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Synthese von Natrium-benzaronsulfat Synthesis of Sodium Benzarone Sulfate.

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569
Synthese von Natrium-benzaronsdfat
315182
2 Dissertation H . Zeiner, Heidelberg 1981.
3 R. Neidlein und H. Zeiner, Arch. Pharm. (Weinheim) 315, 90 (1982).
4 R. NeidleinundH. Zeiner,Angew. Chem. 93,1117(1981);Angew. Chem. Int. Ed. Engl.20,1032
(1981).
5 R. Neidlein und H. Zeiner, Angew. Chem. 92,199 (1980); Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 19,204
(1980).
6 R. Neidlein und H. Zeiner, Chem. Ber., i. Druck.
7 R. Neidlein und H. Zeiner, Chem. Ber., i. Druck.
8 S . Hiinig und K. Deuchert, Angew. Chem. 90,927 (1978); Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 17,875
(1978).
9 S. Hunig und H. Beneth, Fortschr. Chem. Forsch. 92, 1 (1980) und dort weitere Lit.
10 R. Neidlein und H. Zeiner, Arch. Pharm. (Weinheim), 313, 970 (1980).
[KPh 2311
Arch. Pharm. (Weinheim) 315,569-570 (1982)
Synthese von Natrium-benzaronsulfat
Synthesis of Sodium Benzarone Sulfate
Theodor Eckert* und Hans Lepper
Institut f i r Pharmazeutische Technologie der Universitat Miinster, HittorfstraBe 5&62,
D-4400Munster
Eingegangen am 22. Februar 1982
Obwohl ein therapeutisches Bedurfnis nach einer parenteral applizierbaren Arzneiform
besteht, die sowohl bei venosen’**)alsauch bei arte~iellen~,~’
Durchblutungsstorungen
anwendbar ist, sind wasserlosliche Derivate des Benzaron (FragiviB), die als Prodrug
dienen konnten, bisher noch nicht bekannt. Dies war der AnlaS, Benzaron (1) mit
Sulfaminsaure(2) in Pyridin umzusetzen5,6)
und von dem entstandenFn Schwefelsaureester
das entsprechende Na-Salz 3 durch Umsetzung mit uberschussigem Na2C03. 10H20 in
guter Ausbeute kristallin zu isolieren.
1
2
1
Na2C03 10 Hz0
3
Nach vollstandigem Trocknen i.Vak. liegt das Salz 3 wasserfrei vor. Es ist gut
wasserloslich und reagiert erwartungsgemaa neutral. In alkalischer Losung ist es stabil,
wird aber in saurer Losung leicht hydrolytisch gespalten.
0365-6233/82/060&0569 $ M.50/0
@ V e r b Cbemie GmbH, Weinheim 1982
570
Eckert und Leuuer
Arch. Pharm.
Fur die Mithilfe bei der Anfertigung der Sekundarionenmassenspektren (SIMS) in der Modifikation
danken wir dessen Mitarbeitern.
nach Benningho~en~.~)
Expenmenteller Teil
Natriumbenraronsulfat (3)
43g (0,16mol) Benzaron (1) und 39g (0,4mol) Sulfaminsaure (2) werden in einer zur Losung
ausreichenden Menge Pyridin 2 h unter gutem Ruhren auf ca. 90" erwarmt. Nach Abdestillieren des
Pyridin i.Vak. wird der Ruckstand mit 200ml Wasser versetzt und bis zur vollstandigen Losung mit
20-proz. NaOH alkalisiert. Reste von Pyridin werden durch Wasserdampfdest. entfernt und die
Losung anschlieRend vorsichtig mit 6 N-H2S04neutralisiert. Nach einigem Stehen in der Kalte fallt
nicht umgesetztes Benzaron aus. Es wird abfiltriert und die waRrige Losung zur Entfernung von
Benzaronresten mehrmals rnit Ether ausgeschiittelt. Die ausgeetherte waBrige Losung wird mit
Na,CO,. 10 H,O bis zur Sattigung versetzt und einige Tage in der Kalte stehengelassen. Dabei fallt
das Na-Salz des Benzaronschwefelsaureesters aus. Eine Kristallisationsverzogerung kann in dieser
Phase leicht auftreten. Das Kristallgemisch aus Natrium-benzaronsulfat und Na2C0, . l o H,O wird
nach Abtrennung der flussigen Phase i.Vak. getrocknet. Das Kristallgemisch wird sodann in absol.
Ethanol aufgenommen und die Losung zur Entfernung des Na2CO3filtriert. Nach Eindampfen des
Ethanols kristallisiert das Na-Salz des Benzaronschwefelsaureesters aus. Ausb.: 44 g (74 % d.Th.); Schmp.: bei 175"-180" tritt eine schmelzende Modifikation auf, die sich bei weiterem Erwarmen
zersetzt. NaC,,HI3O6S (368,34) Ber.: C 55,4 H 3 3 5 S 8,7 Gef.: C 5 5 3 H 3,68 S 8,7
Die weitere Charakterisierung der Substanz erfolgte spektroskopisch rnit handelsublichen Geraten.
Eine Ausnahme bildeten die ms Werte, da wegen der Polaritat der Substanz, der dadurch bedingten
geringen Verdampfbarkeit und ihrer thermischen Instabilitat ein handelsublichesMassenspektrometer nicht verwendet werden konnte. Gute Ergebnisse wurden dagegen mit dem Sekundarionenmassenspektrometer (SIMS) in der Modifikation nach Benninghoven erzielt.
UV(HzO): lmax (IgE): 243 (4,25);-IR(KBr): 1295,1245,1210,1170,1065(-0-SO,@;1640(-C=O);
2980,2940,2880, 1455,1390,750 (-C-H); 3100,3060 (arom. C-H); 1600, 157Ocm-' (arom. C-C); 'H-NMR (90MHz, DMSO-d,): 6 (ppm) = 1,27 (t, 3H, CH,), 2,79 (q,2H, -CH,-), 6,9-7,8 (m, 8H,
arom. H); - SIMS (3 keV, Ar+-Ionen) mie (%) = 345 (20,[M-Na]@);265 (lOO,[M-Na-SO,]@).
Literatur
G. Barchewitz, Ergebnisse d. Angiologie, Bd. 11, S. 119-124, F.K. Schattauer, Stuttgart-New-York 1976.
F.U. Niethard und H.O. Dustmann, Phlebologie 6, 207 (1977).
H. Morl, C. Diehm, R. Zimmermann, G. Schoffel und E. Walter, Munch. Med. Wochenschr.
122, 277 (1980).
I. Filipovic und E. Buddecke, Arzneim. Forsch. 29, 1578 (1979).
S. Yamaguchi, Nippon Kagaku Zasshi 80, 171 (1959); C.A. 55, 5396a (1961).
S. Yamaguchi, Nippon Kagaku Zasshi 80,204 (1959); C.A. 54,24687a (1960).
A. Benninghoven und W. K. Sichtermann, Anal. Chem. 50, 1180 (1978).
A. Eicke, W.K. Sichtermann und A. Benninghoven, Org. Mass Spectrom. 15, 289 (1980).
[KPh 2321
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