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14-Dioxo-23-diazachinolizidin und 13-Dioxo-2-aza-2 В╨Ж-amino-indolizidin.

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216
Winterfeld und Nair
Arch. Pharmaz.
K. Winterfeld und G . Nair
1,4-Dioxo-2,3-diazachinoLizidin
und 1,3-Dioxo-Zaza-(2’-amino)-indolizidin
Aus dem Pharmazeutischen Institut der Universitat Bonn
(Eingegangen am 24. Oktober 1970).
(1) gelang a) durch Erhitzen von PiperiDie Synthese von 1,4-Dioxo-2,3-diazachinolizidin
dyl-l,2dicarbonsaurediathylester(3) mit wasserfreiem Hydrazin in Gegenwart von Natriumathylat und b) durch Umsetzung von Picolinsaurehydrazid mit Chlorameisensaureathylester
zum Athylester des Picolinsaurehydrazid (4) der zum Pipecolinsaurehydrazidathylester (7) hydriert und anschlielend inGegenwart von Natriumathylat zu 1 kondensiert wurde.
Aus Piperidyl-l,2dicarbonsaureester (3) und Hydrazobenzol erhielt man 1,4-Dioxo-2,3-diaza(2’,3’diphenyl)chinolizidin(9). Aus 3 und Hydrazinhydrat entstand 1,3-Dioxo-2-aza-(2’-amino)indolizidin (12).
1,4-Dioxo-2,3-diazaquinolizidine
and 1,3-Dioxo-2-aza-(2’-amino)-indolizidine
The synthesis of 1,4-dioxo-2,3-diazaquinolizidine
(1) was successful a) by heating of diethyl
piperidyl-l,2-dicarboxylate (3) with anhydrous hydrazine in presence of sodium ethoxide
and b) by reaction of picolinic acid hydrazide with ethyl chloroformate to 4, which was hydrogenated to 7 and condensed in presence of sodium ethoxide to 1.
1,4-Dioxo-2,3-diaza-(2’,
3’-diphenyl)quinolizidine (9) was obtained from diethyl piperidyl 1,2-dicarboxylate (3) and hydrazobenzene. 3 and hydrazine gave 1,3dioxo-2-aza-(2’-amino)indolizidine (12).
Chinolizidine mit je einem Stickstoffatom in 2- und 3-Stellung und je einer 0x0bzw. Hydroxygruppe in 1-und 4-Stellung (1 und l a ) sind noch nicht beschrieben
worden.
0
1
OH
la
Die Darstellung des fur die Synthese von 1 benotigten Picolinsaureathylesters gelang durch Behandlung von Picolinsaure mit Xthanol und Schwefelsiiure und in noch
besserer Ausbeute durch Erhitzen von Picolinsaure mit Pyrokohlensaurediathylesterz).
Der Picolinsaureathylester 1aBt sich im Autoklaven bei 110” und 150 atu mit RaneyNickel als Katalysator zum Pipecolinsaureester (2) hydrieren. Die Umsetzung von
1 Dissertation G. Nair, Bonn 1963
2 K. Winterfeld und H. Buschbeck, Arch. Pharmaz. 294, 1469 (1961)
304171
Dioxo-diazachinolizidin und Dioxo-aza(arnin0)-indolizidin
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2 mit Chlorameisensaureathylester in Benzol lieferte den Piperidyl-l,2-dicarbonsaurediathylester (3).
(y;Ooc2"5
+ c IC 0 0 C 2 H
5
-HCI
2
-cr
cooc,tr,
"COOCzII,
J<,N
+
1 - 1
H2N
3
Erhitzen von 3 mit wasserfreiem Hydrazin in Gegenwart von Natriumathylat ergab
ein halbfestes Kondensat, das mit Wasser aufgenommen, mit verdunnter Essigsaure
bis zur neutralen Reaktion versetzt und anschliefiend rnit Chloroform extrahiert wurde. Aus der eingeengten Chloroformlosung schieden sich nach zweitagigem Stehen
farblose Kristalle ab, die aufgrund der Analyse und des IR-Spektrums 1 darstellten.
