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Beitrge zur chemischen Wertbestimmung von Dihydrostreptomycin auch im Gemisch mit Novocain-Penicillin.

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vog f
30
Archiv der
Pharmazie
Dimethylammoniumjodid des N-Benzyl-d,l-pseudoephedrins
Beim Versetzen von 8,4 g der oligen N-Benzyl-d,l-pseudoephedcinbasemit 25 g Methyljodid trat keine Erhohung der Temperatur ein, so dalJ die Mare Losung 4 Std. auf 40"C
erwiirmt und 20 Std. bei Raumtemperatur gehelten wurde. Es bildet sich ein dickfliissiger
gelber Kristallbrei (iiberschiissigeaMethyljodid!), der im Vakuum eingeengt ein gelbea
Kristallpulver hinterliiBt. Zweimaliges Umkriitallisieren aus 25 ccm Alkohol ergibt 4,8 g
Substanz vom Schmp. 175-177" C. Ein Gemisch der beiden isomeren Quaternierungsprodukte schmilzt bei 170-172" C.
C,,H,ONJ (397,3)
Ber.: C 54,41
H 6,09
N 333
Gef.: u 54,60
)) 6,27
D 3,57
N-Benzyl-d,l-norephedrin-hydrochlorid
7,5 g dJNorephedrinbase werden in 15 ccm Benzol gelost, mit 3,5 g Kaliumcarbonat
versetzt und unter Riihren zum Sieden gebracht. D a m liil3t man im Verlauf von 10 Min.
6,5g Benzylchlorid zutropfen und hiilt weitere 7 Std. bei Siedetemperatur. Nach Abfiltrieren und Nachwaschen dea Salzgemischea wird die Benzollbung mit 2n-HCl durchgeachiittelt, wobei sich ein 01 ausscheidet, das vom Wasser getrennt bald kristallisiert
und nach dem Waschen rnit Aceton bereitg 1,3 g Substanz vom Schmp. 193-195" C
liefert, die im Gemisch mit der aus der M.-P.-Reduktion erhaltenen Substanz keine
Schmelzpunktsdepression zeigt. Weitere 5,3 g schmelzen nach dem Umkristallisieren
aus Alkohol bei 186-191" C.
N-Benzyl-d,l-pseudonorephedrinhydrochlorid
Die mit gleichen Substanzmengenmit d,l-Pseudonorephedrin ebenso durchgefuhrte Benzylierung lieferte nach analoger Aufarbeitung 3,7 g Substanz vom Schmp. 178-180" C, die
im Gemisch mit dem M.-P.-Reduktionsprodukt eine erhebliche Schmelzpunktsdepression
aufivies.
d,l-Norephedrin- u n d d,l-Pseudonorephedrin-hydrochlorid
11 g Benzylaminopropiophenon-hydrochloridwerden in 100 ccm 75%igem Alkohol
gelost und mit 4 g Raney-Nickel bei 50" C unter 5,3 atii ca. 36 Std. hydriert. Wassemtoffaufnahme: ca. 1720 ccm. Es wird vom Katalysator getrennt. im Vakuum vollstiindig eingeengt und der zuriickbleibende Sirup durch Anreiben zur Kristallisation gebracht. Aus
absolutem Alkohol, Essigester und Ather 4mal umhistallisiert werden 6.5 g d,l-Norephedrin-hydrochlorid vom Schmp. 187-188" C (mit authentischem Material durch Mischschmelzpunkt identifiziert) und zwei Fraktionen mit niederem Schmelzpunkt erhalten.
1,65 g der einen zeigen Schmp. 157-159" C und 1,5 g der anderen Schmp. 145-154" C.
RRies d,l-Pseudonorephedrin war nicht zu erhalten, jedoch ergibt eine Analyse der Fraktion 157/159 die theoretischen Werte. Die beiden letzten Fraktionen konnen deahalb nur
als ein Gemisch der erythro- und threo-Isomeren angeaehen werden, das vorwiegend &us
der threo-Form besteht.
