close

Вход

Забыли?

вход по аккаунту

?

Оценка клинической и фармакоэкономической эффективности терапии папилломавирусно-трихомонадной инфекции с применением иммуномакса

код для вставкиСкачать
ФИО соискателя: Зикеева Ангелина Алексеевна Шифр научной специальности: 14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология Шифр диссертационного совета: Д 208.039.03 Название организации: Курский государственный медицинский университет Адрес организа

На правах рукописи
Зикеева Ангелина Алексеевна
ОЦЕНКА КЛИНИЧЕСКОЙ И ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИ ПАПИЛЛОМАВИРУСНО-ТРИХОМОНАДНОЙ ИНФЕКЦИИ С ПРИМЕНЕНИЕМ ИММУНОМАКСА
14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Курск - 2012
Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования "Курский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.
Научные руководители:
доктор медицинских наук, профессор Лазарев Алексей Иванович
доктор медицинских наук, профессор Силина Лариса Вячеславовна
Официальные оппоненты:
Провоторов Владимир Яковлевич, доктор медицинских наук, профессор, Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Курский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, заведующий кафедрой инфекционных болезней и эпидемиологии
Покровская Татьяна Григорьевна, доктор медицинских наук, Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет", профессор кафедры фармакологии и фармацевтических дисциплин ИПМО
Ведущая организация:
Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.
Защита состоится "_____" _____________ 2012 г. в _____ часов на заседании диссертационного совета Д 208.039.03 при Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования "Курский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (305041, г. Курск, ул. К. Маркса, 3).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО КГМУ Минздравсоцразвития России.
Автореферат разослан "_____"_____________2012 г.
Ученый секретарь диссертационного совета Пашин Евгений Николаевич ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. В последние годы в России, как и во многих странах мира, отмечается явная тенденция к росту заболеваемости папилломавирусной инфекцией (ПВИ). Из известных около 200 типов вируса папилломы человека (ВПЧ) наибольший научный и практический интерес представляют 45 из них, инфицирующих аногенитальную область. Это обусловлено как большой распространенностью ПВИ гениталий среди лиц репродуктивного возраста, склонностью к рецидивированию, причинением больным страданий физического и психосоциального плана, так и онкогенным потенциалом вирусов (Баткаев Э.А., 2005; Алиев Ф.А., 2011; Clliford G.М., 2003; Jemal A., 2007).
У сексуально активных мужчин ПВИ инициирует рак полового члена, перианальный и анальный рак. ДНК ВПЧ обнаруживается приблизительно в 40-50% всех случаев раковых образований полового члена, подтвержденных обнаружением ВПЧ высокоонкогенных 16 и 18 типов (Мавров Г.И. и др., 2009; Schneede P., 2000; Terris M.K., 2009). В силу гормональных различий вероятность развития опухолей у мужчин все же гораздо ниже, чем у женщин. Тем не менее ПВИ мужчин вызывает инфекцию и последующие заболевания шейки матки и других органов у женщин. Поэтому интерес ученых в настоящее время сфокусирован на роли мужчин в передаче ПВИ женщинам и ее роли в возникновении цервикального рака (Бебнева Т.Н., 2001; Асламазян Л.К. и др., 2008; Маянский А.Н., 2010; Bernard H.U., 2005).
ПВИ гениталий редко встречается как моноинфекция, в 60 - 80% случаев она сочетается с другими инфекциями, передаваемыми половым путем (ИППП) (Дмитриев Г.А. и др., 2006; Чураков А.А., 2007; Кубанов А.А. и др., 2009; Nassar N.T., 2004). Микстинфекции вызывают нарушения в иммунитете, хронизацию процесса, формирование стойких воспалительных изменений со стороны мочеполовой сферы и значительные трудности в проведении терапевтических мероприятий. Невыявленные и нелеченные сочетанные с ПВИ ИППП являются предрасполагающими факторами рецидивирования ПВИ гениталий (Шабашо-
ва Н.В., 2004; Кисина В.И. и др., 2005). В доступной литературе имеется мало данных о клинико-иммунологических особенностях течения аногенитальной ПВИ в сочетании с урогенитальным трихомониазом (УТ), а также методах терапии этих сочетанных инфекций, неизученным остается и вопрос оценки фармакоэкономической эффективности комплексной терапии этих инфекций, включающей препарат "Иммуномакс". Цель исследования: изучение клинической и фармакоэкономической эффективности комплексной терапии папилломавирусно-трихомонадной инфекции, включающей препарат "Иммуномакс".
Задачи:
1. Изучить клинико-иммунологическую картину папилломавирусной инфекции в сочетании с урогенитальным трихомониазом у мужчин.
2. Провести оценку клинико-иммунологической эффективности терапии папилломавирусной инфекции в сочетании с урогенитальным трихомониазом, включающей препарат "Иммуномакс".
3. Определить клинико-иммунологическую эффективность терапии папилломавирусной инфекции, включающей препарат "Иммуномакс".
4. Определить фармакоэкономическую эффективность комплексного метода терапии пациентов с папилломавирусной инфекцией в сочетании с урогенитальным трихомониазом, включающего препарат "Иммуномакс".
5. Определить фармакоэкономическую эффективность комплексного метода терапии пациентов с папилломавирусной инфекцией, включающего препарат "Иммуномакс".
Научная новизна. Получены новые данные об особенностях клинико-лабораторной картины папилломавирусной инфекцией у мужчин: вирус папилломы человека 6 типа определяется в 73,64% случаев, вирус папилломы человека 11 типа - в 50% случаев и чаще регистрируется в группе пациентов с папилломавирусной инфекцией в сочетании с урогенитальным трихомониазом (67,35%). Вирусы папилломы человека низкого онкогенного риска в 100% случаев сочетаются с вирусами папилломы человека среднего и высокого онкогенного риска, наиболее часто с 52 (43,64%), 56 (20%) и 16 (19,1%) генотипами; 52 генотип вируса папилломы человека регистрируется чаще в группе пациентов с папилломавирусной инфекцией в сочетании с урогенитальным трихомониазом (в 59,18% определений).
Выявлено, что изменения иммунного статуса у пациентов с папилломавирусной инфекцией в сочетании с урогенитальным трихомониазом и пациентов только с папилломавирусной инфекцией носят однонаправленный характер и свидетельствуют об активной реакции иммунной системы на инфекции, но у пациентов с папилломавирусной инфекцией в сочетании с урогенитальным трихомониазом они более выражены, чем у мужчин только с папилломавирусной инфекцией, и проявляются угнетением фагоцитарной активности макрофагов и гранулоцитов; гиперплазией Т-клеточного звена (с увеличением как относительного, так и абсолютного числа CD3+клеток) и обусловлены не только увеличением относительного и абсолютного чисел CD4+ Т-клеток за счет уменьшения относительной доли и абсолютного числа NK-клеток, но и увеличением абсолютного числа CD8+ Т-клеток; увеличением в сыворотке крови количества С3 и С4 компонентов комплемента, уровней иммуноглобулина М, С-реактивного белка и циркулирующих иммунных комплексов.
