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2-Amino-5-aza-tetralol-1 ein Aminoalkohol der Chinolinreihe.

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295. Bd.
1962, Nr. 3
2-Amin0-5-aza-tetralol-(l),ein Aminoalkdwl der Chinolinreihe
217
2086. F. Zymalkowski und H. J. Rimek*)
2-Amino-5-azz-tetralol-(1),einAminoalkoho1der Chinolinreihe
Aus dem h t i t u t fUr Pharmazeutische Chemie der Universitirt' Hamburg
(Eingegangenam 15. Juli 1961)
In einer fruheren Mitteilung berichteten wir uber die Darstellung der beiden diastereomeren Formen des 2-Amino-tetralols-(1)l). Diese beiden Verbindungen lassen
sich als Derivate des nor-Ephedrins und nor-Pseudoephedrins auffassen, bei denen
die Seitenkette durch RingschluB in einer bestimmten raumlichen Lage weitgehend
fixiert ist. Wir hofften, mit E l f e dieser Verbindungen eine Hypothese nachpriifen
zu konnen, derzufolge die Wirkungsstarke adrenergischer Verbindungen mit ihrer
Adsorbierbarkeit an der Oberflache spezifischer Rezeptoren in Verbindung steht.
Dabei sol1 fur das Zustandekommen einer starken Wirkung die Ausbildung einer
Dreizentren-Bindung zwischen Rezeptor und Substrat Voraussetzung sein, an der
sich nromatischer Ring, Hydroxyl- und Aminogruppe heteiligen (Abb. I ).
(-J - A dr ena / i n
Rezept or
Abb. 1
Diese Hypothese ist fiir die Gruppe ephedrinahnlicher Verbindungen bisher experimentell kaum gestiitzt worden. Unsere Vermutung, da13 sich cis- und trans-4minotetralol zur Untersuchung dieser Vorstellungen besonders gut eignen miifiten,
weil nur einer dieser beiden Stoffe zur Ausbildung einer Dreizentren-Bindung befahigt ist (Abb. 2) und deshalb starkere Wirkung zeigen sollte als der andere, hat
zu einer eindrucksvollen Bestatigung dieser Vorstellungen gefiihrt. Wie wir bereits
berichteten, zeigt die cis-verbindung an der dekapitierten Katze starke Ephedrinwirkung, die trans-Verbindung dagegen nicht ; diese ist vielmehr in geringen Dosen
praktisch wirkungslos, wahrend gro13ere den Bluedruck senken.
Aminoalkohole, die sich von ephedrin- oder adrenalinartigen Stoffen allein dadurch unterscheiden, da13 der Ring des Benzols gegen den des Pyridins ausgetnuscht
*) Herrn Prof. Dr. C. Rohmnnn zum 65. Geburtstag gewidmet.
Zymalkowski und H.J . Rimek, Arch. Pharmaz. 294, 581 (1961).
1) F.
218
Archiv der
Pharniaxie
Z y m a l k o w s k i und R i m e k
cis-2-Arnino- tetralol-Ill
trans-Z-Arnino-lefralol-/l/
e
Rezeptor
Rezeptor
Abb. 2
ist, haben zwar nur abgeschwachte sympathicomimetische Eigenschaften,die relativen Wirkungsstarken stimmen aber vollafanindig mit denen der strukturanalogen
Benzolderivate iibereinz).Auch dieser Befund steht im Einklang mit dem Rezeptormodell.
Wenn nun der Benzolring der diastereomeren 2-Aminotetralole-(l) gegen den des
Pyridins ousgetauscht wird, erhiilt man cis- bzw. trans-5-Aza-2-aminottralol-(l)
(Abb. 3). Da uns die Frage interessierte, ob sich auch hier die in der Benzolreihe
zu beobachtenden Zusammenhange zwischen raumlichem Bau und pharmakologischer Wirkung wiederfinden lassen, planten wir die Synthese des cis- und trans5-Aza-2-aminotetralols-(1)und die Messung ihrer Blutdruckwirkung.
cis- 2-Amino-5-azatetra[o(- ( I ]
t r a n s - 2 - Amino - 5 - a z a -
tetralol-(ll
Abb. 3
9)
F. Zymalkowaki und F. Koppe, Aroh. Pharmaz. 294,453
(1961).
295. Bd.
1962,~ r3 .
