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Massenspektrometrische Untersuchung von gerinnungsphysiologisch aktiven 3-1-Arylpropyl-tetronsuren.

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164
Rehse und Wagenknecht
Arch. Pharm.
Literatur
1 Aus der Dissertation F. Leiblein, Marburg 1977; 11. Mitt.: B. Unterhalt und F. Leiblein, Arch.
Pharm. (Weinheim) 311, 879 (1978).
2 C. L. Liotta und H. P. Harris, J. Am. Chem. SOC.96, 2250 (1974).
3 F. kawcett, C. W. Tullock und D. D. Coffman, J. Am. Chem. SOC.84. 4275 (1962).
4 11. Bohme und M. Hilp, Chem. Ber. 103, 104 (1970).
5 G. B. Barlin und T. D. Batterham, J. Chem. SOC.B 1967, 516.
6 B. Unterhalt und D. Thamer, Synthesis I Y 73, 302.
[Ph 9791
Arch. Pharm. (Weinheim) 312, 164-168 (1979)
Massenspektrornetrische Untersuchung von gerinnungsphysiologisch
aktiven 3-( 1-Arylpropyl)-tetronsauren
Klaus Rehse* und Jobst Wagenknecht**)
Institut fir Pharmazie der Freien Universitat Berlin, Konigin-Luise-Str. 2 + 4, 1000 Berlin 33.
Eingegangen am 31. Marz 1978
Fir Metabolitenstudien wurde der massenspektrometrische Abbau der Titelverbindungen untersucht. Dabei zeigt sich, da13 die literaturbekannten Fragmcntierungswege a, f, g und h von geringerer Bedeutung sind. Das Fragmentierungsmuster wird vielmehr durch eine Reihe substituentenrpezifischcr Peaks bestimmt. Bei den 5-Aryltetronsauren la-c ist i (“top half-Et’”) der Basispeak
wihrend bei den 5-Akyltetronsauren Id, l e sowie bei den in 5-Stellung unsubstituierten Verbindungen If, Ig das Tropyliumion m das intensivste Fragment darstellt.
Mass Spectrometric Investigation of Anticoagulant 3-(l-Arylpropyl)-tetronic Acids
For metabolic studies t h e mass spcdrometric fragmentation of the title compounds was investigated. Published fragmentation patternsa, f, g and h turned out t o be less important. Rather, the
fragmentation pattern is characterised by a number of peaks which depend o n the substitucnts
of t h e tetronicacids. 5-Aryltetronicacids la-c give the base peak i (“top half-Et‘”) while t h e
tropylium ion rn is the most intensive fragment in mass spectra of 5-alkyltctronic acids Id, le
and of compounds If and I g which are unsubstitutcd in this position.
Kurzlich haben wir die ersten gerinnungsphysiologisch aktiven Tetronduren beschrieben’), von denen einige durch besonders raschen Wirkungseintritt, aber auch durch
relativ raschen Wirkungsverlust hervortraten. Wir haben daher Untersuchungen zum
0 Verlag Chemie, GmbH, Weinheim 1979
MS-Untersuchungen von 3-(I.Arylpropyl)-tetronsauren
312179
Ausscheidungsverhalten und Metabolismus der Tetronduren durchgefuhrt. Zur
Strukturaufklarung der Metabolite waren eingehende massenspektrometrische Studien voranzuschcken, uber die im folgenden berichtet wird. Die dabei erhaltenen
Schliisselbruchstucke, die entsprechend den in der Massenspektrometrie ublichen
Regeln2) formuliert wurden, sind in Abb. 1 zusammengefai3t.
b
0
\ I
e
J
t
m
IPh983.11
k
l
1
d
9
h
I
I
Abb. 1 : Fragnienticrurgsscliema von 3-(l-Arylpropyl)-tetronsauren
165
M+-H20,
M+-H20, -Eta, -CO
C
d
119 (18)
118 (12)
153 (38)
152 (16)
131 (100)
119 (22)
137 (22)
125 (46)
118 (25)
103 (26)
91 (38)
M+-Tetrondure, -Ho
"top half", -Eta, -CO
M+-Tetronsaure, - C 2 H 4
j
k
I
m
165 (100)
91 (38)
103 (26)
131 (100)
(6)
125 (100)
91 (100)
91 (100)
125 (100)
137 (20)
152 (30)
118 (48)
103 (32)
118 (70)
152 (42)
103 (38)
119 (49)
119 (48)
137 (20)
153 (88)
131 (59)
131 (80)
165 (59)
193
194 (-)
210 (3)
221 ( - )
177 (2)
205 (9)
223 (45)
234 (9)
153 (70)
165 (72)
160 (-)
159 (3)
160 (2)
159 (20)
194 (3)
-Eta
"top half",
193 (12)
194 (10)
193 (11)
M+-Tetronsiiure
I
160 (15)
159 (16)
"top half', -Ho
176 (3)
187 (-)
143 (5)
171 (12)
189 (48)
200 (15)
160 (14)
159 (22)
"top half"
210 (11)
h3 )
187 (3)
176 (5)
221 (7)
157 (8)
185 (30)
187 (7)
2'
176 (19)
M+-H.,
176 (36)
191 (2)
219 (11)
210 (24)
253 (8)
281 (4)
203 (40)
237 (25)
McLaffcrty
221 (4)
253 (7)
214 (18)
248 (6)
310 (8)
Massenzahlen (Intensitatcn)
299 (15)
e
187 (7)
219 (15)
281 (2)
299 (10)
265 (16)
247 (5)
310 (7)
276 (13)
f4)
-Eta, -R.
