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Imidazole aus Aldehyden 12-Diketonen und flUssigem Ammoniak. 3. Mitt. Uber Imidazolsynthesen mit flUssigem Ammoniak

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Wegner und Schunack
Arch Pharmaz.
K. Wegner* und W. Schunack
Imidazole aus Aldehyden, 1,ZDiketonen und flussigem Ammoniak
3. Mitt. uber Imidazolsynthesen mit fliissigem Ammoniak')
Aus dem Fachbereich Pharmazie der Johannes Gutenberg-Universitat,Mainz
(Eingegangen am 21. September 1973)
Bei der Darstellung von Imidazolen (3) aus aliphatischen oder aromatischen Aldehyden (1) und
1,2-Diketonen(2) in fliissigem Ammoniak unter Druck konnen die verschiedenen Moglichkeiten
der C-Substitution des Imidazolkerns realisiert werden
Imidazoles from Aldehydes, 1,2-Diketonesand Liquid Ammonia
If imidazoles (3) are prepared from aliphatic or aromatic aldehydes(1) and 1,Zdiketones (2) in
liquid ammonia under pressure, all possibilities of C-substitution of the imidazole nucleus can
be realized.
Zur Darstellung von Imidazolen durch Cyclisierung von Aldehyden mit Diketonen
in Gegenwart von Ammoniak wurden stets Liisungsmittel verwendet. So arbeitete
Radziszewski2) in Wasser oder Alkohol, wiihrend Davidson, Weiss und Jelling3) Eisessig und Bredereck4) Formamid benutzten. Leslie und Watts) isolierten bei ihren
Untersuchungen uber die Ammonolyse von Benzil bei Einsatz von flussigem Ammoniak Lophin. Eine umfassende Untersuchung uber die Verwendbarkeit von flussigem
Ammoniak fiir die,Synthese nach Radziszewski liegt u.W. nicht vor.
Nachdem wir'?@ gefunden hatten, da13 sich Imidazol-Qcarbinole vorteilhaft aus
Iminoestern und Dihydroxyaceton in flussigem Ammoniak unter Druck darstellen
lassen, wobei das Ammoniak in Analogie zur Bredereck-Synthese gleichzeitig als
Losungsmittel und Reaktionspartner fungiert, sollte untersucht werden, ob diese
Bedingungen auch fiir die Synthese nach Radziszewski anwendbar sind.
Dabei ergaben molare Andtze von 1 und 2 in flussigem Ammoniak unter Druck
bei Temperaturen von 50-70" und Reaktionszeiten von 5-15 Std. im allgemeinen
gute Ausbeuten. Nicht in allen Ftillen ist es erforderlich im Autoklaven unter Druck
zu arbeiten. So laat sich z.B. 2-Phenyl-imidazolaus Glyoxal und Benzaldehyd in
*
Teilergebnisseder Dissertation K. Wegner.
1 2. Mitt.: P. Dziuron und W. Schunack, Arch. Pharmaz. 307, 470 (1974).
2 B. Radziszewski, Ber.dtsch.chem.Ges. 15,1493 (1882).
3 D. Davidson, M. Weis und M. Jelling, J.org.Chemistry2,319 (1937).
4 H. Bredereck, Angew.Chem. 71,753 (1959).
5 W. Leslie und G. Watt, J.org.Chemistry 7, 73 (1942).
6 P. Dziuron und W. Schunack, Arch.Pharmaz. 306,347 (1973).
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Imidazole aus Aldehyden
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fliissigem Ammoniak bei -400 in 4 Std. mit 70 % Ausbeute in hoher Reinheit darstellen.
Zur Reaktion sind 1,ZDiketone als auch 1,ZKetoaldehyde gleichermafien geeignet, nicht jedoch deren Acetale. So konnte Methylglyoxaldimethylacetal nicht umgesetzt werden. CZunsubstituierte Imidazole erhtilt man bei Einsatz von Paraformaldehyd, 4,5-unsubstituierte Derivate bei Verwendung von Glyoxal.
So konnen sowohl2- als auch 4monosubstituierte Imidazole, als auch 24- bzw.
