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31-Benzoxazine und Tetrahydrochinazoline aus o-Aminobenzylalkohol und o-Aminobenzylamin - Semi-empirische MO-Berechnungen zum Cyclisierungsverhalten.

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329
3,l -Benzoxazine und Tetrahydrochinazoline
3,LBenzoxazine und Tetrahydrochinazoline aus o-Aminobenzylalkohol
und o-Aminobenzylamin Semi-empirische MO-Berechnungen zum
Cyclisierungsverhalten
-
Jiirgen Lessel
Institut fur Pharmazeutische Chemie der Universitat Diisseldorf, Universitatsstrak 1,40225 Diisseldorf
Eingegangen am 12. August 1993
Synthesis of 3,l-Benzoxazines and Tetrahydroquinazolines from oAminobenzyl Alcohol and o-Aminobenzyl Amine Semi-empirical
MO Calculations
-
o-Aminobenzylalkohol (4) kondensiert mit Aldehyden und Ketonen zu
den 3,l-Benzoxazinen 20a/b und 22a/b, mit P-Diketonen hingegen entstehen die Enaminderivate 24a-c. Mit dem isosteren o-Aminobenzylamin (1)
ergeben sich als heterocyclische Produkte die Tetrahydrochinazoline llah
und 14b, 1,4-Diamine wie 2 und 3 reagieren zu den offenkettigen Verbindungen 15,16b, 18a und 19. Das unterschiedliche Verhalten kann mit den
Reaktionsenthalpien, die mit dem semi-empirischen MNDO-Verfahren
berechnet wurden, erklLrt werden.
Die Synthese heterocyclischer Systeme ist nach wie vor
auch in der pharmazeutischen Chemie von allgemeinem
Interesse; oft werden hierbei difunktionelle Nucleophile mit
elektrophilen Partnern umgesetzt. Fur die Vorhersage des
Reaktionsverlaufs erscheinen computergestiitzte Berechnungsverfahren geeignet zu sein. Als Modellsubstanz
wurde o-Aminomethylanilin (1) vorgesehen; um zu untersuchen, wie die Entfernung der nucleophilen Zentren den
Reaktionsverlauf beeinflu&, wurden auRerdem die 1,4-Diamine 2 und 3 eingesetzt. Die Verwendung des zu o-Aminobenzylamin (1) isosteren Benzylalkohols 4 ermoglicht es,
den EinfluR der Natur des nucleophilen Atoms auf das
Geschehen zu betrachten. Als Elektrophile wurden die aromatischen Aldehyde 5db, die Ketone 6 d b und die P-Dicarbonylverbindungen 7a-c und 8 verwendet, als Rechenmethode wurde das semi-empirische MNDO-Verfahren')
gewiihlt.
Umsetzungen
Die Dinucleophile 1-4 wurden rnit den Carbonylverbindungen 5-8 ohne Losungsmittel erwhnt; dies erlaubt hinreichend hohe Reaktionstemp., ohne daR ggf. hochsiedende
Solventien die Aufarbeitung erschweren. Das 1,3-Diamin 1
gab sowohl rnit 4-Methoxybenzaldehyd (5a) als auch rnit 3Nitrobenzaldehyd (5b) und Cyclohexanon (6b) die Tetrahydrochinazolinderivate l l d b und 14b; als Intermediate sind
die isomeren Imine des Typs 9/10 bzw. Enamine vom Typ
12/13 anzunehmen (Schema 1). Weder aus o-xylylendiamin (2) noch aus dem Homoveratrylamin-Abkommling3
wurden ringgeschlossene Verbindungen erhalten, sondern
es entstanden in Abhangigkeit von der Carbonylverbindung
Arch. Pharm. (Weinheim) 327,329-336 (1994)
o-Aminobenzyl alcohol (4) reacts with aldehydes and ketones to the 3.1benzoxazines 2Odb and 22a/b, whereas the enamine derivatives Ma-c are
formed from p-diketones. The isosteric o-amino-benzylamine (I) gives
tetrahydroquinazolines llah and 14b as heterocyclic products. In contrast, 1,4-diamines, e.g. 2/3, condense to acyclic compounds, 15,16b, 18a.
and 19. This different behaviour is explained by the reaction enthalpies
calculated with the semi-empirical MNDO method.
das Diimin 16b, das Enaminon 18a bzw. die Enaminoester
15 und 19 (Schema 2). Bei o-Aminobenzylalkohol (4)
hiingt die Produktbildung von der Art des Elektrophils ab
(Schemata 3 und 4); aus den Umsetzungen mit den aromatischen Aldehyden 5a/b resultieren ebenso wie aus jenen der
Cycloalkanone 6a/b die 3,l-Benzoxazine 20a/b und 22db;
der Aminoalkohol verhalt sich demnach wie das isostere
Diamin 1. Intermedik ist von der Bildung der Imine bzw.
Enamine (z.B. 21a/b) auszugeben. Bei den Umsetzungen
mit den P-Diketonen 2,4-Pentandion (7a) sowie den cyclischen Vertretern 1,3-Cyclohexandion und Dimedon (7b/c)
stellen die Enaminone 24a-c die Endprodukte dar, der
RingschluB bleibt hier aus.
Spektroskopische Daten der Produkte
Die Konstitution des Diimins 16b ergibt sich zweifelsfrei
aus M+' und der chem. Verschiebung der Methinprotonen
der Imin-Partialstruktur, deren Signal im 'H-NMR-Spektrum in [D,j]DMSO bei 6 = 8.49 ppm registriert wird.
Die Struktur der acyclischen Kondensationsprodukte 15,
Ma, 19 und 24a-c wird durch 'H-und 13C-NMR-Spektroskopie gesichert (vgl. Tab. 1 und 2). Hiebei sind Vorhandensein und Signallagen der Enaminon- bzw. Enaminoester-Partialstruktur von diagnostischem Wert. Die Benzylalkohol-Gruppe der Verbindungen 24a-c bildet typische
ABM-Systeme mit Jvic = 2-5 Hz. Die tieffeldige Lage des
austauschbaren NH-Protons bei 6 = 12 ppm im Spektrum
des Enaminons 18a und des Enaminoesters 24a weist auf
deren Z-Konfiguration hin, wobei von einer intramolekularen H-Briickenbindung auszugehen ist2).