Впервые доказано, что наблюдается значимое доминирование фармакоэкономической результативности комплексных схем терапии пациентов с папилломавирусной инфекцией в сочетании с урогенитальным трихомониазом и пациентов только с папилломавирусной инфекцией, дополнительно включающей препарат "Иммуномакс", над стандартной терапией за счет снижения числа рецидивов этих инфекций и, соответственно, дополнительных затрат на их коррекцию. Практическая значимость. Разработана комплексная схема терапии пациентов с папилломавирусной инфекцией в сочетании с урогенитальным трихомониазом, включающая системное применение препарата "Иммуномакс", орнидазола и радиоволновую деструкцию.
Включение в терапию пациентов с папилломавирусной инфекцией в сочетании с урогенитальным трихомониазом и только с папилломавирусной инфекцией препарата "Иммуномакс" клинически, лабораторно и экономически обосновано и ускоряет регресс манифестных проявлений указанных инфекций, уменьшает площадь поражения папилломатозных разрастаний, ускоряет эпителизацию раневых дефектов после их деструкции, увеличивает количество пациентов с отсутствием рецидивов папилломавирусной инфекции и урогенитального трихомониаза или элиминацией трихомонад.
Выявленные нами особенности сочетанных с папилломавирусной других инфекций, передаваемых половым путем, а именно: высокое сочетание с урогенитальным трихомониазом, урогенитальным кандидозом, а также высокий инфекционный индекс папилломавирусной инфекции при сочетанных инфекциях позволят проводить своевременную диагностику и терапию папилломавирусной инфекции, что снижает риск возникновения рецидивов и осложнений инфекций у пациентов. Обоснованные в рамках данного исследования системы комплексной фармакотерапии пациентов с папилломавирусной инфекцией в сочетании с урогенитальным трихомониазом и пациентов только с папилломавирусной инфекцией, дополнительно включающие препарат "Иммуномакс", внедрены в практическую деятельность МУЗ ГО г. Воронежа ГКБ № 7, ОБУЗ "Курский кожно-венерологический диспансер", МУЗ "Областной кожно-венерологичес-кий диспансер" г. Орла, ФГ ЛПУ "Поликлиника ФНС России" г. Москвы. Материалы диссертации используются в лекционных курсах и на практических занятиях ряда кафедр Курского государственного медицинского университета.
Основные положения, выносимые на защиту:
Установлено, что в 100% случаев вирусы папилломы человека 6 и/или 11 типов сочетаются с другими генотипами вирусов папилломы человека среднего и высокого онкогенного риска, наиболее часто с 52 (43,64%), 56 (20%) и 16 (19,1%) генотипами. В группе пациентов с папилломавирусно-трихомонадной инфекцией 52 генотип вируса папилломы человека регистрируется чаще, чем в группе пациентов только с папилломавирусной инфекцией. Течение, клиническая и лабораторная картина папилломавирусной инфекции у пациентов с папилломавирусной инфекцией в сочетании с урогенитальным трихомониазом более выражены, чем у пациентов только с папилломавирусной инфекцией, что проявляется большей давностью заболевания, значительным количеством папилломатозных элементов и площадью поражения, высоким инфекционным индексом папилломавирусной инфекции, более значимыми изменениями в иммунном статусе. Включение препарата "Иммуномакс" в комплексную терапию мужчин с папилломавирусной инфекцией в сочетании с урогенитальным трихомониазом и пациентов только с папилломавирусной инфекцией позволяет уменьшить площадь поражения, сократить число дней эпителизации раневых дефектов на фоне радиоволновой деструкции папилломатозных элементов, сократить число рецидивов папилломавирусной инфекции и увеличить процент элиминации трихомонад, что сокращает дополнительные затраты в течение периода наблюдения и является экономически более выгодным, чем традиционная терапия.
Апробация работы. Основные положения работы представлены на заседаниях Курского регионального отделения общероссийской общественной организации "Российское общество дерматовенерологов", г. Курск (2008, 2009, 2010 гг.); ФГ ЛПУ "Поликлиника ФНС России", г. Москва (2010, 2011 гг.); Международной научной конференции молодых ученых-медиков, КГМУ, Курск, 25-26 февраля 2010 г.; Российской научно-практической конференции "Санкт-Петербургские дерматологические чтения", посвященной 125-летию Санкт-Петербургского научного общества дерматовенерологов имени В.М. Тарновского 21-22 октября 2010 г. (Санкт-Петербург); Всероссийской научной конференции молодых ученых "Проблемы биомедицинской науки третьего тысячелетия", посвященной 120-летию со дня основания НИИЭМ СЗО РАМН, Санкт-Петербург, 21 - 22 декабря 2010 г.; XVIII Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство", Москва, 11-15 апреля 2011 г.; совместном заседании кафедр фармакологии, биохимии, дерматовенерологии и терапевтической стоматологии Курского государственного медицинского университета (2011 г.).
Личный вклад. Автором составлен план и дизайн исследования, проведен анализ отечественных и зарубежных источников литературы по теме диссертации, проведены клинико-лабораторные исследования, проанализированы совместно с руководителем полученные результаты, сделаны выводы и практические рекомендации. В работах, выполненных в соавторстве, использованы результаты исследования с долей личного участия автора 75-95%.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 17 печатных работ, в том числе 4 в изданиях, рекомендуемых ВАК. В работах содержится полный объем информации, касающейся темы диссертации.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 135 страницах текста, иллюстрирована 20 таблицами и 2 рисунками, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, изложения результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендации, библиографического указателя, включающего 190 отечественных и 78 зарубежных источников.
СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Материалы и методы исследования. Комплексное клинико-лабораторное обследование пациентов, их амбулаторная терапия и наблюдение проводились в течение 2008 - 2010 гг. на базе ФГ ЛПУ "Поликлиника ФНС России", г. Москва; исследования иммунного статуса в лаборатории научно-производственной фирмы "Литех" НИИ физико-химической медицины МЗ РФ, г. Москва, гистологические исследования на базе МУЗ ГБ городского онкологического диспансера № 1, г. Москва.
Подбор пациентов в группу исследования осуществлялся на основании следующих критериев включения: подписанная форма информированного согласия пациента на участие в обследовании и терапию; мужчины в возрасте от 18 до 60 лет; клинически (манифестная форма) и лабораторно подтвержденный диагноз ПВИ 6 и/или 11 типов (впервые установленный или рецидив); бактериологическое подтверждение УТ в отделяемом уретры (для пациентов первой группы) и отсутствие (для пациентов второй группы).