~________
~~
1361. Hans V o g t
Beitrage zur chemischen Wertbestimmung von Dihydrostreptomycin, auch im Gemisch mit Novocain-Penicillin
Aus dem PharmazeutischenInstitut der Universitat Kiel
Direktor: Prof. Dr. K . W.Rosenmzind
(Eingegangen am 14. Juni 1954)
Von den sehr zahlreichen Stoffen, die im Laufe der letzten 20 Jahre a h antibiotisch wirksam befunden worden sind, ist erst ein bescheidener Teil in seinem
chemischen Aufbau eindeutig erkannt. Eine Polge dieser Erscheinung ist die Tat-
Bd. 288.160
1955. N ~ .
1
Beitrcige zur chemischen Wertbestimmung von Dihydrostreptomycin
21
sache, dalj zur Feststellung der Wirkung und Wertbestimmung solcher Substanzen
bisher chemische Methoden nur in sehr vie1 geringerem Ma13e herangezogen werden
konnten als mikrobiologische Testverfahren, obgleich letztere im allgemeinen einen
grooeren Aufwand an Material und h i t erfordern als eine chemische Untersuchung.
Seitdem jedoch die medizinisch gebriiuchlichstenAntibiotica wie Penicillin, Streptomycin, Terramycin, Aureomycin u. a. in ihrer chemischen Konstitution aufgekliirt
worden sind, mehren sich die Bemuhungen, wenigstens bei diesen Stoffen die komplizierten biologischen Wertbestimmungen - soweit angiingig - durch einfachere
chemische Verfahren zu ersetzen. So ist z. B. fur Penicillin eine jodometrische Bestimmungsmethode entwickelt worden, die bereits Eingang in verschiedene Arzneibucher gefunden hat. Wir selbst haben in einer fruheren Arbeit einen Vorschlag zu
einer photometrischen Bestimmung des Penicillins gemachtl). Dabei waren auch
Bestimmungen des Penicillins neben Dihydrostreptomycin ausgefiihrt worden,
ohne daB damals auf eine besondere analytische Erfassung des Dihydrostreptomycins eingegangen wurde. Das sol1 in der vorliegenden Arbeit nachgeholt werden
(8. speziell unter Abschnitt B).
Dihydrostreptomycin wird durch katalytische Hydrierung von Streptomycin erhalten. Die Aufkllirung der chemischen Konstitution des Streptomycins ergab, daS
es eine Verbindung von Glykosid-Charakter darstellt, die bei saurer H y d r o l p in
eine tetrahydroxylierte Diguanidin-Base, das sog. Streptidin, und ein stickstoffhaltiges Disaccharid, das Streptobiosamin, aufgespalten wird. Streptobiosamin
seinerseits besteht aus dem Monosaccharid Streptose und N-Methyl-L-Glukosamin.
Die katalytische Hydrierung der Aldehydgruppe im Streptose-Anteil des Streptomycins zur primaren Alkoholgruppe fiihrt zum Dihydrostreptomycin.
NH
CKOH
I
R = CHO = Streatomvcin
R = CH,OH = Dihydrostreptomycin
A
"
Sowohl fur Dihydrostreptomycin wie auch fur Streptomycin selbst sind bisher
nur wenige chemische Bestimmungsverfahren beschrieben worden. Von G. E. Boxer
und Mitarbeitern2) wurde die Bildung von Maltol (= 3-Oxy-2-methyl-r-pyron),
das
l)
2,
Arch. Pharmaz. Ber. dtsch. pharmaz. Ges. 286, 369 (1953).
J. biol. Chemistry 169, 153 (1947).
22
vog t
Arrhiv der
Pharmazie
beim Erwarmen von Streptomycin mit verdiinnter Natronlauge entsteht, zur Auslosung einer Farbreaktion benutzt . Maltol gibt d m l i c h mit Eisen-111-Salzen eine
purpurrote Farbung, die eine kolorimetrische Bestimmung von Streptomycin ermoglicht .Dihydrostreptomycin gibe diese Reaktion nicht, weil es kein Maltol bilden
kann. Dagegen ist eine Bestimmung sowohl von Streptomycin wie auch von Dihydrostreptomycin, die auf der Bildung von Formaldehyd beruht, mit Hilfe von
Perjodat als jodometrisches Titrationsverfahren dur~hfuhrbar~).