2 - A m i n o - 5 - a z a - t 1 - ( 1 ) ein
, Ami?walhhol der Chinolinreihe
219
Als Ausgangsstoff benutzten wir das kiirzlich von uns zuganglich gemachte 5Aza-tetralon3). Wenn sich die Reaktionsschritte, mit denen wir Tetralon in cis- und
trans-2-Aminotetralol-(l)verwandelt hatten, in die Pyridinreihe tibertragen lielen,
sollte die Spnthese den in Abb. 4 gezeigten Verlauf nehmen:
OH
0
y
m
Iv
0
11
0
OH
I
',
V
Abb. 4
Tatsiichlich gelang die Nitrosierung des 5-kza-tetralons (I) mit Bu-jlnitrit und
Kaliumathylat in absolutem Ather ebenso wie die des Tetralons und ergab das 2Hydroximino-5-aza-tetralon(11)in einer Ausbeute von 40-50%
als weil3e oder
schwach grunliche, in Bliittchen kristallisierende, leichte Substanz. Die Nitrosierungsdauer betrug nur wenige Minuten. h g e n eine Variation der Nitrosierungsbedingungen ist das Aza-tetralon wesentlich unempfindlicher als das stickstofffreie
Keton. So kann man statt Kalium- auch Natriumathylat, statt Butyl- auch Methylnitrit, statt &her als Losungsmittel auch Alkohol verwenden, was bei Versuchen
zur Nitrosierung des Tetralons haufig nur zur Ausbildung dunkler Schmieren fiihrt.
Das Isonitrosoketon I1 ist in allen gebrauchlichen organischen Solventien sehr
3,
F. Z y m d b w f i und €7. J. Rimek, Arch. Pharmaz. 294, 759 (1961).
220
Zymalkoweki und Rimek
ArchiV der
Pharmazie
schwer loslich. Lediglich Dimethylformamid und N-Methylpyrrolidon losen es in
geniigendem MaSe, wobei besonders letzteres sich zur Umkristallisation eignet ;
nach zweimaliger Umkristallation ist das Produkt rein weiB. I n der Mutterlauge
verbliebene Substanzmengen konnen durch Wasserzusatz grol3enteils wieder ausgefallt werden.
Die katalytische Hydrierung mit einem Palladium-Bariumsulfat-Katalysator in
waBrig-methanolischer Salzsiiure verlief auDerlich ebenso wie die Hydrierung des
Hydroximinotetralons. Die ersten zwei xquivalente Wasserstoff wurden schnell und
unter starker Wiirmetonung aufgenommen. Dann trat eine erhebliche Abnahme der
Absorptionsgeschwindigkeit ein, durch Erwarmen des HydriergefaBes lie13 sich aber
auch die Aufnahme eines dritten xquivalents Wasserstoff erreichen. Trotz aller Bemiihungen gelang uns weder beim Aminoketon I11 noch beim Aminoalkohol IV die
Herstellung eines kristallinen Dihydrochlorids. Die vom Katalysator abzentrifugierte Losung war in beiden Fallen rot gefarbt und schied beim Einengen i. Vak.
Flocken eines hohermolekularen Kondensationsproduktes ab. Auch der freie Aminoalkohol. konnte bisher nicht gefal3t werden: Lediglich ein in schonen, blattchenformigen Kristallen erhaltenes Dipikrat des Aminoalkohols zeigte, daB er sich in
einer Ausbeute von 15 bis 17% gebildet hatte. Wenn der sterische Verlauf der
Hydrierung dem in der Benzolreihe entspricht, sollte es sich bei diesem in Form
des Dipikrats isolierten Sminoalkohol urn die trans-Verbindung handeln.
Wesentlich giinstiger gestaltete sich das Ergebnis der acetylierenden Hydrierung
des Isonitrosoketons 11. Lost man letzteres unter gelindem Erwarmen in Acetanhydrid und destilliert anschlieoend dessen Oberschd i. Vak. ab, so hinterbleibt das
acetylierte Isonitrosoketon als farbloser Ruckstand, der sich aus Ather umkristallisieren laat. Die Verbindung ist ebenso wie das entsprechende Tetralonderivat lichtempfindlich und zersetzt sich oberhalb 100" unter Griin-, spater Schwarzfiirbung.
Ihre Hydrierung erfolgt erwartungsgemaB sehr rasch bis zur Aufnahme von zwei
xquivalenten Wasserstoff; sie nimmt denselben Verlauf, wenn auf die Isolierung
des acetylierten Isonitrosoketons I1 verzichtet und einfach eine Losung oder Suspension des Isonitrosoketons in Acetanhydrid katalytisch hydriert wird.