0 VCH Verlagsgesellschaft mbH, D-69451 Weinheim, 1994 0365-6233/94/0505-0329 $5.00
+ .2510
330
CH2-N:CH
- 8:
#r-CHO
So. b
90. b
NH2
acH2-NH2
Ar
110, b
N-CH-Ar
-
100, b
So, 90-110: Ar
=
4-H3CO-C6H4
5b, 9b-llb: Ar
=
3-W2-C6H4
1
-13b
Formelschema 1
u
C
H
2 -NH;
H3k'
QCH~
-NH-P
R =
__+
\
CH2-NH2
2
COOEt
8
Formelschema 2
Bei den cyclischen Aminalen l l d b und den N,O-Acetalen 20a/b, die an c - 2 unsymmetrisch substituiert sind,
ergibt sich deren ringgeschlossene Struktur zweifelsfrei
daraus, daL3 die diastereotopen Methylenprotonen 4-Hz ABSysteme mit Jgem = 15 Hz bilden (Tab. 3). Die Konstitution
CH2-NH-R
-C(CH,)=CH-COOEt
15
19
der achiralen Spirocyclen 14b und 22db geht aus den Signallagen der Spiro-C-Atome C-4 bei 6 = 45 bzw. 65 ppm
sowie aus den iibereinstimmenden Resonanzfrequenzen in
den 'H-NMR-Spektren hervor.
Arch. Pharm. (Weinheim) 327,329-336 (1994)
3, I-Benmxazine und Tetrahydrochinamline
331
20a. b HI
Ar
50, 200: Ar = 4-H3CO-C6H4
5b. 206: Ar = 3-NOZ-C6H4
Formelschema 3
7b, 24b: R = H
7C. 24c: R = CH3
7b. c
24b, c
Formelschema 4
R'
Tab. 1: 'H-NMR-Daten der acyclischen Reaktionsprodukte
4.66
1.88
6.20
2.09
1.80
4.9 1
1.97
1.76
4.4 1
1.99
1.87
4 43
5.18
5.0
5.21
2.08
1.99
4.68
2.83
4.6
4.66
4.44
6.17
4.4
4.60
4.44
6.16
6.66
4.66
LM: Solvens, la][D6]DMS0, Ibl CDC13
Arch. Phurm. (Weinheim) 327,329-336 (1994)
1.79
6.24
4
2.6
br..
332
Lessel
Tab. 2: "C-NMR-Daten der Enaminone 24a-c, Solvens [DbIDMSO
Verb.
S (=CH-&O)
S (=&H-CO]
S (N-C=CH-CO)
S (W20HI
PPm
PPm
PPm
PPm
24a
195.0
97.3
160.2
59.7
24 b
196.2
97.3
163.8
69.0
24c
194.7
95.9
162.2
58.9
Tab. 3 NMR-Daten der Tetrahydrochinamline l l a , b, 14b und der Benzoxazine 20db und 22alb
Verb.
S (2-H)
3J (2-H.NH)
S 14-H21
CLMI
PPm
HZ
PPm
HZ
1i8[bl
5.17
4.22/3.95
15.5
llbcal
5.27
.
3.90/3 61
16.3
'J
3.7 1
14b"l
2Oa'al
5.51
2.8
4.95/4.7 1
14.7
20b"I
5.76
3.2
5.00/4.76
14.7
22aCa'
4.67
22bca1
4.60
8 IC-21
8 IC-4)
CLMI
ppm
PPm
C-1
67.6
45.0
[bl
65.4
41.8
[a]
82.7
66.4
[a]
92.4
61.6
(4-H')
LM: Solvens, ['I [D6]DMSO, Ibl CDC13
* die Halbwertsbreite verringert sich nach D20-Aust. (Exp. Teil)
MNDO-Berechnungen
Mit dem semi-empirischen MNDO-Verfahren wurden die
Bildungsenthalpien der jeweiligen Edukte, Intermediate
und (potentiellen) Produkte berechnet. Deren Differenzen
ergeben die exemplarisch in Tab. 4 aufgefiihrten Reaktionsenthalpien AHF.
.
Der RingschluB des 1,3-Diamins 1 rnit dem aromatischen
Aldehyd 5a zu dem Aminal l l a ist aus thermodynamischer
Sicht favorisiert, der Energiegewinn wird zu fast 70 kJ
mol-' berechnet. Die tautomeren Imine 9a und 10a konnen
im Reaktionsverlauf nur relativ energiereiche Intermediate
reprasentieren. Berechnet man unter Verwendung der
Fukuischen Storungstheorie"@ die Terme') fur die elektrostatischen und die Orbitalinteraktionen zwischen den
nucleophilen Zentren von o-Aminomethylanilin (1) und
dem elektrophilen Aldehyd-C von 4-Methoxybenzaldehyd
(Sa), so betragen
- die Cofournh-Terme fur den aliphatischen Stickstoff 3.6
und fur das Anilin-N-Atom 3.0 kJ . mol'',
- die Orbitalterme fur das benzylische N-Atom 5.6 und fur
den aromatischen Stickstoff 5.1 kJ . mol-'.
Demzufolge ist von einer groReren Reaktivitiit des aliphatischen N-Atoms auszugehen, so daI3 das Imin 9a intermedilr gebildet werden durfte.
Die Cyclisierung von o-Aminobenzylalkohol (4) mit den
Aldehyden 5a und b zu den Benzoxazinen 20db ist ebenfalls energetisch giinstig, wobei die Differenz der berechneten Bildungsenthalpien nahezu 50 kJ . mol-' betragt.
Die Spirocyclisierung von o-Aminobenzylamin (1) rnit
dem Cycloalkanon 6b zu dem Aminal 14b weist aufgrund
der Berechnungen ebenfalls eine positive Wiirmetonung von allerdings nur ca. 20 kJ . mol-' - auf; die verglichen rnit
der Umsetzung mit Aldehyden geringere Energiedifferenz
durfte auf sterische Griinde zuriickzufuhren sein. Die intermediar zu postulierenden Enamine 12b und 13b sind deutlich energiereicher als der Spirocyclus 14b.