Fur Dihydrostreptomycin ist auch eine photometrisch auswertbare Reaktion - ebenfalls auf
der Umsetzung mit Perjodsaure beruhend - beschrieben worded). Die Umsetzung mit NePZws Reagens, das von Streptomycin bereits in der Kalte unter
Bildung von Quecksilber reduziert wird, ist zur Bestimmung von Streptomycin
neben Dihydrostreptomycin vorgeschlagen worden, da letzteres mit ,,NeBler" erst
beim Erwarmen reagiert (1. c. 4). Erwahnt seien noch die kolorimetrischen Verfahren von F. J . Monustero6) (fur Dihydrostreptomycin, mit Nitroprussidnatrium
und Kaliumferricyanid in alkalischer Losung), E. Z'ibuW) (fiir Streptomycin, mit
der Reaktion nach Xukuguchi) und W . J . HuZZi&y7) (mit Diacetyl als Reagens auf
Guanidingruppen, von geringer Spezifitat),auf die jedoch nicht niiher eingegangen
werden soll.
A. Eine neue Methode zur titrimetrischen Bestimmung von
Dihydrostreptomycin
In unseren Versuchen zur Entwicklung einer Bestimmungsmethode fiir Dihydrostreptomycin, die eine gute titrimetrische Erfassung des Antibioticums auch bei Vorliegen von
nur wenigen Milligrammen ermoglichen soUte, kniipften wir an die Beobachtung von Fried
und Winkrsteiner an, daB Streptomycin und auch Dihydrostreptomycinkristallisierbare
Reineckate lieferns).Nachdem sich uns Reineckate organischer Basen in einigen friiheren
Untersuchungen als sehr geeignet zur Bestimmung solcher Verbindungen erwieaen
hatteng, 10,11), hofften wir, euch hier diesen Weg mit Erfolg beschreiten zu konnen.
Vorerst verlangten jedoch die Analysen, die von den amerikanischen Autoren fiir das
von ihnen isolierte Reineckat dea Dihydrostreptomycins mitgeteilt waren, eine Nachpriifung. Nach den Untersuchungen ihrer Reineckate ordneten sie auf Grund dea gefundenen Kohlenstoff-, Wasserstoff- und Chromgebltes einem Mol DihydrostreptomycinBase einen Bedarf von 2 Mol Reinecke-S&urezu, wenngleich die Analysen fiir Stickstoff
und Schwefel eher auf einen Bedarf von 3 Mol Silure hinwieaen. Auch andere Salze
desDihydrostreptomycins, wie z. B. das Sulfat, das Hydrochlorid und das Helhnthat,
beanspruchen jeweils 3 Mol Skure auf 1 Mol Base. Das von uns daraufhin zur Nachprtifung
hergestellte Dihydrostreptomycin-Reineckat ergab nach fiinfmaligem Umkristabieren
die in der Tabelle 1 unter Nr. I1 mitgeteilten Analysenwerte, denen zum Vergleich die von
den genannten Autoren (1. c. 8) veroffentlichten Werte (Tabelle 1 Nr. I)gegenubergestellt
sind.
3,
Ann. pharmac. franp. 1950, 513.
4,
Analytic. Chem. 24, 975, (1952).
J. h e r . pharmac. Assoc., Sci. Edit. 41, 322 (1952).
I1 Farmaco, Ed. Sc. 8 , 3 : 160 (1963).
7, Nature [London] 169, 335 (1952).
*) J. h e r . chem. Soc. 69, 83 (1947).
O) Pharmaz. Zentralhalle Deutschland 90, 1 (1951).
10) Pharmaz. Zentralhalle Deutschland 91, 113 (1952).
Pharmaz. Zentralhalle Deutschland 91, 311 (1952).
5)
6,
Bd. 288.160
1955, N ~ 1.
Beitriige zur chemischen Wertbeatimmung vow Dihydrostreptornycin
Tabelle 1
Dihydrostreptomycin-ReineckatC,,H4,0,,N,[HCr(SCN),o,l,
ber
C
H
N
S
4,54%
21,78y0
20,95y0
28,57y0
4,52%
22,71%
23,59%
Nr. I
gef.
27,19%
Dihydrostreptomycin-Reineckat C,lH,,0,2N,[HCr(SCN)4(NH3)~]3
24,92%
4,06%
ber.
