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Heterocyclen 55. Mitt. Stickstofflost-thiazol-derivate

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937
Heterocyclen
315182
Arch. Pharm. (Weinheim) 315, 937-941 (1982)
Heterocyclen, 55. Mitt.')*)
Stickstofflost-thiazol-derivate
Mioara Coman, Ana Mureaan, Viorica AruStei und Ioan Simiti*
Laboratorium fur Organische Chemie der Pharmazeutischen Fakultat, Str. Victor Babe2 Nr. 41,
3400 Cluj-Napoca, Rumanien
Eingegangen am 3. November 1981
Es wurden 2-Aryl-415-[bis(2-chlorethyl)amino-methyl]-thiazole
dargestellt und auf ihre antimitotische Wirkung auf die Griinalge Scenedesmus acutus (Meyen) Chod getestet.
Heterocycles, L V Thiiole Derivatives of Nitrogen Mustards
Several 2-aryl-4/5-[bis(2-chloroethyl)aminomethyl]thiazoleswere synthesized. Their antimitotic
effects on Scenedesmus acutus (Meyen) Chod were studied.
In vorangegangenen Arbeiten',') beschrieben wir die Synthese von antimitotisch aktiven
Stickstofflost-thiazol-derivaten. In der vorliegenden Arbeit berichten wir iiber die
Darstellung von 2 Serien von Thiazol-Verbindungen, bei denen die aktive Stickstofflost-gruppe zwecks eventueller Steigerung der Aktivitat bei ahnlicher Struktur der
Derivate in 4-Stellung (Verbindungen 5a-fJ oder in 5-Stellung (Verbindungen 6a-c) des
Thiazolringes eingefiihrt wurde.
Zur Steigerung der Selektivitat und Herabsetzung der Toxizitat der Verbindungen mit
dem Stickstofflost-rest am C-4 des Thiazolringes hielten wir das Vorhandensein von
Gruppen mit starkem, sich auf das ganze Molekiil erstreckendem -I, -E Effekt, fiir
notwendig.
Ausgehend von der Beobachtung ,daR die Anderung der Stellung der pharmakophoren
Gruppe im Molekiil von Thiazol-thiosemicarbazonen eine unterschiedliche antivirale
Wirkung dieser Verbindungen verursacht3) synthetisierten wir die Thiazolverbindungen
mit der Stickstofflostgruppe am C-5.
OCH*-Cl
+
FH2-C Hz-OH
HN,
C H2-C Hs-OH
0365-6233/82/1111-0937 $ 02.50/0
Q Verlag Chemie GmbH,Weinheim 1982
C HI-C Hz-OH
938
Cornan, MureJan, Arugei und Simiti
Arch. Pharm.
Abb. 1
Die Darstellung der Verbindungen 521-f und 6a-c erfolgte durch Kondensation der von
uns in friiheren Arbeiten4” beschriebenen Chlormethylthiazole l a 4 und 2a-c mit
Diethanolamin zu den 2-Aryl-4[bis(2-hydroxyethyl)aminomethyl]-5-~-thiazolen 3a-d
und den 2-Aryl-4-methyl-5[bis(2-hydroxyethyl)aminomethyl]-thiazolen4a-c und nachtragliches Behandeln dieser Verbindungen mit Thionylchlorid. Die Derivate 5 und 6
wurden als Hydrochloride isoliert .
Die antimitotische Wirkung der Stickstofflostverbindungen und der entsprechenden
Hydroxyl-Zwischenprodukte wurde an Hand des phytobiologischen Tests mit der
Abb. 2
315182
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Heterocyclen
Grunalge Scenedesmus acutus (Meyen) Chod6)bestimmt. Der Test dauerte 42 Tage; es
wurde mit 6 verschiedenen Konzentrationen (10-6M-10-'M) gearbeitet .
Aus den von uns durchgefiihrten Untersuchungen geht hervor, da13 die synthetisierten
Verbindungen auch in groBer Verdunnung (10-3M-10-5M) aktiv sind. Beachtenswert ist
die Tatsache, da13 die Alkohole 3 bzw. 4 auch eine antimitotische Wirkung aufweisen.
Aus den gepruften Serien sind bemerkenswert die Verbindungen Sa, Sd, 6b, 3c und
4c.
Es scheint, daR die Stellung der pharmakophoren Gruppe am Thiazolring nicht
ausschlaggebend fiir die biologische Wirkung der Verbindungen ist.
R' = 4 H 2 - N (CH2-CH2-Y)2
Verbindung
X
Y
R2
OH
OH
OH
OH
c1
5C
c1
5d
c1
- CO - CH3
- CO-CH3
- CO - CH3
-C00-C2H5
- CO - CH3
- CO - CH3
- CO CH3
-COO - Cz
H 5
Y
R'
OH
OH
OH
- CH3
- CH3
- CH3
- CH3
- CH3
- CH3
3a
3b
3c
3d
5a
a
5b
Verbindung
4a
4b
4c
6a
6b
6c
X
Q
a
a
-
Experimenteller Teil
ZR-Spektren: IR 27G Shimadzu Spektrometer (KBr). Schmp.: unkorr.
