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Eine dreistufige Synthese der ╨Ю╥С-Aminolaevulinsure.

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304
Arch. Pharm.
Herdeis und Dimmerling
Arch. Pharm. (Weinheim) 317, 304-306 (1984)
Eine dreistufige Synthese der 6-Aminolaevulinsaure1)
Claus Herdeis* und Anna Dimmerling
Institut fur Pharmazie und Lebensmittelchemie der Universitat Munchen, Sophienstraae 10,
8OOO Munchen 2
Eingegangen am 28. Januar 1983
Piperidin-2,5-dion (4) kann durch katalytische Hydrierung von 5-Hydroxypyridon(2) (3) erhalten
werden. Hydrolytische Ringoffnung ergibt 8-Aminolaevulinsaure . HCI (2).
A Three-Step Synthesis of 8-AminolnevulinicAcid
Piperidine-2,5-dione (4) is prepared by catalytic hydrogenation of 5-hydroxy-2-pyridone(3). Ring
opening of the lactam 4 with concentrated hydrochloric acid yields the hydrochloride of.
8-aminolaevulinic acid (2).
6-Aminolaevulinsaure ist der biogenetische Vorlaufer des Porphobilinogens2a*2b).
Wahrend unserer Arbeiten zum homologen Hydroxypiracetam (1)fanden wir einen
Zugang zur 6-Aminolaevulinsaure (2). Wir benotigen zur Darstellung des Hydrochlorids
von 2 nur 3 Syntheseschritte. Alle anderen bekannten Synthesen sind a~fwendige?~~).
Die katalytische Hydrierung des 5-Hydroxy-2-pyridons4)(3) liefert ca. 80 % Keton 4 und
ca. 15 % leicht abtrennbares 5. Durch Hydrolyse der Amidbindung mit konzentrierter
Salzsaure erhalt man 6-Aminolaevulinsaurehydrochlorid (2 HCl).
-
Hydriert man das Dibenzyl-Derivat 6 so erhalt man ca. 70 % 7 neben wenig 8 und 9 (s.
Formelschema 2).
Bemerkenswert sind die 'H-NMR-Spektren von 4 und 7. Bei 2.67ppm erscheint ein
scharfes Singulett, das den Protonen an C-3 und C-4 zuzuordnen ist.
Heterocyclensynthesen mit den nunmehr leicht zuganglichen Ketonen 4 und 7 sind in
Arbeit.
Herrn Prof. Dr. F. Eiden danke ich fur seine anregenden Diskussionen und fur die groazugige
Unterstiitzung meiner Arbeit.
n 3 6 ~ ~ 2 3 3 m 0 4 n ~$02.50/n
3w
0 Verlag Chemie GmbH, Weinheim 1984
317184
Synthese der 6-Aminolaevulinsaure
3
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5
9
Experhenteller Teil
IR-Spektren: Beckman Acculab 6. 'H-NMR-Spektren: Varian A-60A b m . Bruker W P 80. "C-NMR:
Bruker WP 80. Bei allen Spektren TMS als inn. Stand. RF-Werte auf Kieselgel Merck-Platten F-254,
Detektion: Joddampf.
5-Hydroxy-2-pyridon (3)
Nach Lit.4)durch Efbs-Oxidation von 75 g (0.80mol) Pyridon (2). Man erhalt ein Rohmaterial, das
noch etwas 3-Hydroxy-2-pyridon enthalt. Durch Suspension des Rohmaterials in Ethanol, Kiihlen
und Absaugen erhalt man rohes 3, Ausb. 35-38 g (32-34 %). Dieses Material ist fur die Umsetzungzu
6geniigend rein. Zur Hydrierung verwendet man eine aus Ethanol umkristallisierteSubstanz. Schmp.
272", RF = 0.38 (CHCI3/MeOH8+2). C5H5N02(111.09) Ber. C 54.1H 4.54 N 12.6; Gef. C 54.1 H
4.58. N 12.1 MoLMasse 111 (ms). - IR(KBr): 31W2800 (OH,NH), 1670 (C=O), 1610, 1550,
1440cm-'. - 'H-NMR(d,-DMSO): 6(ppm) = 6.83 (d;J=lOHz,lH), 6.99 (d;J = 3Hz,lH), 7.18
(dd;J=10/3Hz,lH).
Piperidin-2,5-dion (4)
1.1g (10mmol) 3 werden in 150ml Methanol unter Erwarmen gelost. Nach Zugabe von 200 mg P d C
wird bei 30" 5 h bis zum Verschwinden von 3 hydriert (dc-Kontrolle). Nach Abfiltrieren des
Katalysators wird eingeengt und der Riickstand iiber eine kurze Kieselgelsaure mit MeOH/CHC13
9+1 chromatographiert. Nach Eluierung des Ketons (dc-Kontrolle) engt man ein. Umkristallisieren
aus Acetonitril ergibt Nadeln, Schmp. 139" (Lit.3") 136-138"), Ausb. 850mg (76%). RF= 0.53
(CHC13/MeOH9+1). C,H,NO, (113.11) Ber. C 53.1 H 6.24 N 12.4; Gef. C 52.9 H 6.21 N 12.4
Mo1.-Masse 113 (ms). - IR(KBr): 3220 (NH), 2950-3000 (CH), 1720 (C=O), 1640cm-' (Lactam
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Herdeis und Dimmerling
Arch. Pharm.