Ein ahnliches Bild ergibt sich fur die Umsetzung des
Aminoalkohols 4 rnit Cyclopentanon (6a): der RingschluR
zu dem N,O-Acetal 22a ist thermodynamisch favorisiert,
wobei die vorstellbaren Zwischenprodukte - das entspr.
Carbinolamin bzw. Halbaminal - energiereiche Punkte der
Energiehyperflache darstellen, ebenso das Enamin 21a. Die
Bildung des Enolethers 23a wiirde eine Energiezufuhr von
nahezu 50 kJ mol-' erfordem; Enolether entstehen im allgemeinen nicht bei der Reaktion von Ketonen mit Alkoholen und werden iiblicherweise auf anderem Weg synthetisiert.
Ebensowenig sollte aus thermodynamischer Sicht das
Enolderivat 25a aus 2A-Pentandion (7a) gebildet werden.
-
Arch. Pharm. (Weinkeim)327,329-336 ( I 994)
333
3,l-Benmxazine und Tetrahydrochinamline
Tab. 4 mit dem MNDO-Verfahren berechnete ReaktionsenthalpienAHF (kJ . mo1.I)
Edukte
Produk te
1
11.
H2O
-68.3
9.
H2O
-25.6
14b
H2O
-18.5
12b
HzO
-2.3
H20
-46.4
H20
-48 8
1
5.
6b
Produkte
AHF
AHF
10.
H20
- 3 1 .o
13b
H2O
1.1
4
5.
20.
4
5b
20b
4
6.
22.
H20
-14 8
21.
H20
31.4
23.
H20
47.8
28.9
Halbacetal
24.8
25.
H20
28.5
2 H20
-5.9
+
Carbinolamin
4
3
7.
5b
7 2
24.
H,O
26.
H2O
-7 5
18b
H20
-66.0
Alternative energiearme Produkte w&en hier das 3,l -Benzoxazin 26a oder der achtgliedrige Heterocyclus 27a. Allerdings ist bei der Bewertung der Reaktionsenthalpien zu
beriicksichtigen, daB H-Bruckenbindungen - GroBenordnung 20-30 kJ mol-’ - das Z-konfigurierte Enaminon 24a
zusatzlich stabilisieren durften; H-Brucken werden von
dem MNDO-Verfahren vernachlassigt8).
Analoge Betrachtungen fur die Umsetzung des 1,4-Diamins 3 mit 3-Nitrobenzaldehyd (5b) fuhren zu dem
SchluB, daB die Entstehung des isolierten Diimins 16b mit
einem groBeren Energiegewinn verbunden ist als die Bildung des siebengliedrigen Aminals 17b. Demnach sollten
die betrachteten Umsetzungen thermodynamisch kontrolliert verlaufen.
Sowohl das 1,3-Diamin 1 als auch der isostere Aminoalkohol4 stellen geeignete Edukte fur die Synthese sechsgliedriger Heterocyclen dar. Weiter erweisen sich semi-empirische MO-Berechnungen als ein einfaches Verfahren mit
groBer Anwendungsbreite, um Reaktionsweg und Produktbildung in Heterocyclensynthesen vorherzusagen bzw. zu
erkliiren.
-
27.
+
17b
H20
-46.4
Convex C2 10, Rechenzenvum der Universitat Diisseldorf. Eingangsgeometrien: Alchemy I1 (TRIPOS Associates, Inc., 1988) und PCMODEL
(Serena Software,Version 4.0).
Umsetzung von Diaminen bzw. Aminoalkoholen rnit Aldehyden und
Ketonen (allg. Vorschrqt)
Das Nucleophil wird mit dem Aldehyd bzw. Keton auf die angegebene
Temp. envhnt.
2-Aminomethyl-anilin (1)
23.6 g (0.20 mol) 2-Aminobenzonitril werden mit 12.0 g (0.32 mol)
LiAII& in 250 ml absol. Dioxan 2 h erhitzt, man hydrolysiert und engt das
Filtrat i. Vak. zur Troche ein. Nach Alkalisieren extrahiert man mit Diethylether. Leicht beiges Pulver vom Schmp. 50°C (Diisopropylether;
Lit.’): 50-52”C. Lit.”): 59-593°C). Ausb. 18.0 g (74%). - IR (KBr): V =
3400 (s), 3360 (s), 3310 (w), 3280 (s), 3200 (s; NH), 1640 cm” (s; NH). MS (40°C): m/z (rel. Int./%) = 122 (100. M+’),
106 (33). 105 (58). 104
(98). 78 (61). - ‘H-NMR (CDCI3): 6 (ppm) = 7.24-6.90 (m, 2H. 3-H, 5-H),
6.80-6.50 (m,2H, 4-H, 6-H), 4.5-1 (?. 4H, 2x NH,; aust.), 3.86 (s, 2H,
CH,). - C7Hl,,N2(122.2) Ber. C 68.8 H 8.25 N 22.9 Gef. C 67.6 H 8.03 N
22.2.
2-Ammoniomethyl-aniliniwn-dichlorid
(1 . 2 HCI)
Aus 1 und HCI. Weile Kristalle vom Schmp. 252°C (MeOH). - IR
(KBr): v“ = 3440 (m. br). 3340 (m).3300-2100 cm-l (br; NH). - MS
Experimenteller Teil
(10OoC): m/z (rel. Int./%) = 122 (100; M+’der Base), 106 (30). 105 (37),
104 (100). 78 (44).38 (30). 36 (93). - ‘H-NMR ([D,]DMSO): 6 (ppm) =
Schmp.: LinstrSm, unkorr. - IR: Perkin-Elmer-IR-Spektralphotometer 10.2-8.3 (s, 6H, 2x +NH$ aust.), 7.4 ((‘so, 4H aromat.), 4.23 (s, 2H, CH,). 177 und Perkin-Elmer-FT-IR-Spektralphotometer 1600, KBr-Prellinge,
[C7H12N22+]
2 CI- (195.1) Ber. C 43.1 H 6.20 N 14.4 Gef. C 43.2 H 6.14 N
Wellenzahlen V (cm-I).- ‘H-NMR: Hitachflerkin-Elmer R-24B (60 MHz)
14.2.
und Varian FT-80A (80 MHz). - ”C-NMR: Varian FT-80A (20 MHz); int.