4,s-disubstituierte und 2,4,5-trisubstituierte Verbindungen dargestellt werden.
Die Diketone sind nicht durch Diamide oder Diester, wie Oxamid oder 0xals;iurediaethylester zu ersetzen. Bei Verwendung von Benzaldehyd als Reaktionspartner
wurde in diesen Fallen stets das durch Cyclisierungvon 3 Molekulen Benzaldehyd in
Ammoniak entstehende entsprechende Imidazolinderivat Amarin') isoliert.
H
1
2
3
Tabelle 1: Dargestellte Imidazole
R'
R2
R3
3a
3b
3c
3d
3e
3f
3g
3h
3i
3j
3k
31
3m
WE danken dem Fonds dex Chemischen Industrie fb die Forderung der vorliegendenArbeit
durch Bereitstellung von Forschungsmitteln
7 H. Strain, J.Amer.chem.Soc. 49,1558 (1927).
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Arch. Pharmaz.
Wegner und Schunack
Beschreibung der Versuche
Schmp. (unkoarigiert): Schmp.-Bestimmungsapparat nach Dr. Tottoli. Elementaranalysen: MikroanalytischesLaboratorium des 0rg.-chem. Institutes der Johannes Gutenberg-Univ., Mainz.
2-Phenyl-4,5-dimethyl-imidazo18)(3a)
0,05 Mol Benzaldehyd und 0,05 Mol Diacetyl wurden in 100 ml flussiges Ammo& eingetragen
und im 11 Magnetriihrautoklaven 15 Std. bei 60'/25 at erhitzt. Nach vollstandigem Verdampfen
des Ammoniaks wurde das Rohprodukt in siedendem Toluol gelost. 3a kristallisierte beim Abkiihlen. Schmp. 242' ( 8 ) 242') (Toluol), Ausb.: 17 % d.Th.
2-(3-Hydroxyphenyl)-4J-dimethyl-irnidazol(3b)
Analog 3a aus 3-Hydroxybenzaldehydund Diacetyl; 5 Std., 50'/20 at. Das Rohprodukt wurde
in mit HCl-Gas gesattigtem Methanol gelost und rnit &her gefiillt. Schmp. von 3b HC1 Zers
oberhalb 279' (Methanol/&her), Ausb.: 25 % d.Th.
-
-
C1iHizNzO HCl- HzO (242,7) Ber.: C 54,89, H 6,28, N 11,64; Get: C 54,38, H 6,40, N 11,43.
2-(4-MethoxyphenyI)-4,5-dimethy&imidazoI(3c)
-
Analog 3b aus Anisaldehyd und Diacetyl; 5 Std., 60'/25 at. Schmp. von 3c HC1249' (Chloroform/Benzol), Ausb.: 23 % d.Tt.
C12H14N20. HCl(238,7) Ber.: C 60,38, H 6,33, N 11,74; Gef.: C 60,15, H 6.56, N 11,56.
2-(3-Pyridyl)-4,5-dimethyLimkiazol(3d)
Analog 3a aus Pyridin-3-aldehyd und Diacetyl; 5 Std., 60'/25 at. Das Rohprodukt wurde in
siedendem Wasser gelost. 3d kristallisierte beim Abkiihlen. Schmp. 208' (dithanol/Wasser),
Ausb.: 10 % d.Th.
CioHliN~(173,2) Ber.: C 69,34, H 6,40, N 24,26; Gef.: C 69,44, H 6,51, N 24,06.
(3e)
2-(4Methoxyphenyl) -4,5-diphenyl-imidazo19)
Analog 31 aus Anisaldehyd und Benzil; 15 Std., 50°/20 at. Schmp. 229' (9) 229') (khanoll
Wasser), Ausb.: 48 % d.Th.
2-(3-Pyridyl)-4,5-diphenyl-irnidazol(3f)
-
Analog 3b aus Pyridin-3-aldehydund Benzil; 15 Std., 60'/25 at. Schmp. von 3f 2HC1261-262'
(Methanol/&her), Ausb.: 41 % d.Th.
-
CmHI5N3 2HC1(370,3) Ber.: C 64,87, H 4,63, N 11,35; Gef.: C 64,76, H 4,64, N 11,54.