Пациенты исключались из исследования при: невозможности посещать врача в установленные планом исследования дни; обнаружении положительных серологических реакций на сифилис; серопозитивность на ВИЧ-инфекцию; обнаружении антигенов вирусного гепатита В и антител к вирусному гепатиту С; наличии противопоказаний к применению "Сургитрона".
При обращении пациентов в лечебное учреждение выяснялись мотивы обращения, жалобы, целенаправленно собирался анамнез заболевания и жизни. Устанавливался характер половой жизни; время, прошедшее с момента последнего полового контакта; собирались сведения о предполагаемом источнике заражения и половых партнерах.
При осмотре обращалось внимание на строение наружных половых органов, состояние головки, крайней плоти, наружного отверстия уретры и его расположение (гипо- или эписпадию), существование парауретральных ходов; наличие гиперемии и отечности губок уретры; наличие выделений из мочеиспускательного канала, их характер и количество; наличие высыпаний, их характер и количество; производилась пальпация паховых лимфоузлов, исследовались органы мошонки (консистенция, наличие болезненности). Материал для бактериоскопических, бактериологических и ДНК исследований у пациентов получали путем забора отделяемого и соскоба со слизистой оболочки уретры. Для получения образцов ДНК ВПЧ для генотипирования также проводился соскоб и с поверхности папилломатозных элементов.
Лабораторные исследования на инфекции, передаваемые половым путем (ИППП), проводились согласно существующим стандартам медицинской помощи в условиях амбулаторно-поликлинического отделения, утвержденным приказами МЗ и СР РФ и клиническими рекомендациями Российского общества дерматовенерологов по ведению пациентов с ИППП (2008, 2009 гг.).
Комплекс лабораторных исследований включал в себя:
1. Молекулярное генотипирование ВПЧ методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) на следующие типы: 6, 11, 16, 18, 31, 35, 39, 45, 52, 56, 59 с использованием наборов реагентов для обнаружения ДНК вируса папилломы человека "Амплисенс" НИИ эпидемиологии МЗ и СР РФ.
2. Определение количества лейкоцитов и эпителиальных клеток проводили путем световой микроскопии препаратов, окрашенных по Граму.
3. Гонококки и трихомонады выявляли микроскопическим методом с окраской мазков по Граму под контролем бактериологического метода.
4. Хламидийная урогенитальная инфекция идентифицировалась методами полимеразной цепной реакции (ПЦР) и иммуноферментного анализа (ИФА); ЦМВ, HSV 1,2, M. hominis, М. genitalium, Ur.urealyticum, Ur. Parvum, Candida - методом ПЦР.
5. Определение антител к ВИЧ, сифилису, вирусному гепатиту С и антигена вирусного гепатита В в сыворотке крови проводилось методом иммуноферментного анализа.
При лабораторном обнаружении ДНК 6 и/или 11 типов ВПЧ в сочетании с УТ и при соответствии указанным критериям включения/исключения пациент определялся в первую группу пациенты с папилломавирусно-трихомонадной инфекцией (группа ВПЧ+УТ), при обнаружении только ВПЧ 6 и/или 11 типов - во вторую (группа ВПЧ).
В указанные группы исследования из 160 мужчин, у которых при генотипировании была диагностирована ПВИ гениталий 6 и/или 11 типов ВПЧ, вошли 110 пациентов: в первую группу 49 человек, во вторую - 61 человек.
В процессе исследования для определения эффективности терапии каждая из указанных групп пациентов методом стратифицированной рандомизации с учетом критериев возраста, площади поражения, давности заболевания, среднего числа рецидивов ВПЧ подразделялась на подгруппу (I), получавшую стандартную терапию, и подгруппу (II), получавшую стандартную терапию и препарат "Иммуномакс". Пациенты подгруппы (ВПЧ+УТ) I (n=25) в начале терапии в течение 10 дней принимали орнидазол по 0,5 г дважды в сутки. Деструкцию папилломатозных элементов с помощью аппарата "Сургитрон" начинали после окончания приема орнидазола: после получения отрицательного результата скарификационной аллергической пробы на лидокаин пациентам проводилась местная инфильтрационная анестезия - 0,5-1,0 мл 2% раствора лидокаина, а затем - деструкция папиллом. Для удаления кондилом использовались петлевой (в режиме "разрез и коагуляция"), игольчатый и шариковый электроды. Раневая поверхность после проведения процедуры обрабатывалась 6% раствором перманганата калия. После удаления ткань направлялась на гистологическое исследование.
В подгруппе (ВПЧ+УТ) II (n=24) пациенты получали препарат "Иммуномакс" по 200 ЕД внутримышечно (предварительно растворяя содержимое флакона в 1-1,5 мл воды для инъекций) в 1, 2, 3 и 8, 9, 10 дни терапии, прием орнидазола начинался ими с четвертого дня терапии по 0,5 г дважды в сутки в течение 10 дней. Деструкцию папиллом начинали с 15 дня фармакотерапии.
Пациентам подгруппы ВПЧ I (n=31) проводилось только удаление папилломатозных разрастаний.
Пациенты подгруппы ВПЧ II (n=30) дополнительно получали препарат "Иммуномакс" по 200 ЕД внутримышечно в 1, 2, 3 и 8, 9, 10 дни терапии, деструкция папиллом проводилась с 11 дня терапии.
Терапия и наблюдение за пациентами досрочно прекращались в следующих случаях при: нежелательных эффектах терапии; нежелании пациента продолжать терапию; нарушении интервалов дозирования препаратов, увеличении, занижении доз препаратов; системном приеме других иммуномодулирующих препаратов в течение периода наблюдения; применении других методов деструкции папилломатозных элементов.
В течение терапии и периода наблюдения учитывались изменения клинической картины ВПЧ (количество элементов, площадь поражения), динамика субъективных и объективных симптомов УТ, включая выраженность воспалительного процесса по количеству лейкоцитов в мазках из уретры. После проведения деструкции папилломатозных элементов отслеживались длительность формирования струпа, время начала и время полной эпителизации раневого дефекта. Эффективность терапии УТ оценивалась по результатам бактериоскопического и бактериологического исследований через две недели, один и три месяца после окончания терапии. Динамическое наблюдение за течением ПВИ проводили на 10, 14, 40 дни от начала терапии и через три, шесть месяцев и один год после ее окончания.
Пациенты, вошедшие в исследование, были информированы о необходимости обследования всех половых партнеров, с которыми были половые контакты в течение последних шести месяцев.