Stand. TMS; ppm, GSkala. - MS: Fmnigan 3500, lonisierungsenergie 70
I ,I ‘-(0-Phenylen)di(methylammonium)-dichlorid
(2 . 2 HCI)
eV. - Elementaranalysen: Zentrale Einrichtung CherniePhannaizie
Darst. nach Lit.“). Weil3es Pulver, Schmp. ca. 310°C (EtOWDiethyl“Mikroanalyse” der Universitit Diisseldorf.
ether, Zers.; Lit.”): Schmp. z 300°C). Sdp. der Base ca. 15O0C/O.02Tom
MNDO-Berechnungen: “VAMP” (Erlangen Vectorized Molecular Orbi(Kugelrohr; Lit.’*): 106-106.5°C/0.025 Torr). - IR (KBr): V = 3460 (s, br),
tal Package), Version 4.40, unter Verwendung des Keyword “PRECISE;
Arch. Pharm. (Weinheim) 327,329-336 (1994)
334
Lessel
3160 (m), 3000 cm-’ (s, br; NH). - MS (200°C): m/z (rel. Int./%) = 138 (4;
entsteht eine gelborange gefabte, breiige Masse. Ausb. 0.48 g (79%). - IR
M+’der Base), I19 (100). 118 (23). 91 (47). 38 (25). 36 (50). - [C8HI4N2l2+ (KBr): V = 3380 (w), 3280 (w; NH), 1530 (s), 1350 cm-’ (s; NO2). - MS
2 CI-(209.1) Ber. C 45.9 H 6.75 N 13.4Gef. C 45.2 H 6.89 N 13.0.
(60°C): m/z (rel. Int/%) = 255 ( I ; M+’), 133 (39), 106 (100). - ’H-NMR
([D,]DMSO): 6 (ppm) = 8.40-7.48 (m, 4H, 2’-H, 4’-H - 6’-H), 7.05-6.22
(m, 6H. 5-H - 8-H, 2 x NH, 2H aust.), 5.27 ((‘s’’,IH, 2-H; die Halbwerts2-(4S-Dimethoxy-2-nirro-phenyl)ethylamin
breite vemngert sich nach D20-Aust. von 6 auf 3 Hz),3.90/3.61 (2d, 2H.
Darstellung nach Lit.I3). Bldgelbes Pulver vom Schmp. 11 1°C (H20;
4-H2, J’ = 16.3 Hz). - CI4Hl3N3O2.
0.5 H 2 0 (264.3) Ber. C 63.6 H 5.34 N
Lit.? 110-1 11°C). - IR (KBr): V = 3370 (m),3305 (w; NH), 1585 (s),
15.9 Gef. C 63.6 H 5.28 N 15.8.
1520 (s), 1510 (s; NO2 bzw. NH), 1340 cm-’ (s; NO2). - MS (100’C): m/z
(rel. Int./%) = 226 (0.4; M+’), 197 (13). 180 (100). - IH-NMR
1,23,4-Tetrahydro-chinazolin-2-spiro-l’-cyclohexan
(14b)
([D6]DMSO): 6 (ppm) = 7.53 (s, lH, 3-H), 7.00 (s, lH, 6-H), 3.90 (s, 3H,
Aus 0.50 g (4.1 mmol) 2-(Aminomethyl)anilin und 1.00 g (10.2 mmol)
CH4, 3.83 (s, 3H, CH,), 2.85 (“s”, 4H, CH2CHz), 1.80 (s, br, 2H, NH?;
Cyclohexan nach allg. Vorschrift, 10 min 130°C. WeiDes Pulver vom
aust.). - ClOHl4N2O4
(226.2) Ber. C 53.1 H 6.24 N 12.4 Gef. C 53.2 H 6.25
Schmp. 6 1 T (Petrolether 60-80°C). Ausb. 0.25 g (30%). - IR (KBr): ? =
N 12.5.
3390 (m), 3220 (m; NH), 1600 (m), 1580 cm-’ (m; aromat. C=C bzw. NH).
- MS (50’C): m/z (rel. Int./%) = 202 (18; M+’), 173 (9), 159 (100). 146
2-(2-Amnionioethyl)-4,5-dimetho.ry-anilinium-dichlorid
(3 . 2 HCI)
(35). 106 (84). - ‘H-NMR ([D6]DMSO): 6 (ppm) = 6.96-6.65 (m, 2H, 5-H,
7-H), 6.85-6.24 (m, 2H, 6-H, 8-H), 5.61 (s, IH, NH; aust.), 3.71 (s, 2H, 4a) 2.0 g (8.8 mmol) 2-(4,5-Dimethoxy-2-nitro-phenyl)ethylami
werdcn
Hz), 3.28 (s, br, lH, NH; aust.), 1.49 (“s”,br, 10 H, 2’-H, - 6’-H2). - I3Cin 100 ml EtOH unter Zusatz von 0.10 g Pt02 bei 4 bar 3 d hydriert. Das
NMR (CDCI,; AFT-Spekmm): 6 (ppm) = 142.59 (C-8a). 127.17. 126.04,
Filtrat wird mit konz. HCI versetzt und i. Vak. zur Trockne eingeengt.
117.16 ((2-5, C-7, C-8 ?), 120.64 (C-4a), 114.89 (C-6 ?), 65.41 (C-2).
b) In Anlehnung an Lit.I4) werden 10.0 g (44.2 mmol) 2-(4,5-Dimethoxy41.80 (C-4). 36.83 (C-2’, C-6’), 25.79 (C-4’). 22.14 (C-3’. C-5’). 2-nitro-pheny1)ethylaminin 100 ml EtOH mit 50 ml konz. HCI und 19.7 g
Cl3HI8Nz(202.3) Ber. C 77.2 H 8.97 N 13.8 Gef. C 77.0 H 8.72 N 13.8.