2-Phenyl-4-[bC(2-hydroxyethyl)aminomethyl]-5-ace~l-thia~olhydrochiorid
(39)
1,Og (4mmol) 2-Phenyi-4-chloromethyl-5-acetyl-thiazol
(la) und 1,sml(15 mmol) Diethanolamin in
10 ml absol. Ethanol werden 4 hunter RiickfluB erhitzt. Nach Entfernen des Losungsmittels wird das
Reaktionsgemisch mit Wasser und Chloroform versetzt, die Chloroformschicht dekantiert, die
waarige Losung noch einmal mit Chloroform geschiittelt, die vereinigten Chloroform-losungen mit
940
Coman, MureJan, Arqtei und Simiti
Arch. Pharm.
Wasser gewaschen und das Losungsmittel entfernt. Der erhaltene Ruckstand wird in einer kleinen
Menge Chloroform gelost, mit Chlorwasserstoff in absol. Ethanol angesauert, mit wasserfr. Ether
versetzt, gekiihlt und die ausfallenden Kristalle mit absol. Ether gewaschen. Ausb. 0,8g (66%) 3a,
Schmp. 179-181". IR (KBr): 3420 (OH), 1670 (CO).
Die Verbindungen 3b-d und 4a-c wurden auf die gleiche Weise dargestellt (Tab. 1).
Tab. 1: Chemische Daten der Verbindungen 3a-d und 4a-c
Verbindung
Summenformel
(Mol. Gew.)
~~
~
Schmp.'
N
Ber.
Gef.
~
Tab. 2: Chemische Daten der Verbindungen Sa-d und 6Verbindw3
5a
Summenformel
(Mol. Gew.)
Schmp.'
150-152
Ber .
N
Gef.
315182
941
Antimykobakterielle N-Alkylbenzylamine
2-Phenyl-4[bir(2-chlorethyl)aminomethy[l(5a)
Eine eisgekuhlte Losung von 1,5 ml(21 mmol) Thionylchlorid in 5 ml Chloroform wird mit 0,5 g (1,5
mmol) 2-Phenyl-4[bis(2-hydroxyethyl)aminomethyl]-5-acetyl-thi~olin 5 ml Chloroform versetzt
und noch 1h gekiihlt. Nach 20 h bei Raumtemp. wird 1 h unter RuckfluS erwarmt, dann Chloroform
und Thionylchlorid entfernt. Der Ruckstand wird mit einer kleinen Menge Chloroform und
Chlorwasserstoff in absol. Ethanol versetzt, die erhaltene Losung mit Tierkohle gekocht, heiR
filtriert, gekiihlt und mit wasserfr. Ether gefallt. WeiRe Substanz, Schmp. 150-152' (Zen.). Ausb.
0,17g (50%) 5a IR (KBr): 1670 (CO).
Die Verbindungen 5b-d und 6a-c wurden auf die gleiche Weise dargestellt (Tab. 2).
Litertttur
1 I. Simiti und S. Silbeg, Proceedings of the National Congress of Pharmacy, Bucarest, 7-9 Nov.
1968,Abstr. p. 34.
2 Gh. Hintz, R. D. Pop, M. T h a 8 , I. Simiti und B. Holm, Acta Pharm. Suec. 16,319 (1979).
3 G. Cavallini, E.Massorini, D. Nardi und I. Mauri, G. Mal. Infett. Parassit. 13, 255 (1961).
4 I. Simiti, M. Coman und I. Schwartz, Rev. Roum. Chim. 18,685(1971).
5 I. Simiti und A. Muregan, Rev. Roum. Chim. 22, 1073 (1976).
6 S. Pop und V. Arustei, Clujul Med. XLV,471 (1972).
[Ph 5201
Arch. Pharm. (Weinheim) 315, 941-946 (1982)
Antimykobakterielle N-Alkylbenzylamine: Synthese und Testung
von 4-Aminomethyl-2-hydroxy-benzoesaure
und Homologen
Wolfgang Meindl, Erwin v. Angerer, Gotthard Ruckdeschel*** und Helmut
Schonenberger*)* *)
* * Institut fur Pharmazie der Universitat Regensburg, Universitatsstr. 31, 8400 Regensburg
* ** Max-von-Pettenkofer-Institut, Klinikum GroOhadern, Medizinische Mikrobiologie,
MarchioninistraRe 15,8000Munchen 70
Eingegangen am 5. November 1981
Es wird die Synthese und die antimykobakterielle Wirkung (M. tuberculosis H 37 Ra und M.
tuberculosis H 37 Rv, MHK > 250 pg/d) von 4-Aminomethyl-2-hydroxy-benzoesaure
und den
N-Alkylhomologen (N-CH, bis N-C4&) beschrieben.
Antimycobarterial N-Alkylbenzylamines: Sp&& and Evdpation of
4-Amlnome~yl-2-hydroxybe~oie
Add and its Homologues
The synthesis and the antimycobacterial activities (M. tuberculosis H 37 Ra and M. tuberculosis H 37
Rv, MIC > 250 &ml) of 4-aminomethyl-2-hydroxybenzoic
acid and its N-alkyl derivatives (N-CH3to
N-C4H9) are described.
~~~
0365-6233/82/11114941 S 0 2 . N
0 Verlag Chemie GmbH, Weinheirn 1982
~
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mitte, stickstofflost, derivata, thiazol, heterocyclic
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