Исследование иммунного статуса проводилось дважды: до терапии и через три месяца после ее окончания. Забор крови для системных иммунологических исследований производился из локтевой вены натощак, в утренние часы с помощью одноразовых пункционных пластиковых систем (вакутайнер). Накануне и непосредственно перед забором крови для исследований пациенту рекомендовалось исключить физическое перенапряжение, курение, прием алкоголя. Определение количества клеток, популяций и субпопуляций лимфоцитов осуществлялось методом проточной цитометрии с использованием моноклональных антител (многоцветный анализ) и проточных цитометров EPICS XL (четырехцветный) фирмы Beckman Coulter; FACS Calibur (черехцветный) и CantoII (шестицветный) производства фирмы Becton Dickinson безотмывочным, двухплатформенным методом. Гейтирование проводилось по CD45. Функциональная активность нейтрофилов периферической крови определялась методом НСТ-теста. Определение сывороточных иммуноглобулинов A, G, M (IgA, IgG, IgM) проводилось по методу Манчини. Компоненты комплемента (С3, С4) и общие циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК) - турбодиметрическим методом.
Показатели иммунного статуса пациентов, вошедших в исследование, сравнивались с иммунограммами 36 практически здоровых доноров, того же возраста и пола, составившими контрольную группу. Статистическая обработка результатов исследования проводилась путем вычисления средних арифметических, стандартных ошибок и ошибок средних. Существенность различий средних величин оценивали по критериям z с поправкой Йейтса, Стьюдента, парному критерию Стьюдента, Уилкоксона и Манна-Уитни (Гланц С.,1999).
Коэффициент эффективности затрат CER (cost - effectiveness ratio) рассчитывался по формуле: CER = C / , где C - затраты на медицинские услуги, обследование и терапию на одного пациента (сумма прямых и дополнительных затрат); (effectiveness) - эффективность лечения (вероятность достижения эффекта по выбранному критерию эффективности) - процент вылеченных больных. Наиболее приемлемой с экономической точки зрения являлась схема терапии с меньшим коэффициентом эффективности затрат CER (Бело-
усов Ю.Б., Белоусов Д.Ю. и др., 2007, 2010).
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Возраст пациентов, вошедших в исследование, варьировал от 20 до 56 лет (средний возраст составил 30,85±7,62 года). Практически половина пациентов приходилась на возрастную группу 20-29 лет - 51 человек (46,36%). При обследовании 160 мужчин с манифестными проявлениями ПВИ было выявлено частое сочетание ПВИ с другими ИППП (в 61,87% случаев), при этом Trichomonas vaginalis обнаруживалась в 30,63%. Следует отметить, что УТ у мужчин с ВПЧ протекал малосимптомно, скудная клиническая симптоматика регистрировалась лишь у 65,31% пациентов группы ВПЧ в сочетании с УТ. Урогенитальный кандидоз диагностировался достоверно чаще (в 46,94% определений) у пациентов группы ВПЧ+УТ, чем у пациентов группы только с ВПЧ. Папилломатозные разрастания у 13 пациентов (11,82%) локализовались на коже головки полового члена, на внутреннем листке крайней плоти у 57 человек (51,82%), в области венечной борозды у 49 человек (44,55%), на уздечке - у 35 человек (31,82%), на теле полового члена у 17 человек (15,45%), на коже мошонки и в области лобка в равном числе случаев - у 12 человек (10,91%). У 34 пациентов (30,91%) процесс распространялся на кожу промежности и перианальной области с локализацией ниже зубчатой линии прямой кишки. Длительность заболевания ВПЧ в общей группе варьировала от трех месяцев до двух лет. Сочетание ВПЧ с УТ приводило к утяжелению клинической картины ПВИ: достоверно чаще встречались рецидивы ПВИ - у 41 человека (83,67%), чем у пациентов только с ВПЧ - у 35 человек (57,38%); большей была давность заболевания 9,2±2,3 месяца по сравнению с 6,8±1,2 месяца у пациентов только с ВПЧ; количество папиллом и площадь поражения были достоверно большими - 11,04±3,34 элемента и 7,38±2,68 см² против 4,35±1,06 элемента и 4,61±1,65 см² в группе пациентов только с ВПЧ.
ДНК ВПЧ 6 типа был определен у 81 человека (73,64%), 11 же тип ВПЧ - у 55 человек (50%). Генотип ВПЧ 11 типа определялся чаще у пациентов группы с ВПЧ в сочетании с УТ (67,35%), чем у пациентов только с ВПЧ (36,07%).
ВПЧ 6 и/или 11 генотипов в 100% случаев сочетались с генотипами ВПЧ среднего и высокого онкогенного риска, наиболее часто с 52 (43,64%), 56 (20%) и 16 (19,1%) генотипами. Причем 52 генотип ВПЧ диагностировался чаще в группе пациентов с ВПЧ в сочетании с УТ (в 59,18% определений). Два генотипа ВПЧ были обнаружены в 61,82% случаев. Диапазон инфекционного индекса три и более наблюдался в достоверно большем числе определений у пациентов группы с ВПЧ в сочетании с УТ (в 55,1% образцов), чем у пациентов только с ВПЧ (24,59%).
При анализе показателей иммунного статуса пациентов с ВПЧ в сочетании с УТ и только с ВПЧ в обеих группах были выявлены однонаправленные изменения в иммунной системе.
Так, в обеих группах наблюдалось угнетение фагоцитарной активности макрофагов и гранулоцитов; гиперплазия Т-клеточного звена (с увеличением как относительного, так и абсолютного числа CD3+клеток), обусловленная не только увеличением относительного и абсолютного чисел CD4+ Т-клеток за счет уменьшения относительной доли и абсолютного числа NK-клеток, но и увеличением относительного и абсолютного чисел CD8+ Т-клеток; увеличение в сыворотке крови количества С3 и С4 компонентов комплемента, уровней IgМ, С-реактивного белка (СРБ) и ЦИК. Указанные изменения иммунного статуса в достоверно большем числе случаев и в более выраженной форме имели место у пациентов с ВПЧ в сочетании с УТ, что коррелировало и с большей интенсивностью клинической симптоматики при сочетании указанных инфекций (табл. 1).