(166 mmol) Zinnpulver 6 h erhitzt. Man engt ein. alkalisiert mit NaOH
und extrahien mit CH2CI2.Die iiber KOH getrocknete org. Phase wird eingeengt, mit konz. HCI angesauert und eingeengt. WeiBes Pulver vom
33’-[o-Phenylen-bis(methylenimino)]di(2-bu~ensaureethylester)
(15)
Schmp. ca. 255OC (EtOH; Zers.; Lit.”): 247-248OC). Ausb. a) 2.4 g
Aus 0.61 g (4.5 mmol) a,a’-Diamino-o-xyloI und 2.60 g (20.0 mmol)
(quant.), b) 6.4 g (54%). - 1R (KBr): V = 3700-2300, 3450 (m,br), 3100Acetessigsaureethylesternach allg. Vorschrift, Raumtemp. W e i k Kristalle
2800 (s. br), 2600 (s, br; NH). 1610 (s). 1530 cm.’ (s; aromat. C=C bzw.
vom Schmp. 98°C (Diisopropylether). Ausb. 1.04 g (64%). - IR (KBr): V =
NH). - MS (180°C): m/z (rel. In[./%) = 197 (3; M+ der Base + H’), 196
3300 (m;NH), 1660 cm” (s; NH-C=CH-CO). - MS (100°C): m/z (rel.
(20). 167 (40). 166 (100). 38 (32). 36 (100). - ‘H-NMR ([D6]DMSO): 6
Int./%) = 316 (0.4). 231 (14). 202 ( l l ) , 158 (100). 104 (10). 91 (11). - ’H(ppm) = 8.2 (“s”, br, 6H, 2x +NH3;aust.), 7.19 (s. lH, 3-H ?), 7.03 (s, IH,
NMR ([D6]DMSO): 6 (ppm) = 8.76 (t.2H. 2x NH, ’J = 6. I Hz; aust.), 7.29
6-H ?). 3.78 (s, 3H. CH4, 3.73 (s, 3H. CH,). 3.05 ((‘s”, br, 4H. CH2CH2).(“s”. 4H aromat.), 4.55 (s, 2H. 2x =CH-CO), 4.46 (“s”, 4H, 2x N-CH2),
[CIoHlsN202I2+2 CI- (269.2) Ber. C 44.6 H 6.74 N 10.4 gef. C 43.6 H
3.97 (q, 4H. 2~ CbCH3, ’J = 7.1 Hz), 1.88 ( s , 6H, 2~ H,C-C-N), 1.14 (t,
6.67 N 10.1.
6H, 2x CH,CH3, 3J = 7.1 Hz). - C20H28Nz04
(360.5) Ber. C 66.6 H 7.83 N
7.8 Gef. C 66.5 H 7.89 N 7.6.
2-(4-Methoxy-phenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-chinazolin
(1l a )
Aus 0.95 g (7.8 mmol) 2-(Aminomethyl)anilin und 0.95 g (7.0 mmol) 4Methoxybenzaldehyd nach allg. Vorschrift, 10 min 130°C. W e i k Nadeln
vom Schmp. 97°C (MeOHDiethylether). Ausb. 1.43 g (85%). - IR (KBr):
V = 3250 (m; NH), 1610 (s). 1590 (m), 1490 cm (s; aromat. C=C bzw.
NH). - MS (170°C): m/z (rel. Int./%) = 240 (22; M+), 239 (21). 134 (22).
133 (31), 121 (25), 106 (loo), 78 (26). - ‘H-NMR (CDCI,): 6 (ppm) = 7.43
(”d”, 2H, J = 8.7 Hz, 2’-H, 6’-H), 7.15-6.40 (m,6H, 3’-H - 5’-H, 5-H - 8H), 5.17 (s, lH, 2-H), 4.22/3.95 (2d, 2H, 4-H2, 2J = 15.5 Hz), 4.3-3.7 (br,
lH, NH; aust.), 3.80 (s. 3H. CH3), 2.3-1.5 (s, 1H. NH;aust.). - ‘H-NMR
([D6]DMSO):6 (ppm) = 7.41 (“d”, 2H. 2’-H, 6’-H, “J” = 8.7 Hz), 7.066.30 (m, 6H, 3’-H - 5’-H, 5-H - 8-H), 6.02 (s, IH, NH; aust.). 5.03 (“s”,
1H. 2-H, die Halbwertsbreite vemngert sich nach D20-Aust. von 5 auf 2
Hz), 3.93i3.67 (2d, 2H, 4-H2, ’J = 15.4 Hz), 3.74 (s, 3H. CH3), 2.63 (s, br,
IH, NH;aust.). - I3C-NMR ([D,]DMSO. in Klammem CDCI,; APT-Spektren): 6 (ppm) = 158.65 (159.75; C-4’), 144.56 (143.87; C-8a). 134.85
(134.00; C-1’). 128.02 (127.78; C-2’. C-6’). 126.35 (127.26). 125.49
(126.21). 115.71 (118.1; C-5E-7K-8 ?), 120.58 (121.31; C-4a). 114.07
( I 15.03; C-6 ?), 113.29 ( I 14.07; C-3’. C-5’), 67.62 (69.22; C-2), 54.96
(55.33; CH4.45.03 (46.60; c-4). - C I S H ~ ~ (240.3)
N ~ O Ber. C 75.0 H 6.71
N 11.7Gef.C75.1 H6.66N 11.7.
’
2-(3-Nitro-phenyl)-l,2,3,4-~etrahydro-chinazolin-Hemihydrat
(llb)
Aus 0.28 g (2.3 mmol) 2-(Aminomethyl)anilin und 0.35 g (2.3 mmol) 3Nitrobenzaldehyd nach allg. Vorschrift. 15 min 130°C. Hellgelbes Pulver
voni Schmp. 57°C (Diisopropylether). Bei Trocknen der Substanz i. Vak.