25,72%
22,71%
24,97%
4,03%
22,43%
Nr.11
gef.
26,22%
.
23
cr
8,51Y0
8,51%
10,12%
10,12%
Unsere Befunde (Tabelle 1 Nr. 11) weisen eindeutig auf die Zusammensetzung 3 Mol
Siiure auf 1 Mol Base hin. Um sie nochmals zu kontrollieren, haben wir m e r e Reineckate
iiberdies durch argentometrische und auch durch bromometrische Titration bestimmt .
Die Ausfiihrung entsprach bei der fdlungsanalytischen Methode dem bereits a. a. 0. beschriebenen Verfahren .(s. sub g), bei der bromometrischen Methode den Angaben von
E . Kahane und R. C o u p e c h o u ~ ~Einige
~).
Ergebnisse dieser Untersuchungen bringt die
Tabelle 2. (Zur Erlangung genauer Resultate ist es notwendig, den Wassergehalt der Substanz zu beriicksichtigen; wir haben das bei jeder Einwaage durch gesonderte Ausfiihrung
einer Wassergehaltsbestimmunggetan und bei der Berechnung den gefundenen Wassergehalt von der Einwaage in Abzug gebracht.)
Tabelle 2
Titration von Dihydrostreptomycin-RRineckat
Mo1.-Gew. 1541,43
a) fiillungsanalytisch
30,24 mg
gef.
29,94mg = 99,0%
Einwaage :
26,38 mg
,,
26,60 mg = 100,4y0
38,91 mg
,,
38,97 mg = lOO,l%
1 ccm 1/10n-AgN08-Losung = 12,845 mg Dihydrostreptomycin-Reineckat
b) bromometrisch
26,84 mg
gef.
26,93 mg = 100,3%
Einwaage :
,,
27,51 mg
,,
27,76 mg = 100,9%
,t
24,6 mg
99
24,96 mg = 101,5y0
1 ccm 1/10n-KBrO3-LOsung= 2,141 mg Dihydrostreptomycin-Reineckat
99
,9
Die bei der Titration gefundenen Werte beatiitigten den Befund der Elementaranalyse,
daB niimlich auf 1 Mol Dihydrostreptomycin-Base 3 Mol Reinecke-Siiure anzusetzen sind.
A d dieser Grundlage versuchten wir nun, zu einer Bestimmung dea Dihydrostreptomycins, das als Sulfat verwendet wurde, dadurch zu kommen, daB wir die Base mit
Reiaecke-Salz ausfiillten, den Niederschlag abtrennten, nachwuschen und nach der Hydrolyse die ubliche fiillungsanalytischeTitration ausfiihrten. Leider fiihrte dieser Weg nicht
zum Ziel. In zahlreichen, immer wieder modifizierten Versuchen konnten a d diesem Wege
stets nur etwa 85-92y0 der vorgegebenen Substanzmengen zuriickgefunden werden. Wir
glauben dies darauf zuriickfiihren zu mussen, daB beim Nachwaschen des Reineckates
mit Wasser, das zur Entfernung von iiberschiissigemAmmoniumreineckat notwendig ist,
doch eine gewisse - wenn auch nur geringe - Menge dea Niederschlages wieder aufgelost
wird und dadurch der Beatimmung verlorengeht. Denn wie wir uns in vergleichenden
Untersuchungen iiberzeugen konnten, ist Dihydrostreptomycin-Reineckatsehr vie1 leichter
in Wasser loslich als die Reineckate zahlreicher anderer organischer Basen.
Deshalb haben wir schlieBlich die Methode einer indirekten Bestimmung gewiihlt. Das
heiBt, es wurde die Menge des Ammoniumreineckates bestimmt, die aus der Reagenslosung nicht zur Salzbildung mit Dihydrostreptomycin verbraucht mar, und aus dieser
12)
Bull. SOC.chim. France 3, 1588 (1936).