Таблица 1
Показатели иммунного статуса пациентов групп исследования
Исследуемые показателиКонтрольная группа, n=36ВПЧ+УТ, n=49, М±mВПЧ, n=61, М±mCD3+клетки, % 69,3±6,89*3,480,94±6,1*2,475,2±7,7*2,3CD3+кл., абс., кл./мкл 1870±500*32280,98±417,08*2,41921,56±544,81*3CD8+Т-клетки, % 25,5±6,81*3,436,61±6,91*2,431,28±9,01*2,3 CD8+Т-кл., абс., кл./мкл 699±265*3,41055,04±229,84*2,4840,93±359,92*2,3CD4+Т-клетки, %42,5±6,59*345,55±4,07*244,21±5,59 CD4+Т-кл., абс., кл./мкл 1120±360*31317,55±291,32*2,4 1175,85±410,94*3CD19+В-клетки, %12,1±3,7*3,418,29±3,11*2,410,05±2,5*2,3CD19+В-кл., абс.,кл./мкл330±140*3256,33± 98,97*2280,67±80,1 NK-клетки, %15,8±6,1*3,46,1±1,69*2,412,15±3,87*2,3NK-кл., абс., кл./мкл434±130*3,4165,98± 79,62*2,4264,38±72,51*2,3ИРИ 1,88±0,77*3,41,32±0,49*2,41,55±0,59*2,3Фагоц. моноциты, %79,15±4,3*3,463,92±5,38*2 67,82±3,18*2Фагоц. гранулоциты, %96,4±3,81*3,484,41±5,17*287,97±6,37*2Ig G, г/л12,1±0,45*3,412,81±0,94*212,75±0,61*2Ig А, г/л 1,85±0,88*3,43,37±0,59*23,32±0,56*2Ig М, г/л1,51±0,4*3,42,27±0,34*2,42,13±0,37*2,3ЦИК, Ед./мл10,2±1,2*3,428,56±3,47*2,430,15±3,94*2,3С3, г/л1,35±0,07*3,41,78±0,14*21,81±0,08 *2С4, г/л0,25±0,04*3,40,43±0,04*20,43±0,06*2СРБ, мг/л2,1±1,12*3,44,46±1,17*24,7±1,02*2Примечание: здесь и далее в таблицах * отмечены достоверные различия средних арифметических (р0,05), цифры рядом со звездочкой обозначают, по отношению к показателям какого столбца таблицы эти различия достоверны.
Все пациенты переносили терапию хорошо, побочных эффектов и причин для досрочного окончания терапии и наблюдения, таких как: нежелательные эффекты терапии; нежелание пациента продолжать терапию; нарушения интервалов приема препаратов; превышения или занижения дозы препаратов; системного приема других иммуномодулирующих препаратов в периоды терапии и наблюдения; других методов деструкции папиллом выявлено не было.
У 62,5% пациентов в подгруппе с (ВПЧ+УТ) II и у 60 % пациентов в подгруппе ВПЧ II после системного применения препарата "Иммуномакс" (до начала деструкции папиллом) происходило самопроизвольное разрешение папилломатозных элементов и уменьшение площади поражения в 1,4 раза и в 1,5 раза соответственно по подгруппам. Кроме того, у девяти пациентов (37,5%) с (ВПЧ+УТ) II до начала приема орнидазола отмечалось уменьшение выделений и воспалительного процесса (по снижению количества лейкоцитов при микроскопическом исследовании отделяемого уретры). В подгруппах пациентов (ВПЧ+УТ) II и ВПЧ II после деструкции папиллом наблюдалось достоверно более раннее отторжение струпа, ускорение репаративных процессов в области раневого дефекта, что проявлялось в сокращении количества дней до полной эпителизации (табл. 2).
Таблица 2
Клинико-лабораторная эффективность терапии ВПЧ у пациентов в подгруппах исследования
ПараметрыПациенты, вошедшие в исследование (n=110)Пациенты с папилломавирусно-трихомонадной инфекцией (n=49)Пациенты с папилломавирусной инфекцией (n=61) Пациенты (n=25), получавшие стандартную терапию (ВПЧ+УТ) I, М±mПациенты (n=24), получавшие стандартную терапию и "Иммуномакс" (ВПЧ+УТ) II, М±mПациенты (n=31), получавшие стандартную терапию ВПЧ I, М±mПациенты (n=30), получавшие стандартную терапию и "Иммуномакс" ВПЧ+ II, М±mПолная эпителизация, сутки12,4±0,97*3,4,59,8±0,67*2,4,511,7±0,74*2,3,5 8,9±0,43*2,3,4Деструкция II, 14 день наблюдения8 (32%)*31(4,17%)*2,49 (29,03%)*32 (6,67%)Деструкция III, 40 день наблюдения8 (32%)*3,50*2,411(35,48%) *3,50*2,4Количество клинико-лабораторных рецидивов ВПЧ у пациентов в подгруппах исследования в течение периода наблюдения 40 день8 (32%)*3,50*2,411 (35,48%)*3,50*2,43 месяца10 (40%)*3,50*2,413 (41,94%)*3,50*2,46 месяцев10 (40%)*3,53 (12,5%)*2,414(45,16%)*3,52 (6,67%)*2,412 месяцев10 (40%)*3,53 (12,5%)*2,414(45,16%)*3,5 5 (16,67%)*2,4 Комплексная терапия, включавшая стандартное лечение и препарат "Иммуномакс", приводила к сокращению количества клинико-лабораторных рецидивов ВПЧ как в подгруппе пациентов (ВПЧ+УТ) II, так и в подгруппе пациентов ВПЧ II, которые на момент окончания наблюдения были зарегистрированы в 12,5% случаев и в 16,67% случаев соответственно по указанным подгруппам, по сравнению с пациентами в подгруппах, которые препарат "Иммуномакс" не получали. Так, клинико-лабораторные рецидивы ВПЧ у пациентов подгрупп (ВПЧ+УТ) I и ВПЧ I к окончанию периода наблюдения были зарегистрированы в 40% и в 45,16% случаев соответственно.
В подгруппе пациентов с папилломавирусно-трихомонадной инфекцией, дополнительно со стандартной терапией получавших препарат "Иммуномакс", (подгруппа (ВПЧ+УТ) II) количество рецидивов УТ к окончанию периода наблюдения было достоверно меньше (у 20,83% пациентов), чем в подгруппе (ВПЧ+УТ) I (48%).