Das IR-Spektrum zeigt bei 3200 cm-'die Banden der NH-, bei 2900 cm-' die der CH2Valenzschwingungen an,bei 1650 cm-l befinden sich die der NCO und der NH-Deformationsschwingungen, wahrend die Bande bei 1450 cm-' die Absorption der Valenzschwingungen eines tertiaren N-Atoms anzeigt.
Die Synthese von 1 gelang auch auf folgendem Wege:
Picolinsaureathylester und Hydrazin wurden zum Pioolinsiiurehydrazid (4) kondensiert. Aus aquimolaren Mengen von 4 und Chlorameisensaureester entstand
in Gegenwart von wasserfreiem Natriumacetat in quantitativer Ausbeute der
Xthylester des Picolinsaurehydrazids (5).
Bei der Hydrierung von 5 in Eisessig unter Verwendung von Adams-Shriner-Katalysator fand keine Wasserstoffaufnahme statt. Erst wenn statt 5 das Hydrochlorid
des Esters ( 6 ) mit diesem Katalysator in Xthanol bei 40-50" hydriert wurde, erfolgte
die Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge. Der mit Natriumcarbonat in Freiheit gesetzte Ester (7) schied sich aus der Benzollosung in feinen Kristallen ab.
Im IR-Spektrum sind bei 1690 - 1710 cm-l die Valenzschwingungen der NH-COOR Gruppierung und bei 2900 cm-l die der CH, -Gruppen zu erkennen.
Bei dem Versuch,durch Destillation von Pipecolinsaurehydrazinathylester (7)
Ringschlufi zu 1 herbeizufiihren, ging unter Gasentwicklung ein dickflussiges 0 1
(Sdp.,,, 205212") uber, das auch nach langerem Stehen nicht zur Kristallisation gebracht werden konnte. Erst durch 18stdg. Erhitzen von 7 mit Natriumathylat, wobei
das entstandene Athanol laufend durch Destillation entfernt wurde, gelang der Ringschlufi:
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Winterfeld und Nair
6
Arch. Pharmaz.
7
Bei diesem Syntheseweg betrug die Ausbeute an 1 1570, wihrend auf dem zuerst
beschrittenen Wege eine Ausbeute von 65% erzielt wurde.
Die Synthese des 1,4Dioxo-2,3-diaza-(2', 3'-diphenyl)-chinolizidin (9) gelang
durch 12 stdg. Erhitzen von 3 mit Hydrazobenzol(8) auf 150". 9 schied sich beim
Ldsen in Dimethylformamid als wefies, fein kristallines Pulver ab. Analyse und IRSpektrum bewiesen das Vorliegen von 9.
n
Im IR-Spektrum waren bei 1500-1600 cm-l die Bandenzuge der Phenylgruppen, bei 27503000 cm-ldie der CHz-Valenzschwingungen und bei 1450 cm-l die der CN-Gruppierung zu
erkennen.
Die Darstellung von 1,3-Dioxo 2-aza-(2'-aminoindolizidin) (12) erfolgte in Analogie zu den Beobachtungen von H.D.K. Drew und H.H.Hatt3), die fanden, daB aus
Phthalimid und Hydrazin in alkoholischer Msung bei langer Reaktionszeit Phthalaz1,4-dion (lO),bei Verkurzung der Reaktionsdauer aber N-Amino-phthalimid (11)
entsteht:
0
10 0
e
N
H
+ N2H,
0
11
0
In Anlehnung an diesen Befund erhitzten wir 3 mit einem geringen UberschuB
an Hydrazinhydrat in Gegenwart von Methanol. Nach dem Abdestillieren des Ldsungsmittels wurde der Ruckstand mit Essigsaure neutralisiert und anschlieaend
mit Chloroform extrahiert. Aus dem mit Benzol aufgenommenen Chloroformriick3 J . chem. SOC. (London) 1937,16
Dioxo-diazachinolizidin u n d Dioxo-aza(arnin0)-indolizidin
304171
219
stand schied sich 12 in farblosen Kristallen vom Schmp. 96" ab, wahrend
1 bei 176" schmolz. Auch die IR-Spektren von 1 und 12 zeigen deutliche Unterschiede. Im Gegensatz zu 1 reduziert 12 sofort Fehling'sche Losung,wodurch das
Vorliegen einer freien NH2 -Gruppe angezeigt wird. Auch die Befunde des IRSpektrums stimmten mit der Struktur 12 uberein.
