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Konformatives Verhalten des 4-Diphenylacetoxy-N-dimethylpiperidinium-p-toluolsulfonats eines selektiven Antagonisten an muskarinischen m1-Rezeptoren.

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315182
185
Struktur-Wirkungs-Beziehungen heterocyclischer Acetylcholinanaloga
Literatur
1 J.H. van der Westhuizen, D. Ferreira und D.G. Roux, J.Chem.Soc. Perkin Trans.1 1980,
1003.
2 J.C. Pew, J.Am.Chem.Soc. 70, 3031 (1948).
3 J. Shinoda und S. Sato, J.Pharm.Soc. Jpn. 49, 5 (1942).
4 L. Reichel, W. Burkart und K. Muller, Justus Liebigs Ann.Chem. 550, 146 (1942).
5 St. v. Kostanecki und J. Tambor, Ber.Dtsch.Chem.Ges. 37, 792 (1904).
6 St. v. Kostanecki, V. Lampe und J. Tambor, Ber.Dtsch.Chem.Ges. 37, 1403 (1904).
[KPh 2221
Konformatives Verhalten des
4-Diphenylacetoxy-N-dimethylpiperidinium-p-toluolsulfonats, eines selektiven Antagonisten an muskarinischen
m,-Rezeptoren’)
Gunter Lambrecht
Pharmakologisches Institut fur Naturwissenschaftler der Johann Wolfgang Goethe-Universitat
Frankfurt, Theodor-Stern-Kai 7, Gebaude 75A, D-6000 Frankfurt
Eingegangen am 23. Novembek 1981
(-Iodid) (1) ist ein
Das semi-rigide 4-Diphenylacetoxy-N-dimethylpiperidinium-p-Toluolsulfonat
selektiver Antagonist an muskarinischen ml-Rezeptoren des Ileums der beiden Spezies Ratte2,3)und
Meers~hweinchen“~).
Die Affinitat von 1 zu den mz-Rezeptoren der Atriummuskulatur ist dagegen
etwa um den Faktor 1&20 geringer”. Da wir kurzlich zeigen konnten, daR die muskarinartige Potenz
von agonistisch wirkenden tertiaren und quartaren Essigsaureestern des 3- und 4-Hydroxy-N-methylpiperidins sehr stark vom konformativen Verhalten dieser Ester abhangts@,wurde im Rahmen
dieser Arbeit die Lage des Konformationsgleichgewichtes l a e l b bestimmt, um zu Aussagen uber die
aktive Konformation von 1 an den ml- bzw. m2-Rezeptoren zu kommen.
CH3
H
la
lb
Die Populationsanalyse l d l b - flexible Twist- oder Wannenkonformationen blieben
wegen zu groBer sterischer Effekte bzw. van-der-Waals Interaktionen unberucksichtigt6)wurde ‘H-NMR-spektroskopisch in D,O und CDCI, durchgefuhrt (X@= p-Toluoisulfonat). Da das Signal des Protons an C-4 als symmetrisches, aber wenig aufgespaltenes
Multiplett erscheint, bei dem der Abstand der terminalen Peaks nicht exakt bestimmbar
ist, erfolgte die Auswertung nach einem von Booth’) vorgeschlagenen Verfahren uber die
Signalbreite des Protons an C-4 in U4-SignalhOhe (Wl,4). Dieser Auswertung liegen
folgende Formalismen zugrunde’”):
186
W,,, = 2Jx
Lambrecht
+ 2J,,;
Jx = m J,,
Arch. Pharm.
+ (1-m) J,,;
m = Molfraktion der Konformation mit axialem Proton an C-4;
AW = R T In Klqu;
Die notwendigen Absolutwerte der Kopplungskonstanten J,, = 11.2 Hz, J,, = 4.1 Hz und J,, = J,, =
2.5 Hz wurden fruheren Arbeiten entnommens'6).
Tab. 1: Signalbreiten, Populationen und AGO- Werte von 1
Losungsmittei
w1/4 (HC-4)9
D2 0
CDC13
m
Ka,
"
Hz
17.0
18.0
0.22
0.28
0.28
0.3 8
Axial OR,
A GO
%
kJ/mol
18
12
3.27
2.41
Die das Konformationsgleichgewicht l a l b beschreibenden Parameter (Tab. 1)
differieren erheblich von den Werten, die zu erwarten gewesen waren, wenn nur sterische
1,3-diaxiale Wechselwirkungen die Gleichgewichtslage bestimmen wiirden. Die Tatsache,
daB in beiden Losungsmitteln die Konformation mit axialer Estergruppe (78 bzw. 72 %) in
hoherem Anteil vorliegt, spricht fur eine Beteiligung von transannularen elektrostatischen
Wechselwirkungen (Feld-Effekt) zwischen der elektronegativen Estergruppe und dem
positiven Oniumzentrum. Ahnliche Verhaltnisse hatten wir bei dem tertiaren und
gefunden6).D. h. der Ubergang vom
quartaren Acetat des 4-Hydroxy-N-methylpiperidins
Acetat zu dem voluminoseren Diphenylacetat andert an der Gleichgewichtslage der
beiden Sesselkonformationen nur wenig .