2-Phenyl-imkia~0l'~)(3g)
Analog 3a aus Benzaldehyd und Glyoxal; 4 Std., -40'. Das Rohprodukt wurde mit Ather extrahiert nd der Ruckstand in siedendem Wasser gelost. 3g kristallisierte beim Abkiihlen. Schmp.
148-1497, Schmp. von 3g Pikrins 238O (lo) 238') (Wasser), Ausb.: 70 % d.Tk
149'
(lay
-
8 K. Bernhauer und R. Hoffmann, J.prakt.Chem. 149,321 (1937).
9 A. Cook und D. Jones, J.chem.Soc. (London) 1941, 278.
1 0 R. Fargher und F. Pyman, J.chem.Soc. (London) 115,217 (1919).
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495
Buchbesprechungen
4Phenyl-imidazol ") (3h)
-
Analo a aus Paraformaldehyd und Phenylglyoxal; 15 Std., 60°/25 at. Schmp. von 3h Pikrins
215' (53 216') (Wasser), Ausb.: 55 % d.Th.
2,4~)ipheny~-imidazol'~)
(3i)
-
A log 3b aus Benzaldehyd und Phenylglyoxal; 5 Std., 60'125 at. Schmp. von 3i HC1274O
274-275'), Schmp. von 3i Oxalsaure 227' (12) 227') (Methanol/;fther), Ausb.: 44 % d.Th.
-
18
(
4,5-Dimethyl-imidazollo) (3j)
-
A log 3b aus Paraformaldehyd und Diacetyl; 10 Std., 60°/25 at. Schmp. von 3j HC1305'
(18305') (Methanol/;fther), Ausb.: 39 % d.Tk
2-A ethyZ-4,5-diphenyl-imidazol 13) (3k)
Analog 3a aus Propionaldehyd und Benzil; 5 Std., 60'/25 at. Schmp. 229'
Wasser), Ausb.: 6 3 % d.Th.
(13)
229') ( & h a d /
2-Phenyl-tetmhydrobenzimidazol14) (31)
F4)
-
Anal0 3b aus Benzaldehyd und Cyclohexan-l,2-dion; 5 Std., 60'/25 at. Schmp. von 31 HC1
249 - 251'), Schmp. von 3 1 Pikrins. 258'. (14) 258') (MethanollWasser), Ausb.:
250'
15 % d. Th.
-
2-(4-Dimethyhminophenvr) -tetrahydrobenzimidozol (3m)
Anabg 30 aus pDimethylaminobenzaldehydund C~cbhexan-l,2-dion;5 Std., 60'/25 at. Schmp.
202' (AcetonlWasser), Ausb.: 10 % d. Th.
C15H19N3 (241,3) Ber.: C 74,65, H 7,94, N 17,41; Gef.: C 74,93, H 8,01, N 17,17.
11 R. Grant und F. Pyman, J.chem.Soc. (London) 119,1893 (1921).
1 2 R. Burtles und F. &man, J.chem.Soc. (London) 123, 361 (1923).
1 3 D. Davidson, M. Weiss und M. Jelling, J.org.Chemistry 2,328 (1937).
1 4 R. Weidenhagenund H. Wegner, Ber.dtsch.chem.Ges. 71,2124 (1938).
Anschrift: Prof.Dr. W. Schunack, 65 Mainz, Saarstr. 21
[Ph 3661
Buchbesprechungen
Erika Hickel: Anneimittel-Standardisieruqim 19. Jahrhundert in den Pharmakoplien
Deutschlands, Frankreichs, GroBbritanniensu. der Vereinigten Staaten von Nordamerika.
WssenschaftlicheVerlagsgesellschaftMBH Stuttgart 1973, 293 S. 8', DM 55,--.
Nach einer vergleichenden ~ e r s i c h des
t Gesundheitswesensund der Entwicklung der Pharmazie in den genannten Landern w i d im Hauptteil B der Einfld der Naturwissenschilften auf
die Arzneimittelstandardisierungin einer subtilen Untersuchung dargestelk, fii Deutschland an
Hand der predischen, ab 1872 der deutschen Pharmakopoen.
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