Archiv der
Pharmazie
vog t
24
auf den Wirkstoffgehalt umgerechnet. Trotzdem dazu ein Blindversuch zur Ermittlung
des Gehaltes der Rmgenslosung an Ammoniumreineckat notwendig wurde, lie0 sich eine
Analyse auf diese Weise einfach und schnell ausfiihren, zumal daa Abtrennen und Nachwaschen des gebildeten Dihydrostreptamycin-RRineokates hierbei wegfiel. Im eimelnen
m d e nach folgender Vorschrift gearbeitet.
Hauptversuch: 6 ccm einer wiil3rigen Dihy~ostreptamycinsulfatliisung(etwa 10 mg
des Salzes enthaltend) wurden in einem Kolbchen mit 5 ccm Ammoniumreineckatlbung
(ca.2%ig, frisch bereitet und filtriert) versetzt und daa Game fiir 30 Min. in Eis gestellt.
Ohne Riicksicht auf den gebildeten Niederschlag wurde dann in ein kleines Zentrifugenglas umgefiillt und klar zentrifugiert (ca. 10 Min.). Von der iiberstehenden Fliissigkeit
wurden - ohne Aufwirbeln des Bodensatzea ! - 6 ccm abpipettiert, in ein Kolbchen gebracht, mit etwa 40 ccm Waaaer verdiinnt und nach Zusatz von 2 ccm Fehljng II (8. l. c. 9)
auf dem Wasserbad in der iiblichen Weise hydrolysiert. Nach dem Ansiiuern mit Salpetersiture wurde ein gemessener a e r s c h u l von l/lOn-Silbernitratl6sung (2. B. 10 ccm) zugegeben und mit l/lOn-Ammoniumrhodanidung gegen Eisenalauu als Indikator bis
zum Farbumschlag zuriicktitriert.
Blindversuch: In analoger Weise, wie im Hauptversuch beschrieben, wurde im Blindversuch eine Usung von 6 ccm destilliertemWasser und 6 ccm derselben Reinecke-bizlbung, die im Hauptversuch verwendet wurde, aufgearbeitet und titrimetrisch bestimmt.
Die DSerenz zwischen den im Hauptversuch und im Blindversuch verbrauchten
Mengen Silbernitratlosung gibt - mit 2' multipliziert - die Kubikzentimeter Silbernitratlijsung an, die zur Beatimmung des - aua den urspriinglich vorgelegten 5ccm
Dihydrostreptomycinsulfatliisung - gebildeten Dihydrostreptomycin-~ineckates erforderlich wzken. Bei der Berechnung. ist der Waaaergehalt dea verwendeten Dihydrostreptamycinsalzes, der bei jeder Einwmge neu bestimmt werden mu& zu beriicksichtigen.
1 ccm 1 /Ion-AgN0,-Losung = 6,09 mg Dihydrostreptomycinsulfat.
n e r die Werte, die nach dieser Methode von urn bei verschiedenen Einwaagen erhalten
wurden, gibt die nachfolgende Tabelle 3 Auskunft. Die zu untersuchenden Lijsungen von
Dihydrostreptomycinsulfat wurden stets innerhalb von 24 Std. nach h e r Bereitung verarbeitet .
Tabelle 3
-
-
Dihydrostrept.0nycinsulfat, Vorlage
in mg
-
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
11,12
10,65
23,19
23,19
10,32
10,32
11,97
Verbr. 1/10 n-AgN0,Losung n ccm
gef .
ber.
1,82
1,75
3,808
3,808
1,69
l,69
1,96
1,80
1,763
3,706
3,826
1,615
1,752
1,94
Dihydrostreptomycinsulfat gef.
I
,
i
'
,
mg
10,96
10,73
22,57
23,30
9,83
10,67
11,81
0
98,68
100,8
97,32
100,5
95,25
103,4
98,66
B. Anwendung der u n t e r A beschriebenen Methode zur Bestimmung von
Dihydrostreptomycin neben Novocain-Penicillin
Eine Beatimmung von Dihydrostreptomycin neben Novocain-Penicillin nach der unter
A beschriebenen Methode ist nicht ohne Einschaltung beaonderer Malnahmen ausfiihr-
Bd. 288./60
1955.
N~.