Infolge der geringen Differenzen in den freien Konformationsenergien von 3.27 (D,O)
bzw. 2.47 (CDCl,) kJ/mol sind die beiden Sesselkonformationen l a und l b bei
physiologischen Temperaturen vom energetischen Standpunkt aus als gleichwertig
anzusehen. Der Gewinn an freier Bindungsenergie bei der Reaktion von 1 mit dem
Muskarinrezeptor von etwa 50.00 kJ/mo14) ist hoch genug, urn die bevorzugte Bindung
beider Konformationen l a und l b an den Rezeptor zu ermoglichen. Wir konnen daher
alleine an Hand der vorliegenden Konformationsanalyse nicht entscheiden, welche der
beiden Konformationen l a oder l b die aktive Konformation an den muskarinischen m,und m,-Rezeptoren ist. Klarung sollte hier die Synthese und pharmakologische Priifung
von isolierbaren rigiden Analogen von l a und l b bringen.
Experimenteller Teil
'H-NMR-Spekfren: Perkin-Elmer R32; 9proz. Ltisg.; t = 35"; 6-Skala (ppm): TMS (CDCl,) bzw.
TSPS (D20) = 0.00 ppm. IR-Spektren: Beckman Acculab 2 (Nujol). Schmp.: Gerat nach Tottoli
(Buchi), nicht korr.
'
31.5182
Buchbesprechungen
187
4-Diphenylacetoxy-N-dimethylpiperidinium
p-Toluolsulfonat (1)
Die Synthese des Iodids von 1 erfolgte nach einer Vorschrift von Abramson u. Mitarb.8'. Zur
Herstellung des p-Toluolsulfonats wurden aquimolare Mengen von 1-Iodid und des Silbersalzes der
p-Toluolsulfonsaure getrennt in MeOH gelost, beide Losungen vereinigt, vom ausgefallenen AgI
abfiltriert, eingeengt, mit Ether ausgefallt und aus Aceton umkristallisiert. Ausb. 95 % d.Th., Schmp.
172-173'. IR: 1730 (C=O), 1220 cm-' (-0-C=O). 'H-NMR (D,O): 6(ppm) = 2.29 (s, 3H,
C6H4-CH3),3.09 (s, 3H, N-CH3-axial),3.27 (s, 3H, N-CH3-aquatorial), 4.98 (m, l H , H-C-0-C=O),
5.04 (S, IH, H-C-C=O), 7.11 U. 7.71 (2d, 4H, C&, J = 7.95 Hz), 7.28 (S, IOH, 2Ca.j); (CDCI,):
8 (ppm) = 2.26 (s, 3H, C6H4-CH3),2.91 (s, 3H, N-CH3-axial), 3.06 (s, 3H, N-CH3-aquatorial), 4.94
(m, lH, H-C-0-C=O), 5.06 (s, l H, H-C-CzO), 7.24 U. 7.75 (2d, 4H, C&4, J = 7.95 Hz), 7.18 (s,
10H, 2C6H5).- C$,H,,NO,S (495.61) Ber.: C 67.9 H 6.71 N 2.8; Gef.: C 68.0 H 6.96 N 3.0.
Literatur
Struktur- und Konformations-Wirkungs-Beziehungenheterocyclischer Acetylcholinanaloga, 15.
Mitt.; 14. Mitt.: G. Lambrecht, Arch. Pharm. (Weinheim), im Druck.
G. Lambrecht, Hauptversammlung der Deutschen Pharmazeutischen Gesellschaft, Freiburg 1981
(Pharm. Ztg. 126, 14 (1981)).
D.A. Brown, A . Forward und S. Marsh, Br. J. Pharmacol. 71, 362 (1980).
R.B. Barlow, K. J. Berry, P.A.M. Glenton, N.M. Nikolaou und K.S. Soh, Br. J. Pharmacol. 58,
613 (1976).
G. Lambrecht, Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. 11, 461 (1976).
H.-D. Holtje, B. Jensen und G. Lambrecht, Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. 13, 453
(1978).
H. Booth, Tetrahedron 20, 2211 (1964).
F.B. Abramson, R.B. Barlow, F.M. Franks und J.D.M. Pearson, Brit. J. Pharmacol. 51, 81
(1974).
[KPh 2231
Buchbesprechungen
Progress in Pharmacology, Vol. 3, No. 2, Action of Drugs on the Cerebellar Electrical Activities
(1); Cyclic Nucleotides and the Nervous System (2), (1) von G. Gogolhk und Chr. Stumpf, (2) von
V.V. Myllyla, E.R.Heikkinen, E. Hokkanen und H. Vapaatalo, 66Abb., lOTab., VI, 106S., Preis
DM 68,00, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart-New York 1980.
Die beiden Ubersichten des vorliegenden Buches befassen sich mit 2 Gebieten aus dem Bereich der
Neuropharmakologie bzw . Neurophysiologie:
1. ,,Wirkung von Pharmaka auf die elektrische Aktivitat des Cerebellums";
2. ,,Vorkommen und Funktion cyclischer Nukleotide im Nervensystem".
Die Autoren sind durch eigene Arbeiten auf dem jeweiligen Gebiet Fachleuten gut bekannt.
Zu 1.: In 2 einleitenden Kapiteln (10 S.) werden zunachst Morphologie, Funktion und die spontane
elektrische Aktivitat des Cerebellums dargestellt. Einen breiten Raum (50 S.) nimmt dann die
Besprechung der durch Pharmaka induzierten Veranderungen der elektrischen Aktivitat des
Cerebellums ein: Zentral dampfende Substanzen (Hypnotika, Sedativa, Tranquillizer, Narkosemittel), Konvulsiva und Antikonvulsiva (Benzylpenicillin, Pentetrazol, Strychnin, Harmalin, Lokal-
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