Trotz vieler darauf verwendeter Miihe war es urn nicht moglich, das durch Reduktion entstandene 2-Acetamino-5-aza-tetralon-(l)
in schmelzpunktreiner Form
zu isolieren. Obgleich die Substanz durch Umkristallisation aus Benzol in weiBen
Kristallen anfiel, schmolzen diese in einem groBen Temperaturintervall zwischen
70 und go", Reste gelegentlich erst bei etwa 130". Infolgedessen wurde auf eine
Reinigung ganz verzichtet und das Rohprodukt direkt mit Natriumborhydrid reduziert. Das 2-Acetamino-5-aza-tetralol-(1) (VI) bildete sich dabei als gut kristallisierende Verbindung in einer Ausbeute von 70-75%, berechnet auf eingesetztes
Isonitrosoketon 11. Es ist gut wasserloslich und schmilzt nach zweimaliger Umkristallisation aus Tetrahydrofuran bei 210-212". Die Verseifung der Saureamidgruppierung gelang durch mehrstiindiges Erhitzen mit n HC1, ein bemerkenswerter
Unterschied zum Verhalten des entsprechenden Benzolderivates, das bei der
gleichen Behandlung eine Spaltung erfahrt und nur unter milderen Bedingungen
295.
Bd.
1962.
Nr. S
Z-Amino-5-aza-tetralol-(l), ein Aminoalkohol der Chinolinreihe,
22 1
entacetyliert werden kann. Das Dihydrochlorid des 2-Amino-5-aza-tetralols-(l)
konnte in einer Ausbeute von 85-90y0 isoliert werden. Es lieferte die freie Base
VII durch Alkalisieren und Ausschutteln mit Chloroform als kristalline Substanz
vom Schmp. 144-146", die in Ather schwer, in Methylenchlorid etwas besser
loslich ist. Eine exakte sterische Zuordnung dieses Aminoalkohols steht noch aus.
Wir vermuten auf Grund eines Analogieschlusses, da13 es sich um die cis-verbindung
handelt.
Die pharmakologische Auswertung zeigte nur einen sehr geringen blutdrucksteigernden Effekt. Da uns auDerdem die Isolierung der fiir einen pharmakologischen Wirkungsvergleich vorgesehenen trans-Verbindung in Form der freien Base
bisher nicht gegliickt ist, halten wir dieses Isomerenpaar nicht mehr fur geeignet,
Bussagen uber Beziehungen zwischen riiumljchem Bau und pharmakologischer
Wirkung zu ver&tteln und sind inzwischen mit der Spkhese rwderer bicyclischer
Aminoalkohole beschiiftigt.
%,
Versuche, daa 5-he-tetralon I durch Bromierung, Aminierung und enschlieI3ende Reduktion in die Verbindung IV oder V I I zu verwendeln, schlugen fehl und besthtigten b m i t
die von hkei4)sowie Straw und Rohrbachers) mitgeteilten Ergebnisse bei Bemiihungen
zur' Durchfiihrung derselben Reaktionsfolge mit Tetralon als Auegangsstoff. Lediglich 2Brom-5-aza-tetralon-(l)(VIII) 1&Btsich leicht durch Behandlung von I mit Brom in verdiinnter Bromwasserstoffsiiure gewinnen (80%). Es beaitzt die gleichen huDerst stark hautreizenden Eigenschaften wie daa 2-Brom-tetralon,was daa Arbeiten mit diesen Verbindungen sehr unangenehm macht. Bemerkenswert in diesem Zusammenhmg ist die Beobachtung, daB dem 2-Brom-3,3-dimethyl-5-eza-tetralon
(IX), das sich durch Bromierung e m
dem 3,3-Dimethyl-5-aza-tetralon
darstellen liiBt, hautreizende Eigensohaften vollig abgehen. Es erinnert eher an Bromkampfer, mit dem es infolge seinea quert&renC-Atoms
eine lose Strukturverwandtschaftverbindet.
0
0
IX
W I
Wir danken dem Verband der Chemischen Industrie fur finanzielle W e , H e m Prof.
Dr. F. Meyer, Hamburg, fur die Ausfiihrung pharmakologischer Versuche.
Beschreibung der Versuche
~-Hydroximino-5-azatetralon-(
1) (11)
Zu einer eisgekiihlten Liisung yon 1,6 g Kalium in 11ml ebsolutem Alkohol und 60 ml
trockenem Ather wird langsam und unter Umschiitteln eine ebenfallseisgekiihltm Mischung
von 6 g I, 4,2 g n-Butylnitrit und 40 ml trockenem Ather gegeben. Es scheidet sich
*) R .
(1960).
