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Die Haltbarkeit der Arzneimittel III. Alkaloidsalzlsungen

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567
Alkaloidsalzlosungen
uber drei Jahre alt war. Als Gehralt einer Tablette an dreiwertigem
Arsen wurde 0.56 mg As, als Gesamtarsengehalt 0.52 mg As gefunden,
was bei Berucksichtigung der Schwierigkeit, die gefatbte Losung mit
R ~ S O O Jodlosung zu titrieren, bedeutet, daR das gesamte Arsen noch
naoh diesem langen Lagern als dreiwertiges Arsen vorhanden war.
Die mit Zucker uberzogenen Tabletten sind demnach als haltbar zu
bezeichnen.
49. P. W. Danckwortt:
Die Haltbarkeit der Arzneimittel 111.
Alkaloidsalzlosungen.')
(Aus dem Chemischen Institut der Tieriirztlichen Hochschule zu Hannover.)
Eingegangen am 29. September 1924.
Vor kurzem hat S t i c h 2, eine Arbeit uber ,,Lipoidlosliche Alkac
loide in Ampullen" veroffentlicht, in der er empfiehlt, zu den Alkaloids
I) Mit Zustimmung Herrn Prof. D a n c k w o r t t ti mochte ich zu seinen
interessanten Ausfuhrungen eine Erfahrung aus meiner Praxis als Apotheker
geben. Wir stellten des ofteren A m ullen rnit ScopoiaminrMorphinlosungen
d a r und machten dabei immer die Erfahrung, daB die frisch dargestellten
Losungen eine sehr starke Wirkung besaaen, so dal3 der Arzt die Anfriige an
uns richtete, ob nicht aus Versehen die zehnfache Dosis an Scopolamin ges
nommen s e i Nach einiger Zeit dagegen war die Wirkung die normale gel
worden.
Zur Herstellung der Losungen diente eine n/iOOOO
HCl.Losung: das
Ampullenglas bestand aus Jenenser Glas, so daD ein EinfluD des Glasalkalis
nur ering sein konnte.
8egenuber dem Vorschlage S t i c h s , durch Zusatz von Natriumbicars
bonat die Lipoidloslichkeit zu erhohen und damit eine grofiere Wirksamkeit
der Alkaloide zu erzielen, mochte ich mich der Warnung D n n c k w o r t t s
anschlieRen, im Gegenteil einen Zusatz von n/ioooo HCl befurworten. Der
'EinfluB der OHsIonen auf Alkaloide kann recht stark sein. Zunachst kann
unter dem EinfluB der HydroxyLIonen Racemisation eintreten und wir wissen.
daR optische Antipoden in ihrer physiologischen Wirksamkeit sehr stark vons
einander abweichen konnen, wie es das Beispiel des Adrenalins zeigt.
Ferner kann, wie beim Scopolamin, eine Verseifun in Scopin und Tropa,
saure eintreten, die, wie W i 1 1 s t a t t e r gezcigt t a t . schon bei recht
schwachen Hydroxylslonenkonzentrationen sehr weitgehend ist. Auch beim
Cocain, dem Benzoesaureester des Ekgonins, wurde der'Fall eintreten konnen.
Jeder Alkaloidchemiker weiB zudem, daB Phcnolbasen in alkalischem Stadium
vielfach auRerordentlich leicht zu Oxydationen neigen, also daR Produkte e n t
stehen konnen, die wirkungslos sind oder sogar unerwiinschte Nebenwirkuns
gen ausuben konnen.
Dan ein Zusatz einer Heinen Menge Salzsaure die Wirksamkeit der
Alkaloidsalzlosungen iindern sollte, halte ich fur sehr unwahrscheinlich. Der
menschliche Korper verfugt iiber ein starkes Pufferungsvermogen und bei der
Einspritzung wird die WasserstoffsIonenkonzentration der Losung automatisch
auf die des Korpers eingestellt, so daB ein Unterschied zwischen solchen
Losungen, die keine Salzsaure, und solchen, die kleine Mengen enthalten,
nicht bestehen sollte.
F. v. B r u c h h a u s e n ,
Pharm.'schem. Institut Marburg.
2) Pharmazeutische Zentralhalle 65, 1 (1924).
37.
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P. W. D a n c k w o r t t
salzlosungen Natriumbicarbonat zuzusetzen, weil dadurch die allmahlich abgespaltene Base lipoidloslich wiirde und die so hergestellten
Praparate wirksamer waren als die reinen Salzlosungen. Bei unseren
Studien uber Haltbarkeit dcr Arzneimittel, die sich auch auf Alkaloids
losungen emtrecken, sind wir zu der Ubcrzeugung gekommen, da8
vor der von S t i c h vorgeschlagenen Rezeptkombination, vor allem,
da es sich um Ampullcn handelt, die doch zum Teil langc aufbewahrt
wcrdcn, nicht dringcnd gcnug gewarnt werden kann.
Zuerst mu8 als richtig zugegeben werden, dafi die freic Base
lipoidloslich ist und starker wirkt als ein Alkaloidsalz. A u k G r o s 3,
und P r o v a z e k 4, hat besonders T r a u b e 7 eincrseits durch Tier:
versuchd, anderscits mit Hilfe physikalischer Methodcn (Obcrflachens
spannung) diese verstarkende Wirkung, die auf einer teilwcisen Ab:
spaltung der freien Base bcruht, fcstgcstcllt. Ganz anders steht e s
aber mit der H a 1 t b a r k e i t solcher schwach alkalischen Alkaloids
losungen. Es wird von vornherein anzunehmen sein, dal3 die f r e i e
Base in w a s s c r i g e r Losung ein sehr labilcs System scin wird.
