MeOH)) in
15 mL CH,CI, wurde bei -78°C mit 1.77 g (2.55 mmol) Tetrabutylammoninmperoxomonosulfat (in 10 mL CH,Cl,) versetzt. Ndch ca. 30 min (DC-Kontrolle)
gab man H,O und EtOAc ZU, extrahierte die organische Phase zweimal mit H,O
und einmal mit gesattigter NaC1-Losung und trocknete uber MgSO,. Abziehen des
Losungsmittels ergdb quantitativ das Sulfoxid 22 (Epimerenverhlltnis 4: 1 ) . Fraktionierende Kristallisation aus Essigester/Hexan lieferte reines Haupt- und Nebenprodukt 22 vom Schmp. 124-125'C, [a], = - 83.6 ( c = I , MeOH) bzw. 126f l l 5 . 2 ( c =0.5, MeOH).
129"C, [.I,=
Eingegangen am 20. September 1994 [Z 73331
Stichworte: Peptid-Isostere . Schwefelverbindungen
[I] a) P. A. Bartlett. C. K. Marlowe. Science 1987,235, 569: b) T. Shiba. K. Miyoshi, S. Kusnmoto, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1977,50. 254; W. F. Gilmore. H.-J. Lin,
J. Org. Chem. 1978,43,4535; D. Merricks, P. G. Sammes, E. R. H. Walker, K.
Henrick, M. M. McPartlin, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1991. 2169.
[2] W. J. Moree, G . A. van der Marel, R. M. J. Liskamp, Tetruhedron Letr. 1991.32,
409; hid. 1992, 33, 6389; W. J. Moree, L. C. van Gent, L. C. van der Marel,
R. M. J. Liskamp. Tetruhedron 1993, 49, 1133. Auch in den soeben beschriebe-
nen a,p-ungesattigten p-Amino-sulfonslureamid-haltigenPeptid-Isosteren ist
keiue Eliminierung moglich: C. Geunari, B. Salom, D. Potenra, A. Williams,
Angcw. Chern. 1994, 106, 2181 ; Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1994, 106, 2067.
[3] J. Gante, Angew. Chem. 1994, fU6. 1780: Angel<'.Chem. Inr. Ed. Engl. 1994, 33.
1699.
141 P. Renaud, D. Seebach, Angrw. Chem. 1986, 98, 836; Angew. Chern. In/.Ed.
Engl. 1986, 25, 843; T. Shono. Y. Matsumura, K. Tsubata, K. Uchida. J Org.
Chem. 1986,51, 2590; D. Seebach. R. Charczuk, C. Gerber, P. Renaud, Helv.
Chini. Acru 1989, 72, 401; C. Gerber, D. Seebach, %id. 1991, 74, 1373.
Angew. Chem. 1995, f07. Nu. 5
0 VCH Verlugsgesellschu~tmbH, 0-69451
hi, K. Watanabe. Chem. Pharm. Bull. 1982,30, 3139. Statt der hier beschriebenen Cl/SH-Substitution wendeten wir die Mitsunobu-Reaktion mit dem kauflichen Hydroxyester an. Zur Herstellung von (S)-2-Hydroxyrnethyl-buttersiiureethylester, dem Vorlaufer von (R)-2d, siehe J. Ehrler, F. Giovannini, B. Larnatsch, D. Seebach, Chimia 1986,40, 172; M. Sefkow, A. Neidlein, T. Sommerfeld, F. Sternfeld, M. A. Maestro, D. Seebach, Liebig3 Ann. Chem. 1994, 719.
[6] B. M. Trost, R. Braslau, J Org. Chem. 1988, 53, 532.
(71 Unsere Substrate wurden vie1schneller oxidiert als die von Trost et al. 161getesteten Sulfide. Da unsere Produkte 14-26 basenempfindlich sind, darf nicht, wie
empfohlen [6], in Gegcnwdrt von Hydrogencarbonat gearbeitet werdeu.
[8] Unter neutralen, schwdch basischen oder schwach sauren Bedingungen sind die
Verbindungen 3-13 stabil und gut handhabbar: die Verbindungen 3 6 , 8 a und
8 b wurden auch durch korrekte Elernentaraualysen charaktensiert.
[9] Die Verbindungen 24-27 wurden chromatographisch gereinigt und NMRspektroskopisch identifiziert.
Die Synthese yon 1,2-Diphospholid-Ionen
Nicole Maigrot, Narcis Avarvari, Claude Charrier und
Frangois Mathey*
Von der Verbindungsklasse der Polyphosphacyclopentadienide konnten bislang nur die 1,2-Phospholid-I0nen noch nicht
synthetisiert werden"]. Wurde ihre Herstellung gelingen, so wire eine Serie aromatischer Funfring-Verbindungen komplett, die
formal durch den sukzessiven Ersatz der sp'-hybridisierten CHEinheiten eines aromatischen Kohlenwasserstoffes durch dazu
isolobale sp2-P-Einheiten entsteht. Noch konnte fur kein Heteroatom eine solche Verbindungsreihe synthetisiert werden.
Es gibt mehrere Hinweise darauf, daI3 1,2-DiphosphoIid-Ionen stabil sein sollten: Padma Malar berechnete fur die Anionen
[1,2-C,H3PJ
(hypothetisch) und [1,2,3-C,H,P3]- [3,41 (bekannt) ahnliche Aromatizitatsindices[21,zwei weitere Arbeitsgruppen beschrieben Ferrocen-Derivate mit $-I ,2-Diphospho[*IProf. Dr. F. Mathey, N. Maigrot, N. Avarvari, Dr. C. Charrier
Laboratoire ,,Heteroelements et Coordination"
URA 1499 CNRS, DCPH, Ecole Polytechnique
F-91128 Palaiseau Cedex (Frankreich)
Telefax: Int. + 1/69333010
Wrinheim, 199s
0044-8249~95j050S-0623S 10.00
+ ,2510
623
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