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Heterocyclensynthese mit Orthoestern.

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295.Bd.
1962,Nr.2
143
Heterocyclensynthese mit Orthoutern
Wir danken den Firmen Th. Cfoldschmidt, Essen, Farbenfabriken Buyer AQ, LeverkusenBayerwerk und Permicutan-Gesellschaft m. b. H., Miinchen, fiir die freundliche oberlassung der Polyoxyiithylen-Adduktebzw. der Antibiotika Phenoxymethylpenicillin,Chloramphenicol, Tetracyclin und Bacitracin.
Dem Verband der Chemischen Industrie - Fonds der Chemischen Industrie - sind wir
fiir die Unterstutzung der Arbeit durch Sachbeihilfen zu Dank verpflichtet.
Anschrift: Prof. Dr. Elsa Ullmann, NUnchen 2. Sophienstr. 10.
2073. W. R i e d , W. Storbeck') und E. S c h m i d t 2 )
Heterocyclensynthese mit Orthoestern
Aus dem Institut fiir Oganische Chemie der Universitiit Frankfurt am Main
(Eingegangen am 26. Juni 1961)
Im Rahmen unserer Arbeiten zur Synthese heterocyclischer 7-Ringe3) fanden wir
in der Kondensation geeigneter bifunktioneller aromatischer Verbindungen mit
Orthoestern eine neue Methode das Diazepinsystem aufzubauen. Wir haben dieses
Kondensationsprinzip auch auf andere aromatische und heterocyclische o-Diamine
wie o-Phenylendiamin, Diaminouracil sowie o-Aminophenol und o-rlminothiophenol anzuwenden versucht und gefunden, daS es aich um eine allgemeingiiltige
Methode handelt.
Durch Stehenlassen bei Raumtemperatur oder Erhitzen erfolgt die Verknupfung
zweier orthostandiger geeigneter Substituenten mit dem zentralen Kohlenstoffatom
eines Orthoesters nach dem Schema :
/LxH
RO,
I\/ILNH, + Eg7C-z
-3ROH
X = NH bzw. NR, 0,S;
/\/x\
1V \ IN /
c-z
Z = H, CH,, C,H,
Die Positivierung des zentralen Kohlenstoffatomes im Orthoester durch drei umgebende Alkoxyl-Gruppen sowie die bei den Umsetzungen freiwerdende Bildungsenergie des aromatischen Systems und die des Alkohols ist als Triebkraft der Reaktion anzusehen.
Es wurden umgesetzt : o-Phenylendiamin zu Benzimidazol, 2-Methyl-benzimidazol und 2-Xthyl-benzimidazol. Ferner konnten o-Aminophenol zu Benzoxazol, oAminothiophenol zu Benzthiazol und das 1,3-Dimethyl-4,5-diamino-uracil
zu Theophyllin mit Orthoameisensaure-athylester cyclisiert werden.
der Dissertation W. Starbeck, Univ. Frankfurt a. Ed. 1960/61.
Teil der Diplomarbeit 1.Schmidt, Univ. Frankfurt a. M. 1962.
W . Ried und W. Storbeck, Chem. Ber., im Drnck.
l) Teil
a)
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R i e d , S t o r b e e k und Schmidt
Archiv der
-
Pharmazie
I m Unterschied zu den wenigen bisher mitgeteilten Anwendungen von Orthoestern, z. B. zur Synthese von Chlorpurinen und Hypoxanthin durch J. A. M m t g o m r y und G. Temple4), war bei unseren Versuchen eine Saurekatalyse nicht erforderlich. Ferner war ein Zusatz von Acetanhydrid entbehrlich, wie er bei der
Orthoester-Synthese des 2-Phenyl-adenins5) angegeben ist.
Erst nach AbschluB unserer Versuche wurde uns die Veroffentlichung von Jenkins
und Mitarb.6) bekannt, die ebenfalls unter Katalyse (mit konz. Schwefelsaure)
durch Orthoester-Synthese Benzoxazol und Benzthiazol sowie deren 2-Methyl- und
Athyl-derivate hergestellt haben.
Die Leistungsfahigkeit der Methode ist hauptsachlich an der Umsetzbarkeit des
1,3-Dimethyl-4,5-diamino-uracils
zu erkennen, dessen 4-Aminogruppe mit der
Carbonylgruppe i n 6-Stellung eine vinyloge Saureamid-Gruppierung bildet und
mit Estern nicht cyclisierbar ist.
Umsetzungen bei Raumtemperatur durch vienvochentliches Stehenlassen
Base
Orthoathylester
5,4 g (0,05 Mol)
o-Phenylendiamin
5,5 g (0,05 Mol)
o-Aminophenol
2,9 g (0,023Mol)
o-Aminothiophenol
15 g (0,085Mol)
Propionsaure12,2g (0,075Mol)
Essigsaure14,8 g (0,lMol)
Ameisensiiure-
~~
2-Athylbenzimidazol
2-Methylbenzoxazol
Benzthiazol
5,6g (i5% d. Th.)
5,8 g (87,2y0d. Th.)
2,8 g (90% d. Th.)
Dem Fonds der Chemischen Industrie danken wir fur die Unterstutzung unserer Arbeit,
den Farbwerken Hoechst A. G. sowie den ADOX-Fotowerken, Dr. C. &hZeupner GmbH,
f ur die merlassung von Chemikalien.