4 S-Diniethoxy-N-[(3-nitrophenyl)methin]-2-(2-(~(3
-niho~)henyl)methin]-
amino)ethyl)anilin (16b)
Aus 0.90 g (4.6 mmol) 2-(2-Aminoethyl)-4,5-dimethoxy-anilin
und 0.70
g (4.6 mmol) 3-Nitrobenzaldehyd nach allg. Vorschrift, 15 min 160°C.
Gelbes Pulver vom Schmp. 148°C (CHCI,; Zers.). Ausb. 0.50 g (24%). IR (KBr): V = 1645 (w), 1610 (w), 1600 (w; aromat. C=C. C=N), 1530 (s),
1355 cm-’ (s; NO2). - MS (140°C): m/z (rel. Int./%) = 462 (0.3; M+’), 312
(3). 151 ( 5 9 , 136 (67). 90 (100). - ‘H-NMR (CDCI,): 6 (ppm) = 8.69 (“t”,
1H. 2’-H, 4J = 1.8 Hz). 8.49 (“s”, 2H, 2x N=CH), 8.35-8.05 (m,4H. 4’-H,
6’-H, 2”-H, 4”-H), 8.00-7.85 (m. 1H. 6”-H), 7.68 (“d”,lH, 5’-H, “J” =
8.3 Hz), 7.47 (“d”, lH, 5”-H.“J”= 7.8 Hz), 6.83 (s, lH, 3-H), 6:71 (s, 1H.
6-H), 4.10-3.75 (m, 2H, N-CH2), 3.92 (s, 3H, OCH3),3.87 (s, 3H. OCH3),
3.25 (t, 2H, N-CH2-C&, 3J = 7.0 Hz). - C24H22N406)
(462.5) Ber. C 62.3
H4.80N 12.1 Gef.C62.0H4.82N 12.1.
(2)-4-/45-Dimerhoxy-2-[2-[N-(l
-methyl-3-oxo-l
-butenyl)amino]ethyl}anilino)-3-penten-2-on(Ma)
Aus 0.80 g (4.1 mmol) 2-(2-Aminoethyl)-4,5-dimethoxy-anilin
und 3.00
g (30.0 mmol) 2,4-Pentandion nach allg. Vorschrift, Raumtemp. Fast
weiks Pulver, Schmp. 76°C (Diisopropylether). Ausb. 1.20 g (81%). - IR
(KBr): V = 3440 (br; NH),1615 (s), 1570 (s), 1520 cm-’ (s; aromat. C=C
bzw. NH-C=CH-C=O). - MS (130°C): m/z (rel. Int./%) = 360 ( I ; M+),
261 (4), 234 ( l l ) , 218 (26). 112 (100). 43 (100). - ‘H-NMR (CDCI3): 6
(ppm) = 12.23 (s, lH, N H aust.), 10.84 (s, br, lH, NH, aust.), 6.74 (s, IH,
3’-H), 6.61 (s, lH, 6’-H), 5.20 (s, lH, N-C=CH), 4.91 ( 5 , 1H. N-C=CH),
Arch. Pharm. (Weinheim)327.329-336(1994)
335
3.1-Benzoxazine und Tevahydrochinazoline
3.88 (s, 3H. OCH,), 3.83 (s, 3H, OCH,), 3.41 (“q”, 2H. N-CHI, “J” = 6.8
= 6.8 Hz), 2.09 (s, 3H,
H3CO), 1.97 (s, 3H, H3CCO), 1.80 (s, 3H, H,C-C-N), 1.76 (s, 3H, H,C-CN). - C2&8N2O4 (360.5) Ber. C 66.6 H 7.83 N 7.8 Gef. C 66.7 H 7.93 N
7.8.
Hz; nach D20-Aust. 1). 2.75 (t, 2H, N-CH2-Cf12,,J
3-{[2-(2-Amino-45-dime~hoxy-phenyl)e~hyl]amino}
-2-butenraureerhylester (19)
Aus 0.80 g (4.1 mmol) 2-(2-Aminoethyl)-4,5dimethoxy-anilin
und 3.00
g (23.1 mmol) AcetessigsBureethylester nach allg. Vorschrift, Raumtemp.
Schwach graues Pulver, Schmp. 118°C (MeOHDiisopropylether). Ausb.
0.46 g (36%). - IR (KBr): V = 3430 (m), 3360 (m),3290 (w. br; NH),1630
(s), 1585 (s), 1520 cm-’ (s; aromat. C=C bzw. NH-C=CH-C=O). - MS
(90°C): m/z (rel. In[./%) = 308 (0.5; M”), 263 ( I ) , 221 (2). 179 (9), 166
(84). 96 (100). - ‘H-NMR (CDC13): 6 (ppm) = 8.62 (s, br, IH, NH;aust.),
6.58 (s, IH, 3’-H), 6.29 (s, IH, 6’-H), 4.41 (s, IH, 2-H), 4.08 (q, 2H, 0CH2, ’J = 7.1 Hz), 3.81 (s. 3H. OCH,), 3.80 (s, 3H, OCH,), 3.38 (t,2H, NCH2, ,J = 6.8 Hz), 3.6-2.9 (br. 2H, NH,;aust.), 2.68 (t. 2H, N-CH2-C&, 3J
= 6.8 HL), 1.79 (s, 3H, H3C-C-N), 1.23 (t. 3H, CH2C&, ’J = 7.1 Hz). C1&&O4
(308.4) Ber. C 62.3 H 7.84 N 9.1 Gef. C 62.4 H 7.86 N 9.2.
2-(4-Methoxy-phenyl)-I
,4-dihydro-2H-3,1
-henzoxazin (2Oa)
Aus 0.61 g (5.0 mmol) 2-Hydroxymethyl-anilin und 0.68 g (5.0 mmol)
4-Methoxybenzaldehyd nach allg. Vorschrift, 10 min 160OC. WeiBe K r stalle, Schmp. 145°C (Diethylether). Ausb. 1.05 g (87%). - IR (KBr): V =
3340 (s; NH), 1615 (s), 1595 (m), 1490 cm-’ (s; aromat. C=C bzw. NH). MS (110°C): m/z (rel. In[./%) = 241 (17; Mt’), 135 (25), 121 (100). 105
(50), 104 (25). 77 (29). - ’H-NMR ([&]DMSO): 6 (ppm) = 7.44 (“d”, 2H.