1
BeitrQe zur chemischen Wertbestimmum von Dihgdrostreptomgcin
25
bar, da auBer dem Dihydrostreptomycin auch der Novocainanteil dea Novocain-Penicillins mit Reineeke-Salz reagiert. Das wilre praktisch ohne Bedeutung, wenn die beiden
Wirkstoffe in stets gleichbleibendem, konstantem Mengenverhiiltnis miteinander zur Verwendung k h e n , was aber nicht der Fall ist, so daS eine geaonderte Erfassung dea Dihydroatreptomychnteils notwendig ist.
Unsere Bemiihungen hierzu richtaten sich zunBchst darauf, durch fraktionierte Fiillung
mit Reinecke-Salz entweder bei verschiedenem pHoder bei Anwendung verschieden starker
Verdiinnung der zu menden Liisung zu einer Trennung der beiden Komponenten zu
kommen. Da dim aber
wie schon orientierende Vorversuche erkennen l i e h n - nicht
zum Erfolg fiihrte, wurde ein anderer Weg eingeschlagen. Bekanntlich lost sich NovocainPenicillin ziemlich leicht in Chloroform (USP.: 1 :60), wahrend Dihydrostreptomycinsulfat
diea nicht tut. Wir gingen deahalb so vor, daS wir der Untersuchungsl6sung, in der Dihydrostreptomycinsulfat und Novocain-Penicillin nebeneinander im Verhliltnis 6 :4 enthalten
w m n , den Novocain-Penicillin-Anteilentweder durch Ausschutteln im Schutteltrichter
oder durch Behandeln im Extraktor mit Chloroform entzogen. Fiir eine Lijsung von 10 ccm
(mit ca. 20 mg Dihydrostreptomycinsulfat und ca. 16 mg Novocain-Penicillin) erwies sich
5- bis 6maligea Ausschutteln mit insgemmt 160 ccm Chloroform als susreichend, bei der
Aufmbeitung im Extraktor geniigte eine Behandlungsdauer von 1 Std. zur Entfernung
dea Novocain-Penicillins. Allerdings muB festgestellt werden, daB die wiihige Phase
danach noch immer eine schwach pmitive Diazoreaktion auf Novocain gab, die mch bei
Ausdehnung der kontinuierlichen Extraktion auf 4 Std. noch auftmt. h d i c h e Beobachtungen machten in anderem Zusammenhang auch Steiger und Hippenmeyerls) bei der
F'cillung von Novocain mit Reinecke-Salz, wo nach Abtrennung dea Reineckata im wlisrigen E'iltrat ebenfalls noch schwach positive Diazoreaktion zu beobachten wm.Sie fiihrten
diea auf die beaonders hohe Empfindlichkeit dieser Probe zuriick, ein merklicher Fehler
bei der quantitativen Beatimmung dea Novocains ale Raineckat wurde nicht featgeatellt.
Fiir die Beatimmung des Dihydrostreptomycins als Fkineckat mit unserer Methode A nech
Entfernung des Novocain-Penicillins durch Extraktion mit Chloroform hat die evtl. verbleibende minimale Menge Novocain-Penicillin, wie sie nach der Diamrektion in der w&Brigen Phase angedeutet erscheint, keine Meutung, denn die Resultate unserer Untersuchungen (8. Tabelle 4) zeigen, daB tfberwerte, wie sie sonst zu erwctrten gewesen wiiren,
nicht gefunden wurden.
-
Aus dem zur Extraktion verwendeten Chloroform konnten wir - nach Abdunsten desselben - e t m 90-93% dea vorgelegten Novocain-Penicillins isolieren. DctS nicht 100%
davon zuriickgefunden wurden, diirfte daran liegen, daS wiihrend der Chloroformextraktion auf dem Wasserbad vielleicht doch geringe Mengen dieser Komponente zersetzt
werden und die Zersetzungsprodukte infolge anderer U s l i c h k e i t s v e r h i e dann nicht
in Chloroform erscheinen. Eine Zersetzung dea Dihydrostreptomycins durch die Wilrmeeinwirkung bei der Chloroformextraktion ist nicht zu befiirchten. Vgl. die folgende
Arbeit14).