Beschreibung der Versuche *)
Benzimidazol
2,16g (0,02Mol) o-Phenylendiamin wurden mit 6,5ml (5,92g, 0,04Mol) Orthoameisensiiure-iithyleater bis zur Losung der Base einige Min. enviirmt und bei Raumtemperatur
stehengelassen. Die nach 3 Tagen entstandene kristalline Abscheidung wurde abgeaaugt
(0,95g, Schmp. 170') und nach weiteren 7 Tagen aus dem Filtrat das Losungsmittel abdestilliert. Der Ruckstand (1,lg) zeigte nach Umkristallisation aus Bthanol den Schmp.
168".
Ausbeute: 2,OB g, umkristallisiert 1,85g (78.8% d. Th.).
Die verdiinnte wiiBrige Losung gab mit einigen Tropfen Kupferacetatlosung den ziegelroten Niederschlag der Bis-benzimidazolyl-Kupfer-Verbindung.
2-Methyl-benzimidazol
6,4 g (0,05 Mol) o-Phenylendiamin und 16,2g (0.1 Mol) Orthoessigsiiure-iithylesterwurden in einer Destillationsapparatur a d 125-130' (&badtemp.) erhitzt. Nach 1 Std. war
*) Die dargestcllten Verbindungen stimmen in ihren chemischen und physjkalischen Daten
rnit den Literaturangaben uberein.
4, J. org. Chemistry 25, 395 (1960).
5, E . G . T u y l o ~0
, . Vogel und C . C . Cheng, J. Amer. chem. SOC.81, 2442 (1959).
8 , (3. L. Jenkina, A . M . Knevel und C . S. Davis, J. org. Chemietry 26, 274 (1961).
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1962,Nr.2
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Heteroc yclenaynthae nit Orthoestern
die Alkoholentwicklung beendet und der iiberschussige Orthoester wurde abdestilliert.
Beim Abkiihlen kristallisierte das 2-Methyl-benzimidazolaus und bildete nach Umkristallisation aus heil3em Wasser farblose Nadeln vom Schmp. 173"; das Pikrat zeigte den
Schmp. 208'.
Ausheute: 4,6 g (70% d. Th.).
2 -Bthyl-benzimidazol
5,4 g (0,05 Mol) o-Phenylendiamin wurden mit 17,6 g (0,l Mol) Orthopropionsiture-iithylester in einer Destillationsapparatur auf 135-140" (Olbadtemp.) erhitzt. Nach 1 SM. war
die Deatillation des Alkohols beendet, anschlielend wurde der uberschiissige Orthoester
abdestilliert. Beim Erkalten kristallisierte der Destillationsriickstand. Zur Zerstorung von
anhaftendem Orthoester wurde die Substanz in verd. HCl gelost, die Liisung mit NaOH
schwach alkalisch gestellt und aus dieser Losung nach Erhitzen und Abkuhlen farblose
Bliittchen vom Schmp. 175" erhalten.
Ausbeute: 4,4 g (61% d. Th.).
Benzoxazol
3,O g (0,025 Mol) o-Aminophenol wurden mit 12 g (0,08 Mol) Orthoameiseneilure-ithylester gemischt und nach Stehen iiber Nacht in einer Destillationsapparatur im Verlauf von
4 Std. zunahst bei 130-135' (Olbadtemp.) di3 Destillation von dthanol beobachtet. Danach wurde unter verstiirkter Heizung der uberschiissige Orthoeater, anschlieBend d&s
entstandene Benzoxazol bei 200-230" (Olbadtemp.) mit einem Sdp.,,, 181' abdestilliert.
Die als farblose Fliissigkeit erhaltene Verbindung erstarrte bei Raumtemperatur zu Kristallen vom Schmp. 30'.
Ausbeute 2,2 g (67% d. Th.).
B e n z t hiazol
25 g (0,2 Mol) o-Aminothiophenolund 59 g (0,4 Mol) Orthoameisensiiure-iithylesterwurden, wie bei Benzoxazol beschrieben, umgesetzt. Nach der Destillation des iiberschlissigen
Orthoesters (Olbadtemp. 180-185')
wurde das entstandene Benzthiazol unter vermindertem Druck mit Sdp.,, 112' abdestilliert. Die Verbindung wurde als farblose Fliissigkeit mit chinolinartigem Geruch erhalten.
Ausbeute: 22 g (81,4% d. Th.).
Theophyllin
1,70 g (0,Ol Mol) 1,3-Dimethyl-4,5-diamino-uracil
(Schmp. 209') und 5,92 g (0,04 Mol)
Orthoameisensiiure-ithylester wurden unter RiickfluB 15 Std. auf 150' (Olbadtemp.) erhitzt. Eine Probe des ungelost gebliebenen Materials zeigte nach Trocknen auf Ton den
Schmp. 245-254'.
Nach Zugabe von 20 ~11,2-Dichlorbenzolwurde die Mischung weitere
8 Std. unter RiickfluB erhitzt und nach Abkiihlen der unlosliche Anteil abgesaugt.
Ausbeute: 1,l g (61% d. Th.) Schmp. 267-269'.
Die Verbindung wurde naoh zweimaliger Umkristallisation aus Athanol und Trocknen
i. Hochvak. bei 50" analysiert.
C,HsN,O, (180,1)
Ber.: C 46,66
H 4,47
N 31,09
Gef.: C 46,40
H 4,53
N 30,87
Nach Destillation fliichtiger Anteile lieferte der losliche Teil des Ansatzee nach Umhistallisation &us12mldthanol300 mg unreinesAusgangsmaterial vom Schmp. 186-198'.
Snschrift : Prof. Dr. \V. Ricd, Frankfurt/M., Rnhert-Mayer-Rtr. 7-9.
hrcliiv 295. Band, Heft 2
10
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