2’-H, 6’-H, “J” = 8.7 Hz), 7.05-6.50 (m, 6H, 5-H - 8-H, 3’-H, 5l-H). 6.26
(d, lH, NH, ,J = 2.8 Hz, aust.), 5.51 (d, IH, 2-H, = 2.8 Hz;nach D20Aust. s), 4.95/4.71 (2d. 2H. 4-H2, ,J = 14.7 Hz), 3.76 (s. 3H, CH,). C15H15N02
(241.3) Ber. C 74.7 H 6.27 N 5.8 Gef. C 74.6 H 6.22 N 5.8.
2-(3-Nitro-phenyl)-l,4-dihydro-2H-3,1
-benzoxazin (20b)
Aus 0.50 g (4.1 mmol) 2-Hydroxymethyl-anilin und 0.60 g (4.0 mmol)
3-Nitrobenzaldehyd nach all. Vorschrift, 10 min I 10°C. Gelbe Kristalle
vom Schmp. 97°C (Diethylether). Ausb. 0.37 g (36%). - IR (KBr): V =
3320 (m; NH),1610 (m), 1590 (m), 1480 (s; aromat. C=C bzw. NH), 1530
(s), 1350 cm-’ (s; NO,). - MS (90°C): m/z (rel. Int./%) = 256 (8; M+’),105
(100). 104 (74), 78 (38). - ‘H-NMR ([D6]DMSO): 6 (ppm) = 8.40-7.55 (m,
4H, 2’-H, 4’-H - 6’-H), 7.15-6.50 (m, 4H, 5-H - 8-H), 6.50 (d, IH, NH, J’
= 3.2 Hz: aust.), 5.76 (d, 1H. 2-H,
= 3.2 Hz; nach DzO-Aust. s),
5.00/4.76 (2d, 2H. 4-H,, 2J = 14.7 Hz). - I3C-NMR ([D6]DMSO; APTSpekuum): 6 (ppm) = 147.72 (C-3’). 142.27 (C-I’ ?), 141.73 (C-8a ?),
133.69 (C-6’), 129.92 (C-5’). 127.07, 124.64, 118.00 (C-5, C-7, C-8 ?),
123.44, 121.63 (C-2’, C-4’), 120.50 (C-4a). 115.75 (C-6 ?), 82.68 (C-2).
66.42 (C-4). - CI4Hl2N203(256.3) Ber. C 65.6 H 4.72 N 10.9 Gef. C 65.6
H 4.69 N 10.9.
116.18 (C-5, C-7, C-8 ?), 118.75 (C-4a). 114.50 (C-6 ?), 92.36 (C-2).
61.64 (C-4). 37.20 (C-2’. C-5’). 22.76 (C-3’. C-4’). - CI2Hl,NO (189.3)
Ber. C 76.2 H 7.99 N 7.4 Gef. C 76.2 H 8.10 N 7.2.
I ,4-Dihydro-2H-3.I-benzoxazin-2-spiro-l’-cyclohexan
(22b)
Aus 0.49 g (4.0 mmol) 2-Hydroxymethyl-anilin und 0.59 g (6.0 mmol)
Cyclohexanon nach allg. Vorschrift, 10 min 100°C. We& Nadeln vom
Schmp. 96°C (MeOH). Ausb. 0.35 g (43%). - IR (KBr): S = 3330 (s; NH),
1610 (s), 1590 (s), 1485 cm-’ (s; aromat. C=C bzw. NH). - MS (50°C): m/z
(rel. Int./%) = 203 (16; M+’).174 (8). 160 (loo), 104 (52). 78 (28). 77 (24).
- ‘H-NMR ([D,]DMSO): 6 (ppm) = 7.0-6.7 (m, 2H, 5-H, 7-H), 6.7-6.3 (m,
2H, 6-H, 8-H), 5.9 (s, IH, NH; aust.), 4.6 (s, 2H, 4-H2), 1.7-1.3 (L‘s’’, 10 H,
2’-H2 - 6’-H2). - ‘H-NMR (CDCI,): 6 (ppm) = 7.17-6.50 (m, 4H, 5-H - 8H), 4.79 (s. 2H, 4-H2), 3.94 (s, IH, N H aust.), 2.0-1.3 (m,10 H, 2’-H2 6’-H2). - CI,H17N0(203.3) Ber. C 76.8 H 8.43 N 6.9 Gef. C 76.9 H 8.51
N 6.7.
(2)-4-[(2-Hydroxymethyl)aniIino]-3-penten-2-on
(Ma)
Aus 0.50 g (4.1 mmol) 2-Hydroxymethyl-anilin und 0.80 g (8.0 mmol)
2,CPentandion nach allg. Vorschrift, 15 min 120°C. Beige Kristalle vom
Schmp. 58°C (Diisopropylether und Diethylether). Ausb. 0.58 g (69%). IR (KBr): ? = 3280 ( s , br; NH, OH), 1640 (s), 1605-1575 cm-’ (w; aromat.
C=C bzw. NH-C=CH-C=O). - MS (70°C): m/z (rel. lnt./%) = 205 (12;
Mt’), 144 (100). 77 (55). 43 (100). - ‘H-NMR (CDC13): 6 (ppm) = 12.39
(s, br, lH, N H aust.), 7.52-7.00 (m, 4H, 3’-H - 6’-H), 5.21 (s, IH, 3-H),
4.68 (d, 2H. CftOH, ’J = 4.5 Hz; nach D20-Aust. s ) , 2.83 ((‘s”, br, IH,
OH; aust.), 2.08 (s, 3H, H3C-CO), 1.92 ( s , 3H, H,C-C-N). - ’H-NMR
([DhIDMSO): 6 (pprn) = 12.20 ( s , IH, NH;aust.), 7.56-7.13 (m, 4H. 3’-H 6’-H), 5.24 (s, lH, 3-H), 5.18 (t. lH, OH, = 5.0 Hz; aust.), 4.43 (d, 2H,