5)
Lukei, J . Pitha, J . Kovar und K. Blah, Collect. czechoelov. chem. Commun. 25, 492
F. Straw und A. Rohrbacher. Ber. dtsch. chem.
Grs. 5.5, 3656 (1922).
222
Archiv der
Pharmazie
Z y m a l k o w a k i und Rirnek
sofort ein schokoladenbrauner, violettstichiger Niederschlag ab, der am dem Kaliumsalz
des Ieonitrosoketons besteht. Nach einstiindigem Stehenlassen in der K a t e wird abgesaugt und mit Ather gewaechen. Das Kaliumsalz wird in wenig Wasser gelost und
vorsichtig mit etwas n HC1 bis zur neutralen Reaktion versetzt. Das Isonitrosoketon
soheidet sich ah griinlich-weiBer Niederschlag ab und wird nach kurzem Stehen im Kiihlsohrank abgesaugt. Die Ausbeute an rohem Hydroximinoazatetralon betriigt 50%. Bei
einmaliger Umkristallisation BUS N-Methylpyrrolidon-Wasserwerden hiervon 80% als nur
noch leicht griinliches und geniigend reines Priiparat wiedergewonnen, 80 daD sich die
,%mbeute an fiir die Hydrierung geeignetem Isonitrosoketon auf 40% d. Th. beliiuft. Zers. mter Schwarzfiirbung und Aufschziumen vorwiegend zwischen 190 und 210' (bei
nicht zu langsamem Ekhitzen).
DieNitrosiemng kann auch mit Methylnitnit und Natriumiithylat in abeolutem Akohol
durchgefiihh werden, doch wird dabei mekt ein weniger reines Produkt gewonnen.
CJWzOz (17692)
Ber.: C 61,36
Gef.: C 61,OO
H 4,58
N 15,W
H 4,70
N 15,72
2 Ace t amin o - 5 - za t e t r a101- ( 1 ) (VI)
3,7 g II werden in 37 g Acetanhydrid suspendiert und in die Sohiittelbirne zu 1,85 g
Pd/BaSO, (6%)gegeben, das zuvor in etwa 5 ml Eiseyig mit Waeaemtoff g&ttigt worden war. Nach dem Nachspiilen mit 20 ml Eiseesig wird bis zur Aufnahme von 2 Mol
Wasserstoff geschiittelt (etwa 15 Min.). Der Katalywtor wird nun abzentrifugiert und
die gelbliche Losung i. Vak. bis zu einem ziihen Sirup eingedampft. Diesen lost man
mit Methylenchlorid aus dem Kolben, iiberfiihrt die Liisung in eine Porzebmchale und
stellt dime an einen warmen Ort, bis der Geruch nach Aoetanhydrid und Essigsiiure fast
vollig verschwunden ist, was gewohnlich nach 2-3 Tagen der Fall iet. Durchgelegentliches ObergieDen der allmiihlich durchkristallisierendenMasee mit Methanol liiDt sioh der
Vorgang noch beschleunigen.
~
Das gewohnlich hellbraune Rohprodukt wird nun in 50-100 ml Methylalkohol gelost
und unter Eiswasserkiihlung mit einer b u n g von 0,s g NaBH, in 20 ml Waseer versetzt.
Sollte dabei eine heftige Wasserstoffentwicklung einsetmen, so muD die Methanollosung
mit einigen Tropfen Natronlauge schwach alkalisiert werden, da Natriumborhydrid gegen
Protonen sehr empfindlich ist und zu Natriumborat und elementarem Wasserstoff zereetzt wird.
Nach einstdg. Stehen der Losung in der Kiilte wird ohne Rucksicht auf etwa abgeschiedene geringe Verunreinigungen mit v e r d b t e r Essigsiiure neutralisiert und i. Vak.
eingedampft. Den festen, hellbramen Ruckstand fiillt man nach gutem Trocknen in die
Hiilse eines Soxhlet und extrahiert mehrere Std. lang rnit Tetrahydrofuran. Am dem
Tetrahydrofuran scheidet sich schon in der Wiirme ein Teil des Acetaminoalkohols ab, ein
weiterer Teil kann durch starkes Abkiihlen, der Rest durch Zugabe von Petrolzither gewonnen werden. In der Extraktionshiilse verbleibt eine graue, amorphe Masse, die Natriumacetat und Borsiiure enthiilt.