COOCzH5
+ NzH,
cJL0CzH5
-
a;
0
II
N -NH2
12
8
Die Banden bei 2900 crn-l zeigen die CHZ-Valenzschwingufigen, die bei 1450 cm-l die der
C-N-Valenzschwingungen an.
Fiir die Bewilligung einer Sachbeihilfe danken wir dem Fonds der Chemischen Industrie.
Beschreibung der Versuche
I) Picolinsiureathy lester4)
a) Durch Erhitzen von 2-PicolinsBure mit Athanol und Schwefelsiiure. Farbloses 01.
Sdp.,o122 . Ausbeute: 65 % d. Th.
b) Durch Erhitzen von Picolinsaure und Pyrokohlensiiurediathylester. Farbloses 01.
Sdp.121220. Ausbeute 95 % d . Th.
2) Pipecolinsdureathylester
75,5 g (0,5 Mol) Pipecolinsaureathylester wurden mit 5 g kthanol gewaschenem Raney-Nickel
in 200 ml absol. Athanol in einem A u t o v n 4 Std. bei 150 atu und 130" unter Riihren hydriert.
Farbloses 61. Sdp. 92". (Lit. Sdp. 93-95 ). Ausbeute: 61 g = 77,7 % d. Th.
3) Piperidyl - 1,2-dicarbonsduredi&hylester (3)
a) 15,7 g (0,l Mol) 2--Pipecolinsiiureathylester in 200 ml Athanol gelost werden nach Zugabe
von 20,7 g (0,15 Mol) gepulvertem Kaliumcarbonat in einem Dreihalskolben, der mit KPGRuhrer, RuckfluBkiihler und Tropfrichter ausgeriistet ist, unter Riihren tropfenweise mit 10,8 g
(0,l Mol) Chlorarneisensaureathylester versetzt und das Gemisch 18 Std. geriihrt. Man filtriert
vorn Kaliumchlorid ab und wascht den Ruckstand 3- 4 ma1 rnit Athanol. Das Gesamtfiltrat wird
auf dem Wasserband i. Vak. eingeengt. Der Ruckstand wird rnit 75 ml Wasser und anschlieknd
mit Natriumcarbonatlosung bis zum pH 8-9 versetzt. Die Lasung wird 4 ma1 mit 100 ml Chloroform ausgeschiittelt, die vereinigten Chloroformauszuge mit Natriumsulfat getrocknet, das Losungsmittel i. Vak. abgezogen und der olige Ruckstand i. Vak. (unter Stickstoff) destilliert. Farbloses 01. Sdp. ,,15O0. Ausbeute: 59 % d. Th.
b) L5,7 g (0,l Mol) 2-Pipecolinsaureathylester werden mit 200 ml Benzol und 20,7 g (OJ5 Mol)
gepulvertem Kaliumcarbonat im Dreihalskolben unter Ruhren tropfenweise mit 10,8 g (0,l Mol)
Chlorameisensaureathylesterversetzt und 18 Std. geriihrt. Vom ausgefallenen Kaliumchlorid wird
4
a) R. Camps, Arch. Pharmaz. 240, 346 (1902)
b) K. Winterfeld und H. Buschbeck, Arch. Pharrnaz. 294,469 (1961)
5 K. Winterfeld und H. Schuler, Arch. Pharmaz. 293, 208 (1960).
220
Winterfeld und Nair
Arch. Pharmaz.
abfiltiiert, der Ruckstand mit absol. Benzol gewaschen u n d die vereinigten Filtrate i. Vak. destilliert. Farbloses 01. Sdp. ,,lSOo. Ausbeute: 7 7 76 d. Th.
3 ist laslich in Athanol, Ather und Chloroform, unloslich in Wasser.
H 8,29
N 6,11
('llH19N04 !229,3)
Ber.: C 57,64
H 8,68
N 6,17
Gef.: C S7,42
4) I 4-Dioxo.2,Pdiaza-chinolizidin ( 1 ) .