CH20H, ’J = 5.0 Hz; nacll D20-Aust. s), 1.99 (s, 3H. H,CCO). 1.87 (s,
3H, H3C-C-N). - ‘,C-NMR ([D,IDMSO; APT-Spektrum): 6 (pprn) =
194.96 (C-2). 160.15 ((2-4). 136.57, 136.21 (C-1’. C-2’). 128.17, 127.41,
125.87, 125.87 (C-3’ - C-6’). 97.28 (C-3). 59.67 (CHZOH), 28.82 (C-I),
19.26 (C-5). - C12HI5N02(205.3) Ber. C 70.2 H 7.37 N 6.8 Gef. C 70.0 H
7.36 N 6.7.
3-[(2-Hydro.~methyl)anilino~-2-cyclohexen-l-on
(24b)
Aus 0.50 g (4.1 mmol) 2-Hydroxymethyl-anilin und 0.45 g (4.0 mmol)
1,3-Cyclohexandion nach allg. Vorschrift, 10 min 12OOC. Gelbe Kristalle,
Schmp. 165OC (MeOH). Ausb. 0.70 g (81%). - IR (KBr): V = 3240 (m,
NH, OH), 1610 (m), 1580-1490 cm.’ (s; aromat. C=C bzw. NH-C=CHC=O). - MS (130°C): m/z (rel. Int./%) = 217 ( 2 6 M+’), 77 (100). - ‘HNMR ([D6]DMSO): 6 (ppm) = 8.36 ( s , lH, NH;aust.), 7.60-7.00 (m, 4H,
3’-H - 6’-H), 5.17 (t. IH, OH, 3J = 4.4 Hz; aust.), 4.66 (s. IH, 2-H), 4.44
(d, 2H, C b O H , ,J = 4.4 Hz; nach D,O-Aust. s), 2.65-2.35 (?. 2H, 6-H2;
uberlagert von DMSO), 2.30-1.70 (m,4H, 4-H,, 5-H,). - I3C-NMR
([D6]DMSO; APT-Spektrum): 8 (ppm) = 195.17 (C-1). 163.81 (C-3).
138.16 (C-1’). 135.35 (‘2-2’). 127.46, 127.21, 126.41, 126.29 (C-3’ - C6’),97.32 (C-2), 58.98 (CHzOH), 36.29 (C-6). 28.02 (C-4). 21.56 (C-5). CI3H1~N02(217.3) Ber. C 71.9 H 6.96 N 6.4 Gef. C 71.5 H 6.97 N 6.4.
I .4-Dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-spiro-l’-c~yclopenran
(22a)
Aus 0.61 g (5.0 mmol) 2-Hydroxymethyl-anilin und 0.84 g (10.0 mmol)
Cyclopentanon nach allg. Vorschrift, 15 rnin 16OOC. WeiBes Pulver,
Schmp. 86°C (Diisopropylether). Ausb. 0.50 g (53%). - IR (KBr): V =
3330 (s; NH), 1610 (s), 1590 (m),1505 cm-’ (s; aromat. C=C bzw. NH). MS (80°C): m/z (rel. lnt./%) = 189 (31; M+’), 160 (loo), 105 (52). 104
(83). 78 (97). 77 (76). 51 (59). - ‘H-NMR ([D,]DMSO): 6 (ppm) = 7.106.75 (m. 2H. 5-H, 7-H), 6.65-6.40 (m,2H. 6-H, 8-H), 6.20 (s, IH, NH;
aust.), 4.67 (s, 2H, 4-H2), 2.00-1.50 (“s”, 8H, 2’-H, - 5’-H2). - ”C-NMR
((D61DMSO; APT-Spektrum): 6 (ppm) = 141.87 (C-8a), 126.72, 124.29,
Arch. Pharm. (Weinheim)327,329-336(1994)
3-[(2-Hydroxymerhyl)anilino]-SS-dimethyl-2-cycl~hexen-l-on
(24c)
Aus 0.50 g (4.1 mmol) 2-Hydroxymethyl-anilin und 0.56 g (4.0 mmol)
Dimedon nach allg. Vorschrift, 10 min 120OC. Gelbe Kristalle, Schmp.
1 7 4 T (Diethylether). Ausb. 0.74 g (75%). - IR (KBr): V = 3220 (m, br,
NH, OH), 1570-1520 cm (s; aromat. C=C bzw. NH-C=CH-C=O). - MS
(160OC): m/z (rel. In[./%) = 245 ( 3 6 M+’),230 (18). 188 (32). 160 (32).
146 (64).144 (82). 83 (100). 77 (64). - ‘H-NMR ([D,]DMSO): 6 (ppm) =
8.36 (s, IH, NH, aust.), 7.60-7.35 (m,IH), 7.35-7.00 (m, 3H. 3’-H - 6’-H),
5.16 ((Ls”,br, lH, OH, aust.), 4.60 ( s , lH, 2-H), 4.44 (“s”, br, 2H, CH2OH;
’
336
Lessel
nach D,O-Aust. Vemngerung der Halbwertsbreite von 7.5 auf 2.5 Hz).
2.36 (s, 2H, 6-Hz), 2.01 (s, 2H, 4-Hz), 1.03 (s, 6H, 2x CH3). ‘H-NMR
(CDCI,): 6 (ppm) = 7.40-6.95 (m, 5H, 3’-H - 6’-H, NH; davon 1H aust.),
5.55 (s, lH, 2-H), 4.66 (s, 2H. C&OH), 2.6-2.3 (m,1H. OH; aust.). 2.37
(s. 2H, 6-H2), 2.22 (s, 2H, 4-H2), 1.12 (s, 6H. 2~ CH3). ‘T-NMR
([D6]DMSO; APT-Spektrum): 6 (ppm) = 194.66 (C-I), 162.17 (C-3).
138.27 (C-1’ ?), 135.35 (C-2’ ?), 127.35, 127.26, 126.51, 126.42 (C-3’ C-6’), 95.87 (C-2). 58.94 (CH*OH), 50.12 (C-6), 41.58 (C-4), 32.34 (C-5),
27.84 (2x CH3). - CISH1$02 (245.3) Ber. C 73.4 H 7.81 N 5.7 Gef. C
73.5 H 7.99 N 5.6.
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