Проведенная терапия и стандартная, и в сочетании с препаратом "Иммуномакс" во всех четырех подгруппах оказывала положительное влияние на динамику показателей иммунного статуса пациентов (табл. 3). Таблица 3
Состояние иммунного статуса у пациентов группы исследования после проведенной терапии
Исследуемые показатели иммунного статусаЗначения показателей иммунограммы пациентов, вошедших в исследование, после терапии (n=110)Пациенты группы с ВПЧ в сочетании с УТ (n=49), М±mПациенты группы с ВПЧ (n=61), М±m Получавшие стандартную терапию (n=25), (ВПЧ+УТ) IПолучавшие стандартную терапию и "Иммуномакс" (n=24) (ВПЧ+УТ) IIПолучавшие стандартную терапию ВПЧ I (n=31)Получавшие стандартную терапию и "Иммуномакс" (n=30) ВПЧ+ IICD3+ клетки, % 78,96±4,16*368,46±3,39*271,94±8,0*567,23±3,93*4CD3+ кл., абс., кл./мкл 2269,24±402,36*31416,21±198,14*21741,23±516,46*51495,1±207,55*4CD8+ Т-клетки, % 34,16±6,8*333,92±3,08*225,84±5,66*533,5±3,4*4CD8+Т-кл., абс., кл./мкл 1024,8±210,31*3764,88±97,1*2633,77±231,94*5759,83±106,91*4CD4+ Т-клетки, %44,72±4,35*339±2,06*242,42±5,41*539±2,52*4CD4+ Т-клетки, абс., кл./мкл 1263,88±197,4*3911,29±71,65*21028,35±346,78923,03±97,82CD19+В-клетки, %10,36±2,34*311,79±1,56*210,26±1,69*512,43±1,8*4CD19+В-клетки, абс.,кл./мкл266±139,47249,17±78,04256,94±87,18286,7±63,19NK-клетки, %8,76±2,45*312,42±2,47*213,42±5,7913,4±3,66NK-клетки, абс., кл./мкл205,72±78,51*3241,58±62,68*2289,16±121,15271,17±78,56ИРИ 1,31±0,461,2±0,121,7±0,48*51,23±0,16*4Фагоцитирующие моноциты, %68,88±5,56*390,17±7,54*269,42±6,37*594,23±0,86*4Фагоцитирующие гранулоциты, %92,48±2,24*397,04±1,37*292,68±6,13*597,3±1,12*4Иммуноглобулин G, г/л12,82±0,4212,88±1,0812,38±0,62*512,99±0,53*4Иммуноглобулин А, г/л 3,4±0,39*32,15±0,62*23,12±0,592,53±0,33Иммуноглобулин М, г/л1,85±0,251,76±0,271,73±0,231,77±0,19ЦИК, Ед./мл6,7±2,5*38,83±3,84*215,96±8,77*510,82±1,8*4С3, г/л1,77±0,07*31,04±0,11*21,78±0,095*51,09±0,12*4С4, г/л0,38±0,030,38±0,270,36±0,031*50,27±0,03*4СРБ, мг/л3,11±0,41*32,97±0,36*23,35±0,472,77±0,42Примечание. 1. * отмечены достоверные различия средних арифметических (р0,05), цифры рядом со звездочкой обозначают, по отношению к показателям какого столбца таблицы эти различия достоверны; 2. Достоверность различий средних арифметических между подгруппами группы ВПЧ+УТ и подгруппами группы ВПЧ не рассматривалась.
В подгруппах (ВПЧ+УТ) I и ВПЧ I, получавших стандартные методики терапии, значения исследуемых параметров иммунограммы стремились к нормальным значениям, в подгруппах (ВПЧ+УТ) II и ВПЧ II, дополнительно получавших препарат "Иммуномакс", после лечения практически не отличались от показателей контрольной группы (доноров) и нормализовались. Сравнительный анализ между динамикой показателей иммунограмм в подгруппах (ВПЧ+УТ) I и ВПЧ I и динамикой в подгруппах, получавших дополнительно препарат "Иммуномакс" ((ВПЧ+УТ) II и ВПЧ II), показал, что терапия, включавшая препарат "Иммуномакс", была более эффективной как у пациентов с ВПЧ в сочетании с УТ, так и у пациентов только с ВПЧ, чем стандартное лечение. Положительное влияние системного применения препарата "Иммуномакс" на начально измененные показатели иммунного статуса пациентов в подгруппах (ВПЧ+УТ) II и ВПЧ II коррелировало и с быстрым регрессом объективной клинической симптоматики, отсутствием лабораторно подтвержденных рецидивов указанных инфекций у значительного числа пациентов в течение длительного периода наблюдения. Сравнение финансовых затрат на лечение между подгруппами пациентов, пролеченных по стандартным методикам, и группами, дополнительно получавшими в комплексной терапии препарат "Иммуномакс", проводилось методом "затраты-эффективность". Коэффициент эффективности затрат (CER - cost-effectiveness ratio) показывает размер затрат, приходящихся на единицу эффективности.
В качестве наиболее адекватного показателя клинической эффективности был выбран процент выздоровления пациентов (при УТ) и процент ремиссии ВПЧ к окончанию периода наблюдения (отсутствие папилломатозных разрастаний - манифестных проявлений ВПЧ и лабораторно подтвержденное отсутствие ДНК ВПЧ в биологическом материале).
После получения данных об эффективности проводимой терапии в каждый из периодов наблюдения для выполнения фармакоэкономического анализа был произведен расчет прямых и дополнительных медицинских затрат на ведение пациентов, включавших затраты на терапию и обследование в течение периода наблюдения, вошедших в исследование по основным инфекциям настоящего исследования - ВПЧ и УТ.
В группе пациентов с ВПЧ в сочетании с УТ суммарные затраты на ведение пациентов в подгруппе, дополнительно получавших препарат "Иммуномакс" (ВПЧ+УТ) II, были несколько меньше - 375980 руб., чем в группе (ВПЧ+УТ) I - 405880 руб. при начальной большей стоимости прямых затрат. Затраты же на одного пациента составили 16235 руб. и 15665,83 руб. соответственно по подгруппам I и II. Таким образом, в группе пациентов с ВПЧ в сочетании с УТ такие экономические затраты позволили добиться ремиссии ВПЧ (отсутствия клинико-лабораторных рецидивов ВПЧ) в 60% случаев и 87,5% случаев и элиминации УТ в 52% и в 78,13% соответственно по подгруппам I и II (табл. 4).
Таблица 4
Фармакоэкономическая эффективность терапии папилломавирусной инфекции у пациентов группы исследования
Вид терапии ВПЧ Прямые и дополнительные затраты на лечение пациента в течение года (прямые и дополнительные затраты)Эффективность проводимой терапии CER ВПЧ I (стандартная терапия)11954,84 рублей54,84%217,99ВПЧ II (стандартная терапия + "Иммуномакс"11944 рублей83,33%143,33(ВПЧ+УТ) I (стандартная терапия)16235 рублей60%270,58(ВПЧ+УТ) II (стандартная терапия + "Иммуномакс"15665,83 рублей87,5%179,04Примечание. Здесь и в таблице 5 выделены показатели CER достоверно более экономически эффективных методик терапии
В группе пациентов только с ВПЧ сумма общих затрат за весь период наблюдения (один год) в подгруппе ВПЧ I составила 370600 руб., что в пересчете на одного пациента составило 11954,84 руб. и практически не отличалась от затрат в подгруппе пациентов, дополнительно получавших препарат "Иммуномакс" (ВПЧ II). В последней общая сумма затрат на всех пациентов составила 358320 руб., а в расчете на одного пациента - 11944 руб. При этом удалось добиться ремиссии папилломавирусной инфекции в 54,84% случаев и 83,33% случаев соответственно по подгруппам.
При сравнении затрат на различные методики терапии и эффективности сравниваемых вмешательств экономически более эффективным (доминантным) считали тот метод, коэффициент "затраты/эффективность" которого был меньше.