M+-Et
b
-Eta
M+-H2 0
a3)
Frag- Herkunft
ment
Tab. 1 : Massenzahlen und Intensitaten von Fragmenten 3.5-disubstituierter Tetronsiiuren
m
m
c
MS-Untersuchungen von 3-(l-Atylpropyl)-tetron~uren
312179
167
Die Bruttozusammensetzung der Fragmente wurde stets durch priizise Massenbestimmung gesichert. Die Massenzahlen und Intensitaten der Fragmente der SubstanZen la-g sind in Tab. 1 zusammengestellt. Fragmente vom Typ a, g und h wurden
schon von Ballantine ~ . a . bei
~ ) anderen 3,5-disubstituierten Tetronduren beobachformulierte Fragtet und reprasentieren ebenso wie das zusatzlich von Huynes
ment f das Grundmuster der Fragmentierung von Tetronduren.
Wie Tab. 1 zeigt, sind diese Fragmentierungswege bei den von uns untersuchten Tetronduren hnsichtlich ihrer Intensitaten von geringerer (f, g, h) bis untergeordneter
Bedeutung. Die Massenspektren der vorliegenden Tetronsiiuren werden spezifisch
durch die intensivsten Fragmente i und 1 bzw. j, k und m charakterisiert. Da diese
Fragmente fd die Festlegung der Positionen von metabolischen Hydroxylierungen
bei l a - c entscheidend sind, sei ihre Bildung naher erlautert. Wie in Abb. 2 am Beispiel von l a gezeigt ist, wird aus dem Molekiilion durch komplexe Elimination von
Benzaldehyd und CO zunachst das "top-half"-Ion ga (m/e = 160) gebildet, aus dern
dann in untergeordneter Menge ha (rn/e = 159), hauptdchlich jedoch durch Abspaltung eines Ethylradikals ia (mle = 131) gebildet wird.
la
As.-.<
rnle160.C~~H~20
IHRI
O=.--.=..-Ph
ia
-co
mle131.CgH~OiHR~
Ph
ha
rnle 159,Cl,H,lO(HR~
+=.-ph
la
rnle 103
Abb. 2. Bildung der Fragmente g, h, i
und 1 aus l a
Dieser Weg wird durch einen metastabilen Peak bei m* = 107,25 (160 131) belegt.
Das Fragment ia kann jedoch auch direkt aus dem Molekiilion gebildet werden, wie
m* = 58,37 (294 + 131) zeigt. Das Fragment l a entsteht aus ia durch Eliminierung
von CO, wie m* = 80,98 (131 -+ 103) beweist. Abb. 3 macht den Verlust des gesam--f
168
Rehse und Wugenknecht
Arch. Pharm.
ten Tetronaureteils durch heterolytischen Bindungsbruch plausibel und fuhrt zum
Fragment j a (mle = 119), das durch Elimination von Ethylen zum Tropyliumion ma
stabilisiert wird. Die Bildung von ka 1aBt sich unter Hydridwanderung formulieren,
wie dies in der Literatur nicht unublich
ia
la
ma
m l e 91
ko
1-
mle 1 1 8.CgHlolHR)
Abb. 3: Bildung der Fragmente j, k und m aus l a
Ex pe rimenteller Teil
Die Synthese der untersuchten Verbindungen wurde von uns kiirzlich beschrieben').
Die Aufnahme der niederaufgelosten Massenspektren erfolgte mit einem Varian Mat CH-7***)
h e Prazisionsmassenbestirnmungen wurden mit einem Varian Mat CH-5 D durchgefuhrt****). Die
Ionisierungsenergie betrug stets 70 eV.
Literntur
**)Teil der Dissertation J. Wugenknecht, FU Berlin 1976.
K. Rehse, J. Wagenknecht und N. Rictbrock, Arch. Pharm. (Weinheim) 3 1 1 , 9 8 6 (1978).
W. Benz, Massenspektrometrie Organischer Verbindungen, S . 110-1 11, Akademische Verlagsgesellschaft, Frankfurt/M. 1969.
J.A. Rallantine, R.G. Fenwick und V. Ferrito, Org. Mass Spectrom. I , 761 (1968).
I..J. Haynes, A. Kirkien-Konasirwicz, A.G. Loudon und A. Maccoll, Org. Mass Spectrom.
I , 743 (1968).
J.T. Bursey, M.M. Bursey und D.G.I. Kingston, Chem. Rev. 73, 2 0 3 , 2 2 4 .
J. Seibl, Massenspektromctrie, S. 63, Akademische Verlagsgesellschaft, Frankfurt/M. 1970.
***)
WU danken hierfur Herrn J. Lindemann und Herrn R. Rosenow
* * * * ) Diese Mcssungen wurden von Herrn Dr. G. Holzmunn, Institut fur Oganische Chemie der
FU besorgt, dem unser herzlicher Dank gilt.
[Ph 9831
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