Zur Ausfiihrung einer Bestimmung von Dihydrostreptomycin neben Novocain-Penicillin wurden die Wirkstoffe im Verhiiltnis 5 :4 so in Wasser gelost, daB z. B. 5 ccm der
L6sung etwa 10 mg Dihydrostreptomycinsulfat enthielten. 10-20 ccm davon wurden im
Extraktor 1 Std. mit Chloroform ausgezogen, dann die wilbige Phase im Scheidetrichter
sorgfiiltig von Chloroformanteilen getrennt, durch eine KapiUare whhrend einiger Minuten
ein Luftatrom durch die w&Srige Schicht geaaugt und SchlieBlich 5 ccm davon zur Bestimmung dea Dihydrostreptomycins nach der Vorschrift unter A verwendet. Die w e b nisse von einigen unserer Untersuchungen seien als Beleganalysen in Tabelle 4 mitgeteilt.
Pharmac. Acta Helvetiae 24, 443 (1949).
Arch. d. Pharmaz. Ber. dtsch. pharmaz. Ges. 287, 26 (1954).
lS)
14)
26
Armiv der
Pharmazie
vog t
Tabelle 4
Bestimmung von Dihydrostreptomycinsulfat neben Novocain-Penicillin.
Mischungsverhiiltnis 5 :4
Verbr. 1/10 n-AgNOaLosung in ccm
ber.
I gef.
l)&y&ostrepto-
mycinsulfat, Vorlage
in mg
1. I
I
1
23: I
4.
I
9,05
9,05
9Y54
9,84
1
j
i,48
1,48
1,56
1,61
j
'
I
i,a
1,46
1,50
1,56
Dihydrostreptomycinsulfat gef.
mg
76
I
11
8,80
833
9,17
9,64
1
1
97,24
98,67
96,12
96,85
Zusammentassung
In Untersuchungen uber die Zusammensetzung des Reineckates von Dihydrostreptomycin wird sichergestellt, da13 1 Mol Dihydrostreptomycin-Base 3 Moll.
Reiiecke-Saure zur Salzbildung beansprucht.
Eine neue Methode zur titrimetrischen Bestimmung von Dihydrostreptomycin
mit Hilfe von Reinecke-Salz wird entwickelt. Die Methode ist auch zur Bestimmung
von Dihydrostreptomycin neben Novocain-Penicillin anwendbar, wenn der Novocain-Penicillin-Anteilin geeigneter Weise durch vorherige Extraktion mit Chloroform a m dem Untersuchungsgemisch entfernt wird.
DenFazbwerken Hoechst d a d e ich fiir die freundlichetlberlassung von Untersuchungsmaterial, dem Fonds der Chemie fiir Sachbeihilfen zur Durchfiihrung der Arbeit.
Bei der Ausfiihrung der zahlreichen h l y s e n b e w i i h sich Frl. Maren Hollweg
durch sorgfiiltige und geschickte Mitarbeit, wofiir ich ihr hierdurch meinen besten
Dank aussprechen mochte.
1362. Hans Vogt
Untersuchungen uber die Stabilitat von Dihydrostreptomycin, insbesondere in wail3rigen Losungen
Aus dem Pharmazeutischen Institut der Universitilt E e l
Direktor: Prof. Dr. K. W. Rosenmund
(Eingegangen am 14. Juni 1954)
Es ist eine bekannte Erscheinung, da13 viele wichtigehzneistoffe, wie etwa die
Glykoside, z. B. der Digitalisgruppe u. a., zahlreiche Ester-Alkaloide, ferner Penicillin und andere Antibiotica gegen Feuchtigkeit sehr empfindlich sind und durch
die Gegenwart von Wasser zum Teil betrachtliche Zersetzungen erleiden. Fur das
Antibioticum Dihydrostreptomycin sind Beobachtungen dieser Art, d. h. Beobachtungen uber das Verhalten in wallrigen Losungen z.B. wahrend langerer Aufbewahrung, auch nach dem Erhitzen bzw. Sterilisieren solcher Losungen, bisher
nur sehr wenig zur Veroffentlichung gekommen. Biichil) zitiert in einem b r sichtsreferat in der Schweiz. Apoth.-Zeitung u. a. aus Mitteilungen angelsiichsischer
Autoren, daB wiil3rige Losungen von Streptomycin und Dihydrostreptomycin im
I)
Schweiz. Apotheker-Ztg. 752 (1953).
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