В подгруппах пациентов с (ВПЧ+УТ) II и пациентов только с ВПЧ II, получавших дополнительно препарат "Иммуномакс" в сочетании с традиционной терапией, клинико-лабораторная ремиссия ВПЧ через год наблюдалась в 87,5% и в 83,33% соответственно по указанным подгруппам в отличие от пациентов подгрупп, получавших только стандартную терапию: ремиссия ВПЧ в 60% случаев и в 54,84% случаев в подгруппах (ВПЧ+УТ) I и ВПЧ I соответственно. Коэффициент "затраты/эффективность" для комплексной терапии, включавшей дополнительно со стандартной терапией препарат "Иммуномакс", и в подгруппе (ВПЧ+УТ) II, и в подгруппе ВПЧ II был существенно меньше, чем значение CER в подгруппах пациентов, получавших только стандартную терапию ((ВПЧ+УТ) I и ВПЧ I).
Аналогичная зависимость наблюдалась и при определении фармакоэкономической эффективности терапии урогенитального трихомониаза у пациентов группы ВПЧ в сочетании с УТ. В подгруппе (ВПЧ+УТ) II при определении фармакоэкономической эффективности терапии трихомонадной инфекции коэффициент CER составил 200,51 и был достоверно меньше, чем в подгруппе пациентов (ВПЧ+УТ) I (CER=312,21) (табл. 5).
Таблица 5
Фармакоэкономическая эффективность терапии трихомонадной инфекции у пациентов группы ВПЧ в сочетании с УТ
Вид терапии УТПрямые и дополнительные затраты на лечение пациента в течение года (прямые и дополнительные затраты)Эффективность проводимой терапииCER(ВПЧ+УТ) I (стандартная терапия)16235 рублей52%312,21(ВПЧ+УТ) II (стандартная терапия + "Иммуномакс")15665,83 рублей78,13%200,51 Проведенный фармакоэкономический анализ показал, что включение препарата "Иммуномакс" в комплексную терапию пациентов как с ВПЧ в сочетании с УТ, так и пациентов только с ВПЧ является и клинически, и экономически более эффективным подходом. И, несмотря на более высокую стоимость схем терапии пациентов с включением препарата "Иммуномакс" (прямых затрат), по сравнению со стандартной терапией наблюдается снижение дополнительных затрат в течение периода наблюдения на назначение дополнительных врачебных процедур, лабораторных методов обследования и лекарственных средств за счет более высокой эффективности терапии - уменьшения частоты рецидивов ВПЧ и увеличения числа пациентов с элиминацией УТ. Таким образом, наблюдается значимое доминирование фармакоэкономической результативности схем терапии пациентов с ВПЧ в сочетании с УТ и пациентов только с ВПЧ, включающей препарат "Иммуномакс", над стандартной терапией. ВЫВОДЫ
1.Урогенитальная папилломавирусная инфекция у мужчин в 30,63% случаев сочетается с урогенитальным трихомониазом. Сочетание 6 и/или 11 генотипов вируса папилломы человека с генотипами папилломавирусов среднего и высокого онкогенного риска наблюдается в 100% случаев.
2.Клиническая симптоматика папилломавирусной инфекции у мужчин в сочетании с трихомониазом более выражена: увеличивается число рецидивов ВПЧ, количество папилломатозных элементов, площадь поражения, при генотипировании ВПЧ регистрируется более высокий инфекционный индекс, что коррелирует с более значимыми изменениями в иммунном статусе.
3.Комплексная терапия, включающая препарат "Иммуномакс", эффективна как у пациентов с папилломавирусной инфекцией в сочетании с урогенитальным трихомониазом, так и у пациентов только с папилломавирусной инфекцией и приводит к нормализации исходно измененных показателей иммунитета, быстрому регрессу объективной клинической симптоматики и отсутствию лабораторно подтвержденных рецидивов указанных инфекций у значительного числа пациентов в течение длительного периода наблюдения. 4.Включение в комплексную терапию пациентов с папилломавирусной инфекцией в сочетании с урогенитальным трихомониазом и пациентов только папилломавирусной инфекцией препарата "Иммуномакс" позволяет сократить сроки до полной эпителизации раневого дефекта после радиоволновой деструкции до 9,8±0,67 дня и 8,9±0,43 дня соответственно, уменьшить число рецидивов папилломавирусной инфекции в течение года, повышая эффективность ее терапии до 87,5% и 83,33% соответственно по группам, и повышает эффективность терапии урогенитального трихомониаза, позволяя достичь элиминации трихомонад у 78,13% пациентов. 5.Наблюдается значимое доминирование фармакоэкономической результативности комплексных схем терапии пациентов с папилломавирусной инфекцией в сочетании с урогенитальным трихомониазом и пациентов только с папилломавирусной инфекцией, включающих препарат "Иммуномакс", над стандартной терапией. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. При обследовании и ведении пациентов с рецидивирующим течением ВПЧ необходимо проводить комплексное обследование на урогенитальный трихомониаз, учитывая его наиболее частое сочетание с ВПЧ и бессимптомное течение.
2. В комплексную терапию пациентов с рецидивирующими ВПЧ в сочетании с урогенитальным трихомониазом клинически целесообразно и экономически обосновано включение препарата "Иммуномакс" по 200 ЕД внутримышечно, № 6 в 1, 2, 3 - 8, 9, 10 дни терапии, орнидазол 0,5 г 2 раза в день, 10 дней с 4 дня терапии. Учитывая, что часть папилломатозных разрастаний разрешается самостоятельно после применения препарата "Иммуномакс", деструкцию папилломатозных разрастаний проводить с 15 дня терапии
3. В комплексную терапию пациентов с рецидивирующей урогенитальной папилломавирусной инфекцией целесообразно и экономически обосновано включение препарата "Иммуномакс" по 200 ЕД внутримышечно, № 6 в 1, 2,
3 - 8, 9, 10 дни терапии, деструкцию папилломатозных разрастаний проводить с 11 дня терапии.
4. Использовать в учебном процессе медицинских вузов знания о клинических и иммунологических особенностях папилломавирусной инфекции в сочетании с урогенитальным трихомониазом и методе комплексной терапии, включающей препарат "Иммуномакс". СПИСОК РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1.Зикеева, А.А. Анализ заболеваемости микст-инфекциями среди мужчин сексуально активного возраста, обратившихся на прием к дерматовенерологу / А.А. Зикеева, Л.В. Силина, А.И. Лазарев // Материалы научных трудов II форума медицины и красоты национального альянса дерматологов и косметологов (Москва, 24-26 нояб. 2009 г.). - М., 2009. 2.Зикеева, А.А. Роль и место инфицированности папилломавирусной инфекцией в группе мужчин, страдающих смешанной урогенитальной патологией / А.А. Зикеева, Л.В. Силина, А.И. Лазарев // Инновации в дерматологии, косметологии и эстетической медицине: материалы науч.-практич. конф. НАДК. - Уфа, 2009.
3.Зикеева, А.А. Анализ группы пациентов, инфицированных вирусом папилломы человека: микст- или моноформа инфекции / Л.В. Силина, А.И. Лазарев // Санкт-Петербургские дерматологические чтения: материалы науч.-практич. конф. - СПб., 2009.