C=O). - 'H-NMR(CDCI3): G(ppm) = 7.08 (m;lH), 3.97 (d;J=3Hz,2H), 2.67 (s;4H).
I3C-NMR(CDCl3):Gppm = 204.1 (C=O), 172.3 (C=O), 51.3 (CH,), 35.5 (CH,), 29.2 (CH,).
-
G-AminolaevuIinsaure~HCI(2-HCl)
Rohes 4 wird mit konz. HCI 12h riickflieBenderhitzt. Man engt zur Trockne ein, gibt Isopropanol zu
und bringt zur Kristallisation. Nach Absaugen und Umkristallisieren aus Ethanol/Isopropanol
farblose Kristalle, Schmp. 146-147", Ausb. 850mg (51 %). RF = 0.31 (n-ButanoVH,O/AcoH
12+5+3). C HloCINO, (167.54) Ber. C 35.8 H 6.02 N 8.4; Gef. C 35.9 H 6.21 N 8.2. - IR(KBr):
3200-2950 ( h 3 ) 1720cm-' (C=O) - "C-NMR(d6-DMSO): 6 (ppm) = 202.9 (C=O), 173.9
(COOH), 46.9 (CH,), 34.6 (CHp), 27.6 (CH,).
1-Benzyl-S-oxybenzylpyridon(2)(6)
2.2g (20mmol) 3 werden in 20ml DMSO gelost. Man gibt unter Riihren 8.9g (160mmol) fein
gepulvertes KOH zu.Nach 10min werden 10.08g (80mmol) Benzylchlorid unter Kiihlen zugetropft.
Nach 1h Riihren wird das iiberschiissige Benzylchlorid und DMSO abdestilliert. Nach Aufarbeiten
(CHCl,/H,O) und Abziehen des CHCI, wird das 61 mit Ether unter Kiihlen zur Kristallisation
gebracht. Umkristallisieren aus Ether/EtOAc ergibt farblose Blattchen, Schmp. 98-99", Ausb. 3.16 g
(54%). RF= 0.54(EtOAc). Cl,H17N02(291.33)Ber. C78.3H5.88N4.8;Gef. C77.9H5.88N4.6
Mo1.-Masse 291 (ms). - IR(KBr): 3100 (CH), 1665 ( C = O ) , 1580cm-I. - 'H-NMR (CDCI,):
6 (ppm) = 7.33 (s,lOH aromat.), 7.17 (dd,J=8/3Hz,lH), 6.83 (d;J=3Hz,lH), 6.60 (d;J=8Hz,lH),
5.10 (s;2H), 4.83 (s;2H).
1-Benzyfpiperidin-2,5-dion (7)
5 mmol (1.45g) 6 werden in Methanol 3 h bei 30" iiber 200mg P d C hydriert. Nach Filtration und
Einengen chromatographiert man den Ruckstand an einer kurzen Kieselgelsaule mit EtOAc
(1.8~25em), 50ml Vorlauf werden verworfen. Die nachsten 120ml werden eingeengt, der
Riickstand kristallisiert mit Ether, Ausb. 680mg (68 %), Umkristallisieren aus Toluol liefert
analytisch reines 7, Schmp. 77-78'. R F = 0.79 (CHC13/MeOH9+1). C,,H,,NO, (203.22) Ber. C 70.9
H 6.45 N 6.9; Gef. C 70.8 H 6.49 N 7.2MoL-Masse 203 (ms). - IR(KBr): 2950-3000 (CH), 1715
(C=O), 1630cm-' (C=O). - 'H-NMR(CDC1,): S(ppm) = 7.33 (s; 5H aromat.), 4.63 (s;2H), 3.80
(s;2H), 2.73 (s;4H). - I3C-NMR (CDCI,): G(ppm) = 203.9 (C=O), 169.3 (C=O), 135.9 (aromat.),
128.8 (aromat.), 128.2 (aromat.), 127.9 (aromat.), 55.7 (CH,), 49.7 (CH,), 36.0 (CH,), 29.8
(CH2).
Literatur
1 1. Mitt. C. Herdeis, Arch. Pharm. (Weinheim) 316, 719 (1983).
2 a) B. Franck und H. Stratmann, Heterocycles 15, 919 (1981).
b) B. Franck, Angew. Chem. 94, 327 (1982).
3 a) A.R. Battersby, E. Hunt, E.McDonald und J. Moron, J.Chem.Soc.Perkin Trans. 1 1973,
2917.
b) A. Evans und P.J. Sidebottom, J.Chem.Soc.Chem.Commun 1978, 753.
c) N.I. Aranova, N.N. Makhova, S.I. Savyalov, Yu.B. Volkhenshtein und G.M. Kunitskaya (Zelinskii, N. 0. Inst. Org. Chem.), Ger. Offen. 2.208.800, 30. Aug. 1973, Appl. P 2208
800.2,24. Febr. 1972; C. A. 79, 1 2 5 8 6 3 ~(1973).
d) Z. Chabudzinski und I. Mielczarek, Chem.Stosow.Ser.A 21,251 (1977); C.A. 87, 118049X
(1977).
[Ph 7371
4 E.J. Behrmann und B.M.Pitt, J.Am.Chem.Soc. 80, 3717 (1958).
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