VI ist nach dem Absaugen und Trocknen zwar meist noch etwas briiunlich gefiirbt, aber
nahezu analysenrein. Es wiegt 3,25 g, was einer Ausbeute von 75% iiber beide Stufen entspricht. Das zweimal BUS Tetrahydrofuran umkristallisierte Priiparat schmilzt bei 207-208"
(mikro: 210-212'). Es ist in Wwer, Alkohol und anderen polaren Lasungsmitteln leicht,
in Benzol, Ather und Petrollther schwer oder gar nicht loslich.
CllH14Nz0, (206,2)
Ber.: C 64,06
Gef.: C 64,17
C 64,23
H 6,84
H 6,78
H 6,80
N 13,58
N 13,38
N 13,34
295. Bd.
1962. Nr. 3
2-Amim-5-a~a-tetr~lol-(l),
ekn Amimalkohol der Chilzolinreihe
- -
223
-
cis - 2 -A mi n o 5 az a t e t r alol ( 1 ) (VII)
1,6g VI werden in einem Acetylierungskolbchen mit 8Og nHCl ubergossen und
12 Std. auf 120' erhitzt. Daa Losungsmittel wird danach i. Vak. abdestilliert und der ZUruckbleibendekristalline Rest ausAlcohol-Ather umkristallisiert. Man erhlilt 1,55 g =84,3%
d. Th. eines weil3en Dihydrochlorids, das bei 276-277' schmilzt.
Die Base wird daraus d m h Zugabe von starker Natronlauge zur wiiarigen Losung und
5- bis 1Omaliges Auaschutteln mit Chloroform isoliert. Aue 1,5 g dea Salzes wurden 0,6 g
VII erhalten, was einer Ausbeute von 57,7y0 entspricht. Auf VI bezogen, betriigt die
Ausbeute 48,60/,.
VII ist eine reoht stabile Substam, die sich sehr gut aus Lthylacetat umkristallisieren
l& und danach einen Schmp. von 144-146'
aufweist.
CoHi&#
(1fW)
Ber.: C 66,83
Gef.: C 65,88
C 65,82
H 7,37
H 7,48
I3 7,40
N 17,06
N 17,28
N 17,13
2-Brom-5-azatetralon-( 1 ) (VIII)
I n e k e Liisung von 3 g I in 5 ml 5Oproz. HBr und 8 ml Wasser wird das Gemisch
aus 1,04 ml (3,26 g) Brom und 5 ml HBr unter Riihren eingetropft. Es scheidet sioh ein
rotlich-brauner Niedemhlag ab, der beim Erwiirmen unhr Entfiirbung in Usung geht.
Nach dem Verbrauoh des Broms wird i. Vak. eingeengt, das Konzentrat mit Athano1
gemischt und Ather bis zur beginnenden Kristallabscheidung zugesetat. Die Ausbeute an
Bromketon-Hydrobmnid betriigt 5 g, entsprechend 80% d. Th.
Schmp. 174-175" (Zers.), ab 170" zunehmende Verfiirbung.
C,H,Br,NO
(242,l)
Ber.: C 35,21
Gef.: C 35,83
H 2,96
H 3,12
N 4,56
N 4,61
VIII kann am dem Salz durch Alkalisieren der wiil3rigen Losung mit K,CO, und Aufnehmen in Ather erhalten werden. Es bleibt nach dem Verdampfen des Athers als 01
zuriick, das erst nach llingerer Zeit (3 Wochen) kristallisiert. Schmp. (nicht umkrhtallisiert, nur auf Ton abgepreDt und mit Ather gewaschen) 33-34', Zers. oberhalb loo", besonders ab 120'.
-
-
2 Brom - 3,3 dimet h yl - 5 - a z a t e t r alon - ( 1) (IX)
Darstellung analog VIII .&us3,3-Dimethyl-Ei-aaa-tetralonS).
Zur Freisetzung der Base aus dem Hydrobromid wird die wliBrige Liisung mit Natronhuge alkalisiert und ausgelithert. Das Bromketon zeigt danach einen Schmp. von 70-80'.
Um ein analysenreinesPriiparat zu erhalbn, wird zur wliorigen Liisung des Hydrobromids
oder Hydrochlorids Salpetersiiure zugesetzt, wobei daa in W w e r schwer losliche Nitrat
ausflillt (Sohmp. 148'). Das uber dimes Salz gereinigte Bromketon schmilzt bei 89-90'.
C,,H,,BrNO
(254,2)
Ber.: C 51,99
Gef.: C 5 2 , l l
H 4,76
H 5,OO
N 5,51
N 5,59
-
Anschrift : Prof. Dr. F. Zymalkowski, Hamburg-Beinbck. Inst. f. pharmaz. Chemie.
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