4.Зикеева, А.А. Изучение социальных факторов и сексуального поведения мужчин с папилломовирусной инфекцией / А.А. Зикеева, Т.П. Исаенко, Л.В. Силина // Клинико-иммунологические аспекты кожных заболеваний и болезней вирусной этиологии: материалы всерос. конф. - Курск, 2010. 5.Определение факторов риска инфицирования папилломавирусной инфекцией гениталий / А.А. Зикеева, Т.П. Исаенко, Л.В. Силина, А.И. Лазарев // Санкт-Петербургские дерматологические чтения: материалы IV науч.-практ. конф., посвящ. 125-летию С.-Петерб. науч. о-ва дерматовенерологов им. В.М. Тарновского, - СПб., 2010.
6.Особенности клинической картины больных с аногенитальными бородавками в сочетании с урогенитальными инфекциями / А.А. Зикеева, Т.П. Исаенко, Л.В. Силина, А.И. Лазарев // Проблемы биомедицинской науки третьего тысячелетия: материалы Всерос. науч. конф. молодых ученых, посвящ. 120-летию со дня основания НИИЭМ СЗО РАМН. - СПб., 2010.
7.Клиническая эффективность комплексной терапии аногенитальной папилломавирусной инфекции, сочетанной с урогенитальным трихомониазом / А.А. Зикеева, Т.П. Исаенко, Л.В. Силина, А.И. Лазарев // XVIII Российский национальный конгресс "Человек и лекарство". - М., 2011.
8.Современные особенности течения папилломавирусной инфекции гениталий / А.А. Зикеева, Т.П. Исаенко, Л.В. Силина, М.И. Лукашов // Университетская наука: взгляд в будущее: материалы итог. науч. конф. сотрудников КГМУ, Центр.-Чернозем. науч. центра РАМН и отд-ния РАЕН, посвященной 76-летию Курск. гос. мед. ун-та (2-3 февр. 2011 года) / под ред. В.А. Лазаренко [и др.]; Курский гос. мед. ун-т. - Курск, 2011. - Т. 1. - С. 101-103.
9. Оптимизация тактики лечения мужчин с папилломавирусной инфекцией гениталий в сочетании с урогенитальным трихомониазом / А.А. Зикеева, Т.П. Исаенко, Л.В. Силина, Т.В. Бибичева // Вестник новых медицинских технологий. - 2011. - № 1. - С. 57-58. 10. Разновидность генотипов вируса папилломы человека у мужчин и частота их ассоциации с сопутствующими урогенитальными инфекциями / А.А. Зикеева, Т.П. Исаенко, Л.В. Силина, Ю.Е. Харахордина, М.И. Лукашов // Актуальные вопросы дерматовенерологии: материалы Рос. науч. заоч. конф. (Курск, 30 марта 2011 г.). - Курск, 2011. - С. 235-242.
11. Эффективность применения иммуномакса в терапии манифестных проявлений аногенитальной папилломавирусной инфекции в сочетании с урогенитальным трихомониазом / А.А. Зикеева, Т.П. Исаенко, Л.В. Силина, А.И. Лазарев, Е.И. Сироткина // Актуальные вопросы дерматовенерологии: материалы Рос. науч. заоч. конф. (Курск, 30 марта 2011 г.). - Курск, 2011. - С. 242-249.
12. Зикеева, А.А. Особенности лабораторной диагностики мочеполового трихомониаза / А.А. Зикеева, Ю.Б. Воронова, Д.В. Федорова // Молодежная наука и современность: материалы 76-й всерос. науч. конф. студентов и молодых ученых (19-20 апр. 2011 г.): в 3 ч. - Курск: Изд-во КГМУ, 2011. - Ч. 2. - С. 312.
13. Зикеева, А.А. Различия в клинических проявлениях аногенитальных бородавок у мужчин при моноинфицировании и на фоне сопутствующего урогенитального трихомониаза / А.А. Зикеева, Т.П. Исаенко, Л.В. Силина // Вестник последипломного медицинского образования. - 2011. - № 2/3.
14. Клинико-иммунологические особенности папилломавирусной инфекции аногенитальной области у мужчин при моно- и микстинфицировании / А.А. Зикеева, Т.В. Бибичева, Т.П. Исаенко, Л.В. Силина, М.И. Лукашов // Вестник новых медицинских технологий. - 2011. - № 3. - С. 180-183.
15. Зикеева, А.А. Клинико-лабораторные характеристики ВПЧ-инфекции в сочетании с урогенитальным трихомониазом / А.А. Зикеева, Т.В. Бибичева, Л.В. Силина // Курский научно-практический вестник "Человек и его здоровье". - 2011. - № 3. - С. 60-64. 16. Особенности динамики показателей системного иммунитета пациентов с изолированной ВПЧ-инфекцией и в сочетании с урогенитальным трихомониазом на фоне различных методов терапии / А.А. Зикеева, А.И. Лазарев, Т.В. Бибичева, Л.В. Силина // Вестник новых медицинских технологий. - 2011. - № 4. - С. 167-169.
17. Зикеева, А.А. Клиническая и фармакоэкономическая эффективность терапии папилломавирусно-трихомонадной инфекции с применением препарата "Иммуномакс": метод. рекомендации для врачей-дерматовенерологов, клинических ординаторов, интернов и курсантов факультета последипломного образования / А.А. Зикеева, Т.В. Бибичева, Л.В. Силина. - Курск: Изд-во "Лоцман", 2012. - 44 с.
УСЛОВНЫЕ ОБОЗНАЧЕНИЯ
ВПЧ- вирус папилломы человека
ИППП - инфекции, передаваемые половым путем
ИФА-иммуноферментный анализ
ПВИ-папилломавирусная инфекция
ПЦР-полимеразная цепная реакция
СРБ-С-реактивный белок
УТ- урогенитальный трихомониаз
ЦИК-циркулирующие иммунные комплексы
CD19-В-лимфоциты
CD3-Т-лимфоциты
CD4-Т-хелперы
CD8-цитотоксические и супрессорные Т-лимфоциты
Ig G-иммуноглобулин G
Ig А-иммуноглобулин А
Ig М- иммуноглобулин М
Лицензия ЛР № 020862 от 30.04.99 г.
Сдано в набор 23.01.2012 г. Подписано в печать 25.01.2012 г.
Формат 30х421/8. Бумага офсетная. Гарнитура Times New Rom.
Печать офсетная. Усл. печ. л. 1,0.
Тираж 100 экз. Заказ № 188"А".
Издательство Курского государственного медицинского университета
305041, г. Курск, ул. К. Маркса, 3.
23
2
Документ
Категория
Медицинские науки
Просмотров
33
Размер файла
268 Кб
Теги
кандидатская
1/--страниц
Пожаловаться на содержимое документа