I
In einem mit RuckfluDkiihlerund CMorcalciumrohr versehenen 500 ml Kolben gibt man zu
150 mi absol. Athanol nach und nach 4,6 g i n kleine Stucke geschnittenes met. Natrium. Nach
volhtandiger Losung fugt man 22,9 g (0,l Mol) 3 und 4 g (0,125 Mol) wasserfreies Hydrazin
hinzu und erhitzt anschliedend 2 Std. auf dem Wasserbad. Nach dem Abkuhlen auf 60' ersetzt
man den RuckfluBkiihler durch einenDestillationsaufsatz ,an den sich ein Liebigkiihler mitvorlage,
dessen Ansatz mit einem Chlorcalciumrohr versehen ist, anschliedt ,und destilliert das Athanol ab.
Uer Kolbenriickstand wird 10 Std, auf dem Wasserbad erhitzt. Nach dem Abkhhlen auf Raumtemperatur fugt man 100 ml Wasser hinzu und riihrt bis zur vollstandigen Losung. Zu der mit
Eis auf 5-~~lO0gekiihlten
Losunggibt man5Oproz.Essigsaure,bis der pH-Bereiclivon5--6 erreicht
ist. Die Lo$ung wird 4 ma1 rnit je 100 mi Chloroform ausgeschuttelt und die vereinigten Chloroformausziige iiber entwassertem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren wird das Losungsmittel abgezogen. Der Ruckstand erstarrt beim Stehen im Exsikkator zu einer kristallinen
Masse. die rnit Ather gewaschen und ails Athanol und Benzol umkristallisiert wird.
Schmp. 176". Ausbeute: 11 g = 65 % d. 'I'h.
('7kI11N302 (169,2)
Ber.: C 49,70
H 6,51
N 24,85
0 18,93
G f . : C 50,02
H6,62
N 24,79
0 19,19
5) Picolinsaurehydrazid (4).
Kine Mischunp aus 75 ml absol. Xthanol und 30 g Picolinsaureathylester werden in einem
mit RuckfluBkuhler, Thermometer und Ruhrvorrichtung ausgeriisteten 500 ml Dreihalskolben
unter Ruhren mit 1 5 g Hydrazinhydrat versetzt, und das Gemisch 2 Std. auf dem Wasserbad erhitzt. I'nter Ruhren kuhlt man auf Raumtemperatur a b und Iafst das Reaktionsgemisch 12 Std.
stehen. Die ausgeschiedenen Kristallc werden abgesaugt und nach dem Trocknen aus Benzol
umkristallisiert. Farblose Nadeln. Schmp. 97O. Ausbeute: 80 "/o d. Th.
4) Picolinsrjurehydrazida~~l~ester
(5).
In einem 500 m l Rundkolben werden 13,7 g (0,l Mol) Picolinsiiurehydrazid (9,
8,2 g (0,l
Moll wasserfreies Natriumacetat und 10,8g (0,l Mol) Chlorameisensaureathylester in 300 mi
absol. Ather auf dem Wasserbad 10 Min. am Ruckflud erhitzt. Nach dem Entfernen des Losungsmittels kiihlt man auf Raumtemperatur ab und gjbt zum Rijrkstand unter Umschiitteln 70 ml
.Wasser. wobei sich 5 kristallin abscheidet. Die Kristalle werden abfiltriert und nach dem Waschen
mit 100 ml kaltem Wasser aus Wasser umkristailisiert. Schmp. 120'. Ausbcute: nahezu quantitativ.
CgtI 1 i N 3 0 3 ( 209,2)
Ber.: C 51,67
H 5,26
N 20,09
0 23,OU
Gef.: C' 51.86
H 5,31
N 20,12
0 23,21
7) Ficolinsaurehydrazidathylester-hydrochlorid(6).