Jedcm Alkaloidchemikcr ist cs bekannt, daf5 die Alkaloidbascn in
frisch eefalltem Zustande leichtcr wasserloslich sind, als wenn sie
einige Zeit gefallt waren, und da8 man die Basen auch besser sofort
mit Athcr ausschutteln kann, als nach einigcm Stehen. Es miissen
also in der Losung Veranderungen vor sich gehen, die man sich durch
die Annahme erklaren kann, da8 die zuerst auftrctcnden freien Mole:
kiile sich allmahlich zu immer grofieren Aggrcgatcn zusammens
schlienen, bis sie in das kolloide Gebiet cinrucken und schliel3lich auss
flocken konnen. Man mu13 sich v m dem Gcdanken frei machcn, ah
o b in Losungcn nur dann Vcranderungen vor sich gingen, wenn man
sie makroskopisch oder auch mikroskopisch erkennen kann. Die zahls
reichen stalagmomctrischen Untersuchungen von T r a u b e und
andcren Forschern zeigen deutlich. d a 8 dic Vcranderungen in
Losungen schrittweise vor sich gehen und die Ausfallung des
gelosten Stoffcs nur das lcztc sichtbarc Zcichcn cincr Vcrandc:
rung ist.
Es spricht also alles dafur, dai3 es sich bei dicscn alkalisch ge
machtcn Alkaloidsalzlosungcn um kolloide Losungen handelt. Den
direktcn Bcweis habcn T r a u b e und 0 n o d e r a e, erbracht, dic
in diescn Losungen ultramikroskopische Teilchen fanden. Eigene Ver:
suche haben dies bestatigt: Eine Losung von salzsaurcm Morphin, die
im SpaltsUltramikroskop beobachtet, zuerst optisch lecr erschien,
zeigtc nach acht Tagcn schon deutlich kolloide Teilchen, deren
Mengen mit der Zeit immer mehr zunahmcn. D a es bei solchen
wochcnlangcn Versuchcn * schwcr ist, ,,optischc" Verunrcinigungen
auszuschliel3cn, so habcn wir das Kolloidwcrden von Morphium:
I6sungcn auf andere Weise untersucht.
3)
4)
6)
e)
Arch. f. exp. Path. u. Pharm. 63. 80 (1910).
Arch. f. Protistenkunde 18, 221 (1910).
Munch. mediz. Wochenschrift (1912), Heft 31.
Intern. Zeitschr. f. phys.:chem. Biologic 1, 35 (1914).
,
Alkaloidsnlzlosungen
569
Es wurden funf Morphiumlosungcn hergestellt von j e 0.1 g salz:
saurcm Morphium und 5 ccm nlioo Natriumacetat als Pufferung. Der
Zusatz von Natronlauge betrug bei
Losung I: 0 ccm n/loo Xntronlaugc PII = 6 5
,, 11: 1 ccm nlioo
,, = 6.7
,, 111: 2 ccrn n/loo
,, = 6.8
,, IV: 4 ccrn niloo
,, = 7.0
. ,, IV: 8 ccm n/ioo
,, = 7.2
Alle Losungen wurden auf 50 ccm aufgefullt. Die Wasserstoffr
lonenkonzentration resp. der Wasserstoffexponent PH wurde nach
&m W a 1 p o 1 e schcn Prinzip mit der Indikatorenreihe bestimmt.
Jede Losung wurdc sofort nach dem Losen im Stalagmometer ges
messen. Alle Losungen erniedrigten die Oberflachenspannung des
Wassers. Die Tropfenzahl des Wassers betrug 53.9, die der Losung I
54.1 und die der Losung V 54.3 Tropfen. In der Losung V schieden
sioh nach einem Tage KristaUchen ab und die Tropfenzahl der Losung
war 53.9, d. h. gleich der des Wassers. In den anderen Losungen ging
der Ruckgang dcr Tropfenzahl etwas iangsamer vor sich. Die
Losung I zeigtc nach 14 Tagen ebenfalls den Wasserwert 53.9. J e
mchr die Einzelmolekule des Morphins sich aggre:
g i e r e n , u m so w e n i g e r b e c i n f l u s s c n sie d i e O b e r s
f l a c h e n s p a n n u n g d e s W a s s e r s u n d - nach T r a u b e desto ungiftiger wird die Losung.
Im Interferometer gemessen zeigte die Losung einen Ruckgang
der Brechung von 382 Trommelteilen auf 170 innerhalb 3 Std. und
blieb dann konstant. Aus aufieren Grunden konnen diese vielverr
sprcchcnden Versuche erst spater wiedcr aufgenommen werden.
Die Aggrcgicrung der Alkalimolekule zeigte sich aber besonders
augenfallig bei Diffusionsversuchen in Gelatine. Auf eine erstarrte
3 O/oige Gelatinelosung, zu der zum Nachweis der Alkaloide M a y e r s
Reagens hinzugesetzt war, wurde die frische Losung gegossen. Das
Alkaloid wanderte etwa 1 crn in die Gclatine hinein, was man an der
w d e n Ausflockung das M a y e r schcn Kcagcns beobachten konnte.
Nachdem die Morphiumlosungen erine Woche gestanden hatten,
konnte bei kciner Losung mehr eine Diffusion in dige Gelmatinebeobachs
tet werden.
Wir wollen unserc Untersuchungcn auch auf andere Alkaloide
ausdehnen. Weg@n des S t i c h schen Vorschlages war es uns aber
wichtig, schon jetzt zu beweisen, dafi,, j c a 1 k a 1i s c h e r e i n e
A 1 k a 1o i d 1 o s u n g w i r d - a k i n durch Aufnahme von Alkali aus
dem Glase - d e s t o w c n i g e r h a l t b a r i s t s i e , wcil dic Einzelmolekule sich aggrcgieren und schliefilich ausflockcn oder aus:
kristallisicren konncn.
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