20,9 g (0.1 Mol) 5 wurden in SO0 ml Athanol (absol.) auf dern Wasserbad am RuckfluD erhitzt, bis Losung eingetreten ist. Nach dem Abkuhlen auf Raumtemperatur wird in die Losung
unter Kiihlen im Eisbad 1/2 Std. [ICl-Gas eingeleitet. Nun setzt man unter Ruhren 40 ml Ather
hinzu und 1aBt das Gemisch uber Nacht im Kiihlschrank stehen. Das ausgefallene Hydrochlorid
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Dioxo-diazachinolizidin und Dioxo-aza(amin0)- indolizidin
221
wird abfiltriert, an dzr Luft getrocknet und aus Athanol/kther umkristallisiert. Farblose Kristallnadeln. Schmp. 180 Ausbeute: fast quantitativ.
Ber.: C 44,OO H 4,88 N 17,lO 0 19,60 Cl 14,46
C ~ H I ~ N ~ (245,7)
O~CI
Gef.: C 44,13 H 4,81 N 16,95 0 19,76 Cl 14,31
.
8)Pipecolinsiiurehydrazidiithylester-hydrochlorid(7).
24,s g (0,l Mol) 6 werden in 400 ml absol. kthanol durch ErwLmen auf dem Wasserbad
gelost. Nach Zugabe von 200 mg Platinoxid (Adams-Shriner-Katalysator)wird das Gemisch rnit
Wasserstoff unter E r w h e n mit einer Infrarotlampe auf 40--50° geschiittelt. Die ber. Wasserstoffmenge wird in 4 Std. angelagert. Schon im Verlauf der Hydrierung scheidet sich 7 ab. Nach
Beendigung der Hydrierung werden die Kristatle abfiltriert und solange rnit heiiSem Athanol
gewaschen, bis Losung eingetreten ist. Nach dem Abdestillieren des Lasungsmittels wird der
Riickstand aus kthanol/Ather umkristallisiert. Farblose Kristalle. Schmp. 237O.
Ausbeute: 23,2 g ( 9 1 % d. Th).
Ber.: C 43,OO H 7,16 N 16,69 0 19,08 C1 1 4 , l l
C9HI8N3O3CI (251,7)
Gef.: C 43,24 H 7,30 N 16,48 0 19,02 CI 14,23
9) Pipecolinsaurehydrazidathylester(8).
25,15 g (0,l Mol) 8 werden in 100 ml kaltem Wasser gelost und solange mit einer kalt gesattigten Natriumcarbonatlosung tropfenweise unter Riihren versetzt, bis pH 8 - 9 erreicht ist. Der Ester
wird nochmals rnit 100 ml Chloroform ausgeschiittelt und die vereinigten Chloroformausziige
mit Natriumsulfat getrocknet. Das nach Entfernung des Losungsmitteh anfallende 8 wird aus
Benzol umkristallisiert. 8 ist in Wasser loslich. Farblose Nadeln. Schmp. 96'. Ausbeute: 18,5 g
Ber.: C 50,23
H 7,90
N 19,53
C9H17N303 (215,3)
Gef.: C 49,62
H 7,48
N 19,56
10) Ringschluj3 von 7 zu 1
In einem rnit RiickfluDkiihler und Einfilstutzen versehenen 500 ml Kolben werden 200 ml
Athanol (absol.) 6,9 g met. Natrium in kleinen Stiicken nach und nach eingetragen, und wenn
Losung erfolgt ist, 21,s g (0,l Mol) 8 hinzugefugt. Alsdann wird das Gemisch 2 Std. auf dem
Wasserbad erhitzt. Danach ersetzt man den RiickfluBkiihler durch einen Destillationsaufsatz, der
mit Liebigkiihler nebst VorstoD rnit Seitenansatz versehen ist. Als Vorlage dient ein Rundkolben.
Nunmehr wird 18 Std. weiter erhitzt, wobei das Athano1 abdestilliert. Nach dem Abkiihlen auf
Raumtemperdtur wirdderRiickstand rnit 50 ml Wasser versetzt und bis zur Losung geriihrt. Durch
tropfenweise Zugabe von 50proz. Essigsaure wird auf pH 6 eingestellt und anschlieBend mehrmals
rnit je 100 ml Chloroform erschopfend extrahiert. Die iiber Natriumsulfat getrockneten und
vereinigten Chloroformausziige werden filtriert und vom Losungsmittel befreit. Der verbliebene
Ruckstand, eine halbfest Masse, wird in Xthanol gelost, 5 Min. rnit Kohle erhitzt, filtriert und
das Losungsmittel abdestilliert. Den Riickstand trocknet man i. Vak.-Exsikkator, wascht ihn
mit Ather und Petrolather und kristallisiert ihn aus Benzol und wenig kthanol um. Farblose
ICristalle. Schmp. 175-176O. Ausbeute: 2,50 g = 14,8 % d. Th.
Ber.: C 49,70 H 6,51 0 18,93 N 24,85
C7HllN302 (169J)
Gef.: C 50,lO H 6,58 0 19,07 N 24,69
I I ) I , 4-Dioxo-2,3-diaza-(2', 3'-dipheny 1) -chinolizidin (9)
In eiqem mit KPC-Riihrer, Stopfen und RiickfluBkiihler (Chlorcalciumrohr) versehenen 500 ml
Dreihalskolben werden zu 150 ml Athano1 (absol.) undonach und nach 4,6 g met. Natrium hinzugegeben. Nun e r w k n t man im Olbad auf 100 - 110 ( Badtemperatur) bis Losung eingetreten
222
Winterfeld und Nair
Arch. Pharmaz.
ist. Dann M t man auf 70' abkuhlen, fugt 20 g Hydrazobenzol und 22,9 g (0,l Mol) 3 hinzu.
Alsdann ersetzt man den Riickflufikiihler durch einen Destillationsaufsatz, Unter Riihren wird
allmiihlich auf 150' aufgeheizt. Der nach dem Abdestillieren des Athanols verbliebene gelb gefarbte Ruckstand wird 12 Std. auf dieser Temperatur gehaltenund, nachdem die letzten Anteile
hithanol i. Vak. abgezogen sind, werden 200 ml Wasser bei Raumtemperatur hinzugegeben und
geriihrt bis Losung eingetreten ist. Allmiihlich werden tropfenweise 4 n HCl bis pH 4 - 5 zugefugt.
1 scheidet sich in schwach gefarbten Flocken ab. Man saugt ab, wascht mit 50 ml eiskaltem Wasser und trocknet im Exsikkator. Das schwach braunliche Kristallpulver ist unloslich in Wasser,
Alkohol, Chloroform, Benzol, AcetonbPetroBther, Dioxan, loslich in Eisessig und hei5em Dimethylformamid und hither. Schmp. 245 (Zers.) Ausbeute: 12,O g (37,7 % d. Th.)
c lgH 19N302 (321,4)
Ber.: C 70,99
H 5,96
N 13,08
Gef.: C 71,08
H 5,83
N 12,78
12) I ,3-Dioxo-2-aza-(2'-amino)-indolizidin (1 2).
a) 22,9 g (0,l Mol) 3, 10,O g (0,2 Mol) Hydrazinhydrat und 30 ml Methanol werden in einem
250 ml Kolben 4 Std. auf dem Wasserbad erhitzt. Dann wird das Methanol i. Vak. abgezogen
und das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur in 30 ml Wasser gelost. Die LOSUII~
wird nun
tropfenweise rnit 50proz. Essigsaure, bis pH 6-7 versetzt und anschliebend 4 ma1 mit je 100 ml
Chloroform ausgeschuttelt. Die Chloroformauszuge werden uber wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet, fdtriert und das Losungsmittel abdestilliert. Nach zweitagigem Stehen bilden sich
Kristalle, die aus Benzol umkristallisiert werden. Schmp. 96'. Ausbeute: 8,s % = 50 % d. Th.
b) Analoge Ausbeuten erzielt man, wenn man 3 und Hydrazinhydrat im Gemisch 3 Wochen
bei Raumtemperatur stehen EiBt, dann das Reaktionsgemisch in 30 ml Wasser lost und die Losung
wie bei a) angegeben aufarbeitet.
Bet.: C 49,70
H 6,51
N 24,85
0 18,93
C9HllN302 (1692)
Gef.: C 50,02
H 6,78
N 24,85
0 19,12
Anschrift: Prof. Dr. K. Winterfeld, 53 Bonn, Kreuzbergweg 26
[Ph 9551.
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